Leopoldo Muñoz Medina Unidad de Enfermedades Infecciosas, Hospital Clínico Universitario San Cecilio, Granada

Transcripción

1 Interrupción estructurada del tratamiento Leopoldo Muñoz Medina Unidad de Enfermedades Infecciosas, Hospital Clínico Universitario San Cecilio, Granada Introducción Estimulación de la respuesta inmunitaria celular en pacientes con carga viral indetectable (autoinmunización) Reversión de las mutaciones VIH en pacientes en multifracaso, previamente al reinicio de un TARGA de rescate Reducción de la exposición al tratamiento antirretroviral en pacientes con una carga viral indetectable, con infección crónica Bibliografía Introducción El tratamiento antirretroviral de alta eficacia (TARGA) ha alterado drásticamente la historia natural de la infección por el VIH. Los primeros datos existentes con respecto a la cinética viral del VIH en respuesta al TARGA señalaron la posibilidad de una erradicación permanente del VIH, dando lugar a la postura hit earlier, hit harder (1). Hoy sabemos que aunque los tratamientos actuales suprimen la replicación viral, no consiguen la erradicación, constatándose la persistencia de replicación viral en linfocitos memoria y en otras células del sistema inmunológico (2, 3). De esta forma, se considera que aunque controlamos la replicación viral, las herramientas terapéuticas de que disponemos son de uso indefinido. Una de las principales condiciones para alcanzar una supresión de la replicaron viral completa es el correcto -incluso diríamos necesariamente perfecto- cumplimiento del tratamiento. En el cumplimiento influyen numerosos factores, desde la complejidad del régimen terapéutico a las toxicidades farmacológicas, otras enfermedades asociadas, interacciones medicamentosas, etcétera. De este modo, en los últimos años se han desarrollado una gran variedad de estrategias terapéuticas para intentar aliviar estos problemas: nuevas opciones de tratamiento, fármacos menos tóxicos, menor complejidad en las pautas de administración, monodosis diaria, combinaciones fijas de fármacos en el mismo comprimido y sobre todo el retraso en el inicio del tratamiento en relación con las recomendaciones anteriores. En este contexto se ha planteado la posibilidad de suspender el tratamiento antirretroviral para reducir al mínimo sus efectos secundarios y disminuir el cansancio

2 asociado al cumplimiento del tratamiento, así como el gasto farmacéutico asociado (4, 5). En general, este planteamiento se realiza en alguno de los siguientes marcos: Estimulación de la respuesta inmunológica celular en pacientes con carga viral indetectable (autoinmunización). Reversión de las mutaciones VIH en pacientes en multifracaso, previamente al reinicio de un tratamiento antirretroviral de rescate. Reducción de la exposición al tratamiento antirretroviral, sobre todo en pacientes con una carga viral indetectable, con objeto de prevenir o disminuir la aparición de efectos adversos, mejorando la calidad de vida del paciente y disminuyendo el gasto sanitario. Estimulación de la respuesta inmunitaria celular en pacientes con carga viral indetectable (autoinmunización) Para aquellos pacientes que han iniciado el tratamiento en la infección aguda se ha evaluado la suspensión con la idea de aumentar la respuesta inmunitaria del organismo al virus, consiguiéndose una disminución de la replicación viral sin necesidad de mantener el tratamiento. Dado que la infección por el VIH se caracteriza por la ausencia de control por parte del sistema inmunitario, que produce una replicación progresiva y que esta ausencia de control se cree debida a una falta de la respuesta específica para virus de tipo T colaboradora, necesaria para el mantenimiento de una adecuada respuesta T citotóxica, se planteó si la preservación del sistema inmunológico durante la fase inicial permitiría que, tras suspender el TARGA, la reexposición al VIH produjera una estimulación de respuesta específica frente al VIH (6). No obstante, los resultados son controvertidos. Un estudio observacional que incluyó a 133 pacientes demostró la posibilidad de producir una respuesta inmunoespecífica frente al VIH, pero el porcentaje de control de la replicación viral sin tratamiento antirretroviral fue muy bajo a las 56 semanas (8%) (7). Por ello, aunque se trata de una hipótesis muy sugerente, aún se mantiene en el contexto de estudios clínicos y no puede ser recomendada ampliamente, y menos aún en situaciones diferentes a la infección aguda (8).

3 Reversión de las mutaciones VIH en pacientes en multifracaso, previamente al reinicio de un TARGA de rescate Por otra parte, se ha estudiado la suspensión del TARGA en el marco de un fracaso terapéutico durante la infección crónica avanzada con varias resistencias al VIH. Inicialmente, los datos publicados sugerían la posibilidad de que dicha estrategia permitiera un reestablecimiento de la respuesta terapéutica, al transformarse el virus circulante en una cepa wild-type o salvaje (9). Estos estudios han sido poco esperanzadores y no han permitido realizar una recomendación al respecto, ya que la respuesta tras esta recuperación de la cepa salvaje es transitoria y, además, se asocia a una disminución del recuento de CD4, pudiendo asociarse en ocasiones a progresión de la enfermedad y dificultad de recuperar las cifras previas de CD4. Del mismo modo, existen otros estudios recientes que demuestran que las interrupciones del tratamiento de tres o cuatro meses no comportan beneficio inmunológico ni virológico alguno en comparación con la continuación del TARGA (10), y aunque la mortalidad no difiere estadísticamente, sí que lo hace la presencia de eventos primarios asociados con la progresión de la enfermedad. Existen publicaciones que apoyan una cierta mejoría en la respuesta viroinmunológica a un megatarga tras suspensiones breves de dos meses (11), pero al igual que las anteriores, no son concluyentes. Una práctica experimentada en un tiempo y sustentada en diversos estudios (12) apoyaba la suspensión parcial del tratamiento antirretroviral en pacientes con carga viral detectable y multifracaso, generalmente de los inhibidores de la proteasa (IP), manteniendo los análogos nucleósidos de la transcriptasa inversa (ITIAN) a los que el virus se ha hecho resistente con el objetivo de contener la replicación viral, al perpetuar mutaciones virales que condicionan una baja capacidad replicativa, y así prolongando la supervivencia temporal de los linfocitos CD4. Esta estrategia será siempre temporal en espera de disponer de fármacos activos para un TARGA completo. Reducción de la exposición al tratamiento antirretroviral en pacientes con una carga viral indetectable, con infección crónica Otro espectro terapéutico es la suspensión de un tratamiento satisfactorio en pacientes con infección crónica, planteado de varias formas, quizá surgidas de la observación de lo que acontece cuando en estas situaciones estables se suspende la medicación por

4 eventos intercurrentes o por desarrollo de toxicidad. De hecho, en los estudios descriptivos de diferentes cohortes se han observado interrupciones de tratamiento en torno a los tres meses, y en varias ocasiones no se ha hallado un aumento de la morbimortalidad atribuible a la misma (13). Aunque se trata de una observación habitual, no es una recomendación que se pueda hacer abiertamente, salvo en el caso de necesidad por toxicidad o enfermedades intercurrentes. Tratamientos secuenciales Los ciclos de interrupciones del TARGA no han parecido ofrecer buenos resultados. De este modo, aunque de forma preliminar parecía sostenerse en los estudios piloto, hubo que suspender prematuramente estudios que auspiciaban ciclos de una semana de tratamiento antirretroviral seguidos de una semana sin el mismo, que aunque mantenía las cifras de CD4, se asoció a altas tasas de fracaso virológico (14, 15). Suspensión guiada por control viroinmunológico Existe otro escenario relativamente exitoso: aquellos pacientes estables, asintomáticos, infectados de forma crónica que iniciaron el tratamiento hace años con cifras altas de CD4 y que hoy no iniciarían tratamiento con las directrices de práctica clínica actuales. En este marco, y con una estrecha supervisión clínico-analítica, se describe la posibilidad de retirar el tratamiento durante meses, e incluso más de un año, lo que si bien en general no provoca síndromes retrovirales agudos, se asocia inevitablemente en casi todos los casos a un aumento acusado de la carga viral, por lo que es necesario la concienciación del paciente sometido a dicha IST del aumento de la contagiosidad, insistiendo en métodos de barrera para la protección de las relaciones sexuales y otras situaciones de posible contagio (16). Los datos referentes a las suspensiones de tratamiento en estos casos son controvertidos, dada la diferencia de criterio a la hora de la recogida de los datos, la heterogeneidad de los umbrales propuestos y la diferencia de diseño previo de los estudios. Se puede decir que los mayores reparos en cuanto a la realización de la suspensión giran en torno a la posibilidad de la aparición de resistencias en la cepa VIH del individuo objeto de la suspensión. Más aún cuando se trata de pacientes con buen cumplimiento al tratamiento. Aunque existen datos de confianza (17), el aumento en la carga viral del paciente y la aparición de resistencias no permite que se pueda realizar una recomendación formal de las suspensiones estructuradas del tratamiento,

5 aunque es cierto que se produce una disminución en la exposición a fármacos con la consiguiente disminución de coste y toxicidad, y el mayor cumplimiento del paciente. Recientemente, Fernández y cols. aseguran en su trabajo con 46 pacientes asintomáticos seleccionados, que la suspensión del tratamiento es segura si el nadir de CD4 es superior a 300 cél./mm 3 y menor de copias/ml, pudiendo mantenerse durante períodos de tiempo prolongados (más de 20 meses) (18). Recomiendan suspender tratamientos innecesarios con una monitorización clínica y analítica estrecha. Los datos disponibles ponen de manifiesto los riesgos que conlleva esta práctica clínica, habitual de todos modos, en los que la aparición de un síndrome retroviral agudo, síndrome poliadenopático y el desarrollo de enfermedades oportunistas no son muy frecuentes, pero sí la aparición de mutaciones de resistencia (M184V y K103N, más aún con el uso de fármacos de baja barrera genética), provocando diversos posicionamientos. Las últimas publicaciones crean diferentes corrientes de opinión, siendo éstas en general dadas a la prudencia (19, 20). Para terminar, parece razonable reflejar las recomendaciones más habituales en este asunto. Nos referiremos, siendo resumen de lo escrito la Recomendación de GESIDA (Grupo Estudio de SIDA)/Plan Nacional sobre el SIDA, que establece en octubre de 2004: No se recomienda la IST como forma de autoinmunización (nivel B), ni como parte de una estrategia de rescate (nivel A), ni los ciclos de IST para reducir la exposición al tratamiento antirretroviral para mejorar la calidad de vida y evitar la toxicidad (nivel A). La suspensión continua del tratamiento antirretroviral con el fin de reiniciar el tratamiento antirretroviral cuando la cifra de linfocitos CD4 caiga a un determinado nivel preestablecido (por ej., 350 cél/mm 3 ) debe efectuarse en el contexto de estudios clínicos (nivel C) (21), siendo los niveles como sigue: a) nivel A: estudios aleatorizados y controlados; b) nivel B: estudios de cohortes o de casos y controles; c) nivel C: estudios descriptivos u opinión de expertos). Por otra parte, el Department of Health and Human Services norteamericano, en octubre de 2005, considera que si bien la estrategia de secuenciar períodos de tratamiento antiviral guiados por el mantenimiento de las cifras de CD4 por encima de un cierto umbral puede ser una opción atractiva para reducir al mínimo la toxicidad relacionada con el tratamiento, la seguridad de ésta no se ha establecido con certeza (22).

6 Posteriormente a estas recomendaciones, se ha publicado el estudio de Toulson y cols., que sugieren con sus resultados que la suspensión del tratamiento en aquellos pacientes con un nadir de CD4 superior a 250 cél./mm 3 es una opción viable. Este trabajo asociaba con la más rápida reintroducción del tratamiento antirretroviral un nadir de CD4 de y un genotipo concreto (11/25) (23). No obstante, concluyen que existe necesidad de desarrollar estudios de seguimiento a largo plazo para evaluar los resultados de estas suspensiones de tratamiento. Bibliografía 1. Zhang, L., Ramratnam, B., Tenner-Racz, K. y cols. Quantifying residual HIV-1 replication in patients receiving combination antiretroviral therapy. N Engl J Med 1999; 340: Palella, F.J., Delaney, K.M., Moorman, M.O. y cols. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators. N Engl J Med 1998; 338: Zhang, L., Ramratnam, B., Tenner-Racz, K. y cols. Quantifying residual HIV-1 replication in patients receiving combination antiretroviral therapy. N Engl J Med 1999; 340: Montaner, J., Harris, M., Hogg, R. Structured treatment interruptions: A risky business. Clin Infect Dis 2005; 40: Miller, V. Structured treatment interruptions in antiretroviral management of HIV-1. Curr Opin Infect Dis 2001; 145: Rosenberg, E.S., Altfeld, M., Poon, S.H. y cols. Immune control of HIV-1 after early treatment of acute infection. Nature 2000; 407: Fagard, C., Oxenius, A., Gunthard, H. y cols. A prospective trial of structured treatment interruptions in human immunodeficiency virus infection. Arch Intern Med 2003; 163: Altfeld, M., Walker, B.D. Less is more? STI in acute and chronic HIV-1 infection. Nat Med 2001; 7: Miller, V., Sabin, C., Hertogs, K. y cols. Virological and immunological effects of treatment interruptions in HIV-1-infected patients with treatment failure. AIDS 2000; 14: Lawrence, J., Mayers, D.L., Hullsiek, K.H. y cols. Structured treatment interruption in patients with multidrug-resistant human immunodeficiency virus. N Engl J Med 2003; 349:

7 11. Katlama, C., Domínguez, S., Gourlain, K. y cols. Benefit of treatment interruption in HIV-infected patients with multiple therapeutic failures: A randomized controlled trial (ANRS 097). AIDS 2004; 18: Deeks, S.G., Hoh, R., Grant, R.M. y cols. CD4+ T cell kinetics and activation in human immunodeficiency virus-infected patients who remain viremic despite longterm treatment with protease inhibitor-based therapy. J Infect Dis 2002; 185: Taffe, P., Rickenback, M., Hirschel, B. y cols. Impact of occasional short interruptions of HAART on the progression of HIV infection: Results from a cohort study. AIDS 2002; 16: Ananworanich, J., Nuesch, R., Le Braz, M. y cols. Failures of 1 week on, 1 week off antiretroviral therapies in a randomized trial. AIDS 2003; 17: F33-F Cardiello, P.G., Hassink, E., Ananworanich, J. y cols. A prospective, randomized trial of structured treatment interruption for patients with chronic HIV type 1 infection. Clin Infect Dis 2005; 40: Boschi, A., Tinelli, C., Ortolani, P. y cols. CD4+ cell-count-guided treatment interruptions in chronic HIV-infected patients with good response to highly active antiretroviral therapy. AIDS 2004; 18: Nuesch, R., Ananworanich, J., Sirivichayakul, S. y cols. Development of HIV with drug resistance after CD4 cell count-guided structured treatment interruptions in patients treated with highly active antirretroviral therapy after dual-nucleoside analogue treatment. Clin Infect Dis 2005; 40: Fernández Guerrero, M.L., Rivas, P., Molina, M., García, R., De Gorgolas, M. Long-term follow-up of asymptomatic HIV-infected patients who discontinued antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2005; 41: Arduino, R. CD4 cell count-guided treatment interruption: Be smart and wait for more evidence. Clin Infect Dis 2005; 40: Montaner, J., Harris, M., Hogg, R. Structured treatment interruptions: A risky business. Clin Infect Dis 2005; 40: Spanish GESIDA/National AIDS Plan Recommendations for Antiretroviral Therapy in HIV-infected Adults. Enferm Infecc Microbiol Clin 2004; 22: US Department of Health and Human Services. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. October 6, Toulson, A.R., Harrigan, R., Heath, K. y cols. Treatment interruption of highly active antiretroviral therapy in patients with nadir CD4 cell counts >200 cells/mm3. J Infect Dis 2005; 192: