Como monitorizar y manejar la resistencia del VHB a antivirales

Transcripción

1 Como monitorizar y manejar la resistencia del VHB a antivirales Juan Francisco Sánchez Ávila Departamento de Gastroenterología. INCMNSZ Fundación Clínica Médica Sur.

2 Nomenclatura de Resistencia Antiviral Falta de Respuesta Primaria: incapacidad de un agente antiviral para disminuir el DNA VHB 1 log 10 UI/mL con respecto al basal durante los primeros tres meses de tratamiento Pérdida de respuesta viral: incremento de la replicación del VHB 1 log 10 UI/mL en pacientes con un efecto antiviral inicial adecuado, confirmado por dos determinaciones consecutivas en un intervalo de un mes en un paciente con buen apego Esta falla es distinta de otros tipos como: secundaria a falta de apego al manejo secundaria a niveles insuficientes del fármaco Locarnini S. et al. Antiviral Therapy 2004;9: Ghany M, Hepatology 2009;49:S

3 Nomenclatura de Resistencia Antiviral Pérdida de respuesta bioquímica: elevación de los niveles de ALT durante tratamiento en un paciente con buen apego en el que se había logrado niveles normales Resistencia genotípica: detección de una población viral que contiene sustituciones en la región de la transcriptasa reversa, que confiere resistencia a un antiviral en un ensayo fenotípico Locarnini S. et al. Antiviral Therapy 2004;9: Ghany M, Hepatology 2009,49:S

4 Nomenclatura y temporalidad de resistencia a manejo antiviral DNA VHB Log +1.0 Fármaco antiviral log Falta de Respuesta Primaria Pérdida de Respuesta Viral Resistencia genotípica 1 log

5 Nomenclatura y temporalidad de resistencia a manejo antiviral Ghany M, Hepatology 2009,49:S

6 Nomenclatura y temporalidad de resistencia a manejo antiviral Ghany M, Hepatology 2009,49:S Zoulim F, Locarcinini S, Gastroenterology 2009; 137:

7 Dinámica viral: Oportunidad para la Emergencia de Resistencia Alta tasa replicativa: viriones por día Incapacidad de la DNA polimerasa para verificar la secuencia de los nucleótidos durante la replicación Tasa mutacional alta de aproximadamente 10 4 sustituciones/base/ciclo = mutaciones puntuales por día en sujetos con carga viral alta Genoma del VHB ~ 3200 pares de bases Potencialmente podría efectuarse cambios puntuales en cada uno de los pares de bases en un solo día Locarnini S. et al. Antiviral Therapy 2004;9: Locarnini S. J Hepatology 2003;39:S124 S132. Nowak MA et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93:

8 Desarrollo de Resistencia a Fármacos Capacidad replicativa viral (viral fitness) Potencia antiviral (Rapidez y magnitud de Inhibición de DNA VHB) Resistencia Espacio replicativo (Hepatocitos ) Barrera Genética (número de mutaciones acumuladas para replicarse eficazmente en presencia del antiviral) Locarnini S. Antiviral Therapy 2004;9: Ghany m, Hepatology 2009 ; 49: S174 S184

9 Presión para la selección de resistencia durante el tratamiento antiviral Actividad antiviral Probabilidad de selección de una mutación Baja Alguna Máxima Supresión de la replicación viral Locarnini S. et al. Antiviral Therapy 2004;9:

10 Grupos de fármacos para tratamiento de VHB Análogos L nucleósidos Fosfonatos acíclicos (nucleótidos) Grupo ciclopentano Lamivudina Adefovir Entecavir Telbivudina Tenofovir Clevudina Emtricitabina

11 Ciclo vital del VHB Ghany M, Liang T. Gastroenterology 2009,132:

12 Grupos de fármacos para tratamiento de VHB Tipo de Fármaco Nombre Actividad Analogos L nucleósidos Lamivudina Telbivudina Polimerasa: Terminación prematura de cadena Fosfonatos acíclicos (nucleótidos) Adefovir Tenofovir Polimerasa: Terminación prematura de cadena Transcriptasa inversa: inhibición de la síntesis de la cadena negativa Grupo ciclopentano Entecavir Polimerasa: Inhibe iniciación Transcriptasa inversa: inhibición de la síntesis de la cadena negativa inhibición de la síntesis de la cadena positiva

13 Mutaciones en la DNA polimerasa Proteína Terminal Espaciador Pol/RT RNasH (rt1) 692 (rt344) F_V_LLAQ YMDD 845 aa I(G) LAM resistencia LdT resistencia II(F) ADV/TDF resistencia* ETV resistencia A B C D E rta18it/v rta181t/v rtm204v/i rtm204i rta181t/v rti169t rtl180m rtm204v rtt184s/a/i/l/g/c/m rts202g/c/i rtn236t rtm250i/v *Basado en datos in vitro y en cambio de terapia tras de emergencia de resistencia genotípica a ADV. Allen MI, et al. Hepatology. 1998;27: Qi X, et al. EASL Abstract 57. Tenney D, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48: Telbivudine [package insert]. Locarnini S. IDRW Abstract P2. Qi X, et al. Antivir Ther. 2007;12: van Bommel F, et al. AASLD Abstract 960. Ghany M, Hepatology 2009,49:S

14 Tasas de resistencia acumulada a los principales análogos contra VHB Porcentaje de pacientes Ghany M, Hepatology 2009,49:S

15 Tasas de resistencia acumulada a los principales análogos contra VHB Zoulim and Locarnini. Gastroenterology 2009; 137: Ghany M, Hepatology 2009,49:S

16 Mutaciones asociadas a resistencia Mutación Resistencia asociada L nucleosidos rtm204v/i LAM FTC LdT CLV Fosfonatos acíclicos rtn236t ADV TDF compartida rta181t/v L nucleosidos y fosfonatos acíclicos Entecavir sin tratamiento previo Resistencia múltiples fármacos rtl180m + rtm204v con una de rtt184, S202, o M250 Patrones complejos, ej, rta181t + rtn236t + rtm250l ETV Multiples fármacos Ghany M, Hepatology 2009,49:S

17 Fármacos para el tratamiento de VHB LAM ADV ETV LdT TDF Potencia antiviral Barrera Genética* ? *Numero de mutaciones necesarias para el desarrollo de resistencia a un fármaco antiviral. Ghany M, Hepatology 2009,49:S

18 Perfiles de resistencia cruzada I169T L180M A181V/T T184G/S S202I M204V/I N236T M250V LAM* LdT ADV/ TDF ETV Ghany M, Hepatology 2009,49:S

19 Perfiles de resistencia cruzada Zoulim and Locarnini Gastroenterology 2009; 137: Ghany M, Hepatology 2009,49:S

20 Consecuencias del desarrollo de resistencia Viral Disminución en las tasas de seroconversión HBeAg [1] Pédida de respuesta viral [2] Bioquímico Pérdida de respuesta Bioquímica [2] Histológico Progresión histológica de la hepatopatía [2,3] Clinico Elevación brusca de ALT (flare) y descompenación [4,5] Recurrencia post THO [6] Salud pública Desarrollo de pobación viral multiresistente Transmision de cepas HBV resistente [7] Alteración en HBsAg que potencialmente podría conducir a falla de la vacuna [8] 1.Leung NW, et al. Hepatology. 2001;33: Dienstag JL, et al. Gastroenterology. 2003;124: Liaw YF, et al.n Engl J Med. 2004;351: Yuen MF, et al. J Hepatol. 2003;39: Nafa S, et al. Hepatology. 2000;32: Mutimer D, et al. Gut. 2000;46: Thibault V, et al. AIDS. 2002;16: Torresi J, et al. Virology. 2002;293:

21 Efectos de la lamivudina y el desarrollo de resistencia en la evolución a largo plazo de VHB (n:651, todos HBeAg pos y/o DNA VHB > 700,000 eq/ml ) Pacientes con progresión de la enfermedad (% ) Placebo (n =215) YMDDm (n = 209) Wild type (n = 221) Tiempo despues de aleatorización (meses) Liaw YF et al N Engl J Med 2004;351:

22 Monitoreo para Resistencia a Fármacos El DNA VHB sérico es la mejor herramienta disponible Emplear técnicas sensibles para DNA VHB basadas en PCR (Mismo ensayo) Todos los pacientes DNA VHB y ALT basales y a los tres meses después de iniciado el tratamiento (eficacia) Determinación genética de resistencia Considerar en sujetos que han recibido tratamiento previamente Pérdida de respuesta viral\bioquímica Locarnini et al. Antivir Ther. 2004;9: Keeffe et al. Clin Gastroenterol Hepatol ;2: Ghany M.Hepatology 2009, 49. S174

23 Recomendaciones para el monitoreo durante el Tratamiento con análogos de Nucleós(t)ido Evaluación de Respuesta a la sem 12 Respuesta viral disminución >10 UI/ml o >50 cop/ml con respecto al basal Falla primaria al tratamiento disminución <10 UI/ml o <50 cop/ml con respecto al basal Buen apego Agregar un fármaco más potente Mal apego Asesoria Evaluación de predictores de Respuesta a la sem 24 Respuesta viral completa HBV DNA negativo Respuesta viral parcial >60 a <2,000 UI/ml ó > 300 a <10,000 cop/ml Respuesta viral inadecuada >2,000 UI/ml ó >10,000 cop/ml Continuar Evaluar cada 6 m Fármaco con Baja barrera genética. Agregar un segundo fármaco con diferente perfil de resistencia Fármaco con Alta barrera genética. Evaluar c 3 m. Continuar mas allá de 48 sem. Fármaco con potencia antiviral subóptima: Evaluar c 3 m. Continuar hasta 48 sem. Agregar fármaco más potente. Evaluar cada 3 m Respuesta completa a la sem 48 Continuar Respuesta incompleta a la sem 48 Agregar un fármaco más potente que no tenga resistencia cruzada Keeffe E et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315

24 Estrategias de manejo de Resistencia a Fármacos en VHB Agente Opciones terapeúticas Lamivudina Telbivudina Adefovir Agregar adefovir Agregar o cambiar a tenofovir Cambiar a tenofovir + emtricitabina Agregar adefovir Agregar o cambiar a tenofovir Agregar lamivudina o telbivudina Cambiar a tenofovir Cambiar a entecavir Cambiar a tenofovir + emtricitabina Tenofovir? Entecavir Agregar adefovir Agregar o cambiar a tenofovir Cambiar a tenofovir + emtricitabina Adaptada de: EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009;50: Ghany MG and Doo EC. Antiviral Resistance and Hepatitis B Therapy. Hepatology 2009;49:S174 S184.

25 Estrategias de manejo de Resistencia a Fármacos en VHB Zoulin F and Locarnini S. Gastroenterology 2009; 137:

26 Estrategias para evitar la resistencia Uso de tratamiento antiviral solo cuando esté indicado Uso de los fármacos con óptima potencia antiviral Uso de fámacos con adecuada tolerancia y regimen conveniente para facilitar apego La monoterapia con LAM/LdT no se recomienda de primera línea debido a la alta tasa de desarrollo de resistencia Agrerar un segundo fármaco antiviral ante respuesta subóptima Ghany M, Hepatology 2009,49:S

27 Estrategias para evitar la resistencia Maximizar la barrera genética de resistencia Elección de fármacos con una tasa baja de resistencia Evitar monoterapia secuencial e interrupción de tratamiento Terapia combinada de primera línea? Ghany M, Hepatology 2009,49:S

28

29 Tasas de resistencia con los fármacos empleados Incidencia acumulada de Resistencia en pacientes sin tratamiento previo con análogos de Nucleos(t)ido Pacientes (%) *Uso abierto. Lamivudina Adefovir Entecavir 46 Telbivudina, Global Telbivudina, HBeAg positivo Telbivudina, HBeAg negativo ? 1.2?? 1.2?? 1.2? Año 71 Tenofovir* 65? Lai CL, et al. Clin Infect Dis. 2003;36: Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125: Hepsera [package insert]. Colonno R, et al. EASL Abstract 781. Lai CL, et al. Gastroenterology. 2005;129: Zeuzem S, et al. AASLD Abstract 994. Marcellin P, et al. AASLD Abstract LB2. Heathcote EJ, et al. AASLD Abstract LB6. Tenney DJ, et al. APASL Abstract PL02.