Estado actual de QT-RT en cáncer de recto. Dr. Raúl Cartes Dagorret Oncólogo Radioterapeuta Hospital Sótero del Río Radionuclear

Transcripción

1 Estado actual de QT-RT en cáncer de recto Dr. Raúl Cartes Dagorret Oncólogo Radioterapeuta Hospital Sótero del Río Radionuclear

2 MIRADA HISTORICA I. Diciembre Roentgen: Publica el descubrimiento de los rayos X (Ref:Sitzungsberichte der Physikal Medicine 137: ) II. Enero Grubbe usa los rayos X en cáncer de mama (Ref:Holmes GW Therapeutic Radiology 1950) I. Marzo 1896 E. Thomson: publica los efectos de la Radiación en piel (Radiodermitis) (Ref:Holmes GW Therapeutic Radiology 1950 I Perthes: publica los efectos de la radiación en animales de laboratorio (Radiobiologia experimental) (Ref:Archiv. Fuer Klinische Chirurgie 71: )

3 METALES PESADOS Y RADIOTERAPIA I. Combinación de plomo coloidal y Radioterapia (uso y efectos) 1920 (Ref: Ullmann HJ Jama 89: ) II. Uso de preparados a base de platino (desde la antigüedad tiempos modernos) (Ref:Rosemberg G. Nature 222: )

4 ANTECEDENTES QUIMIORADIOTERAPIA 107 años de búsqueda para aumentar el efecto de la radioterapia Billings publica uso compuestos del Benzeno + Radioterapia en Leucemia. (Mielotóxicos). (Ref: Billings F. Jama 79: ) 1940 compara ocho componentes +agua destilada + RT para tratamiento sarcoma murino. (Ref:Sugiura K. Am. J. Roentgenol 43: ) 1950 Síntesis del 5-Fluor Uracilo (5FU). Heidelberger (Ref: C. Fluorinated pyrimidines, New Class of tumor inhibitory compounds. Nature 179: ). Desde esa fecha su uso en estudios clínicos continúa. Moertel CG : publica en 1990 su uso en adyuvancia en el Cáncer de Colon. ( Ref: N. Engl J. Med. 322: ).

5 CONCEPTO ANTIMETABOLITOS Análogos de los metabolitos normales requeridos para la función celular y su replicación. Su interacción con enzimas y células dañadas se produce por: 1. Substitución: de un metabolito normal. 2. Competencia sobre el sitio del metabolito normal. 3. Competencia sobre sitio enzimático regulatorio, alterando el rango de la enzima.

6 5 FLUORURACILO (5FU) Propiedades de Radiosensibilidad son conocidas desde hace años. Mecanismo de citotoxidad propuestos: Incorporación al RNA y disrupción de su función Inhibición de la función de la Tymidilato sintetasa y luego inhibición de la síntesis de DNA Incorporación directa de la droga al DNA De la suma parcial o total de estos mecanismos resulta la radiosensibilización entre 5 FU y RT.

7 ESQUEMA DE DOSIS 5FU - Variado: bolo, primera y quinta semana; infusión continua primera y quinta semana; infusión continua x 5 semanas. - Mayor efecto a dosis citotóxica Pre RT, por períodos más largos. - Mayor experiencia clínica que de laboratorio.

8 NUESTRO TARGET

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10 SITIO METASTASIS

11 FACTORES PRONOSTICOS DOMINANTES EN TERMINOS DE SV. - Invasión linfovascular (variable) - Grado histológico Borderline (excepto células en anillo de sello) - Porcentaje de obstrucción (menor de 1 cm., peor respuesta) - Ulceración central (mayor incidencia de N (+)) - Motilidad (fijación se asocia a irresecabilidad) - Edad, género, etnia (leve diferencia) - Regresión del grado tumoral (factor pronóstico importante en contexto de neoadyuvancia) - Márgen radial lateral adecuado (TME) 3 v/s 87% en recurrencia (C. Perez, 6th Ed. 2013)

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14 CANCER DE RECTO RT POSTOPERATORIA. Antecedente: Falla local elevada solo con cirugía Proposición: Cirugía + RT Postoperatoria Ventaja: selecciona pacientes con alto riesgo de recurrencia local. Desventajas: Lecho post-operatorio hipóxico. Mayor posibilidad de daño intestinal. Mayor volumen a irradiar luego de RAP.

15 CANCER DE RECTO RT POSTOPERATORIA Resultados publicados en 1992 bajo la hipótesis que RT post operatoria disminuye la recurrencia local (GITSG (N Engl. J. Med. 312: ) (NSABP PROTOCOL R 01 J Natl. Cancer. Inst. 80: ) (BALSLEV Cancer 58:221986) Conclusión: RT sola No es efectiva en reducir RL No aumenta el intervalo libre de enfermedad No aumenta la SG

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18 CANCER DE RECTO QT- RT POSTOPERATORIA NSABP R PAC HIPOTESIS : 1. La adición de RT a la QT mejora resultados? 2. 5FU+metil CCNU + Vincristina es mejor que 5FU + LV? DOSIS RT: 50.4 Gy RESULTADOS: con QT sola falla LR / 5 años 13 % QT + RT falla LR / 5años de 8% 2 drogas es mejor que tres drogas Mejoría en SLR y SLE con 5 FU+L SVG igual dos esquemas RT no mejora SG pero disminuye RL

19 CANCER DE RECTO QT- RT POSTOPERATORIA GITSG 227 pacientes Diseño 4 ramas después de cirugía R0 a) Cirugía sola b) Radioterapia sola (40 48 Gy Split course) c) QT sola post op (5FU + Metil CCNU) d) QT RT (40 44 Gy + 5FU bolo) update: (10 años) QT RT mejora SG 45% vs 27% (cirugía sola) Aumento período libre de enfermedad Disminución de la RL de 25% con cirugía a 10% con QT-RT Conclusión: significativo beneficio de la QT RT en SG

20 CANCER DE RECTO QT- RT POSTOPERATORIA MAYO NCCTG 200 pacientes Compara RT post op. v/s QT-RT post op. Diseño Cirugia QT-RT (Bolo 5 FU) + RT Gy Resultados: A 5 años falla local RT sola 25%; QT RT 13% Reducción en recurrencia local, M(+) a distancia, mortalidad especifica y global Aumento de la SG

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22 CANCER DE RECTO QT- RT POSTOPERATORIA ( ) NCCTG Pac Comparación 5 FU (bolo) v/s 5FU (infusión continúa) Maximiza beneficios, disminuye toxicidad Cirugía+QT (x 8sem.) vs QT-RT 50.4 Gy+QT x8 sem. Inf.cont. mejor que bolo (46 meses de seg.) SG 70 % v/s 60% a favor de Inf.cont. Complicación: mayor cantidad de diarrea Estudio del Intergroup 114 confirma el beneficio de 5FU solo sobre otras combinaciones (1695 pac. 4 ramas todas con 5FU y agregado de levamisol o leucovorina)

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24 CANCER DE RECTO QT- RT PREOPERATORIA ( ) (CAO/ARO/AIO 94) 823 pac. grupo alemán Estudio fase III Randomizado QT-RT Pre con Post Op. T3/T4 N(+). 1 gramo/dia/inf continua 1 y 5 sem. 5FU+RT 50.4 G Hipótesis: RT-QT Preop/posibilidad de downstaging del primario Resultados: Preservación del esfínter 39% vs 19% Recurrencia local 6% vs 13% metástasis a distancia 36% igual en ambas ramas Disminución aguda y crónica de efectos secundarios. DFS y OS igual en ambos grupos alrededor de 74-76%/5 años Update a 11 años sigue demostrando mejor CL con grupo alemán DFS y Os iguales

25 CANCER DE RECTO QT- RT PREOPERATORIA ( ) Los estudios: EORTC y FFCD 9203 Confirma que QT RT preop. es mejor que postop. en términos de recurrencia local Confirma mejor respuesta patológica completa Confirma mejor control local Con toxicidad aceptable

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27 CANCER DE RECTO RT PREOPERATORIA HIPOFRACCIONAMIENTO ( ) Swedish Rectal Cancer Trial 1168 pac (T1 T3) RT 5fx 25 Gy v/s cirugía sola 3 años follow up RL 9% v/s 26% SG 38% v/s 30% a favor de RT pre op. OBS: no uso de disección total del mesorecto a la cirugía con tasa alta de RL (26%) Efectos adversos: Incontinencia y urgencia rectal Obstrucción intestinal. Intervalo entre QT y CirugÍa no permitiría regresión tumoral (downstaging) ni conservación del esfínter

28 CANCER DE RECTO RT PREOPERATORIA HIPOFRACCIONAMIENTO ( ) Grupo Francés Lyon pac. 39 Gy /13 fx / no QT/ 2 ramas a) Cirugía 2 sem. b) Cirugia 6-8 sem. Objetivo: justificación del intervalo de tiempo post RT Follow Up: 33 meses. Resultados: Control local y SG iguales. Respuesta patológica 14% v/s 7% en rama.de 6 8 semanas (no significativa). Downstaging 26% V/S 10 % en rama 6 8 semanas. P:

29 CANCER DE RECTO QT- RT PREOPERATORIA HIPOFRACCIONAMIENTO ( ) Grupo Polaco Cáncer de Recto Compara Hipofraccionamiento 5 Gy / 5 fx v/s 50.4 Gy concomitante a 5Fu (bolo) primera y quinta semana. Resultado: aumento de respuesta patológica completa QT- RT v/s RT 16% v/s 1% Disminución márgenes radiales 4% v/s 13% Reducción objetiva del tamaño tumoral (1.9 en promedio) Conclusión: sin diferencia en RL, SG y preservación del esfínter.

30 CANCER DE RECTO QT-RT PRE OPERATORIA HIPOFRACCIONAMIENTO ( ) Australian Intergroup trial 326 pac. RT-QT( 5FU ic) vs Short Course 25/5 fracc. T3 Nx Mo estadificación por RNM y EUS Mediana de seguimiento 5.9 años Endpoint: comparar RL a 3 años Resultados: RL 4.4% vs 7.5% SG 70 % QT-RT vs 74% (curso corto) Conclusión: sin diferencia significativa

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32 CANCER DE RECTO NUEVAS COMBINACIONES EN QT RT ( ) Resumen: Quimioterápicos actuales del tipo Fluoropirimidinas orales (capecitabine) Oxaliplatino e Irinotecan. Fueron incorporados a estadios fase I y II concomitante a RT pre operatorio para el tratamiento del cáncer de recto. Los resultados sugieren una respuesta patológica mayor cuando se compara a QT RT basada en 5FU solamente. Algunos estudios muestran incremento en toxicidad aguda datos a largo plazo no están aun disponibles. Estudios fase III en curso para determinar si ofrecen ventaja comparativa

33 ALTERNATIVA 2: Qt neoadyuvante antes de la QT RT. (evitara los problemas de QT post operatoria). CAVEATS : selecciona clones radioresistentes. Disminución de sensibilización QT RT. Demora eventual de Cirugía.

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37 CANCER DE RECTO QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE ALTERNATIVA 1: Omitir QT adyuvante. Decisión médica del grupo de estudio. Ref: Estudios fase II y fase III tienen como endpoint final el factor local. (NSABP R 04 (USA), ACCORD 12/ 0405 (FRANCIA). ALTERNATIVA 2: Qt neoadyuvante Evita los problemas de QT postoperatoria ( cicatrización, infección) Caveats : Selección clones radio resistentes. Disminución de sensibilización QT-RT. Demora eventual de cirugía.

38 CANCER DE RECTO QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE ALTERNATIVA 3: Estudios fase III QT RT preoperatoria 5 FU v/s QT RT pre op con protocolos mas intensos en términos de drogas. Estos estudios utilizan QT adyuvante post operatoria en general (algunos no la utilizan) ALTERNATIVA 4: Realizado no con estudios fase III. Diseño basado en factores de riesgo o parámetros de respuesta. Regresión tumoral. Invasión del margen de resección circunferencial. Status de los ganglio pno v/s pn1-2.

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40 CANCER DE RECTO TERAPIAS MOLECULARES EN QT-RT PREOPERATORIA TERAPIAS MOLECULARES: EGFR: Su sobreexpresión se ha asociados con fenotipos mas agresivos y peor pronóstico en algunos cánceres incluido el Ca. rectal. Estudios pre clínicos ligan su sobreexpresión a Radio resistencia en vivo e in vitro.

41 CANCER DE RECTO TERAPIAS MOLECULARES EN QT-RT PREOPERATORIA Hofheinz et al: ESTUDIOS CLINICOS FASE I/II se ha utilizado Cetuximab junto con Capecitabine e Irinotecan Toxicidad comparable con dosis de RT y QT completas. El grupo alemán de Ca. recto utilizó Cetuximab asociado a Capecitabine y Oxaliplatino con iguales resultados. Paradojalmente ambos estudios demuestran bajo porcentaje de PCR y mínima a moderada regresión tumoral antagonismo farmacológico??

42 CANCER DE RECTO TERAPIAS MOLECULARES EN QT-RT PREOPERATORIA VEGF su bloqueo potencia el efecto de RT reduce la permeabilidad vascular y reduce la presión tumoral intersticial Estudio fase I (Willet) combina Bevacizumab y 5 FU preoperatorio por Ca recto T3 T4 se obtiene: actividad antitumoral segura y significativa normalización de la vasculatura tumoral. la combinación de Oxaliplat +Capecit + RT da buen perfil de seguridad en estudios fase I.

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44 CONCLUSIONES 1. La infusión continua de 5FU concomitante a RT preoperatoria y la adición de tratamiento sistémico post cirugía con extirpación total del meso recto es el tratamiento estándar para cáncer de recto. 2. Actualmente las metástasis a distancia son el modo predominante de falla. 3. Quimioterapias contemporáneas como Fluoropirimidinas orales, Oxaliplatino Irinotecan y terapias Moleculares como Cetuximab y Bevacizumab han sido incorporadas en estudios fase I y II junto a Radioterapia pre operatoria en el tratamiento del Cáncer de Recto. 4. Estos estudios fase I/II sugieren rangos más altos de repuesta patológica completa comparados con Quimioradioterapia solo con 5FU. 5. Esta mejor respuesta aumenta la toxicidad aguda y data de efectos adversos y secuelas a largo plazo aun no están disponibles. 6. Estudios fase III están en curso para determinar cual de estas nuevas combinaciones ofrece mejores resultados que la modalidad de 5FU + RT en única combinación.

45 GRACIAS