UNIVERSIDAD DE COLIMA FACULTAD DE MEDICINA

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1 UNIVERSIDAD UNIVERSIDAD DE COLIMA FACULTAD DE MEDICINA IDENTIFICACIÓN DE GENES RESPONSABLES DE RESISTENCIA A CARBAPENÉMICOS EN CEPAS NOSOCOMIALES DE Pseudomonas aeruginosa AISLADAS EN ALGUNOS HOSPITALES DE MÉXICO Tesis para obtener el grado de Maestro en Ciencia Médicas: Fabián Rojas Larios. Asesores: D en C. Oscar A. Newton Sánchez. Facultad de Medicina Universidad de Colima M en C. Gerardo Martínez Aguilar. Unidad Biomédicas del Instituto Mexicano del Seguro Social, Durango, Durango. Colima, Col. febrero de 2009

2 ÍNDICE Página Resumen 1 Sumario 2 Introducción 3 Antecedentes 6 Infecciones nosocomiales 6 Pseudomonas aeruginosa 8 Antibióticos β-lactámicos 10 β-lactamasas 11 Metalo- β-lactamasas (MBLs) 13 Identificación del fenotipo a metalo-β-lactamasas 18 Justificación 21 Pregunta de investigación 22 Objetivo general 22 Objetivos específicos 22 Material y Métodos 23 Periodo de estudio 23 Tipo de estudio 23 Universo de estudio 23 Tamaño de la muestra 23 Criterios de selección 24 Variables 25 Identificación de Pseudomonas aeruginosa 25 Prueba de susceptibilidad a carbapenémicos 26 Identificación fenotipo a metalo-β-lactamasas 26 Extracción del DNA bacteriano 27 Identificación del os genes MBLs a través de la 27 reacción de la cadena de polimerasa (PCR) Análisis estadístico 30 Aspectos éticos 30

3 Resultados 31 Discusión 39 Conclusiones 44 Perspectivas 44 Glosario 45 Anexos 47 Anexo 1: Tinción de gram 48 Anexo 2: Pruebas bioquímicas 49 Anexo 3: Susceptibilidad a diversos antibióticos 52 Anexo 4: Determinación de fenotípica de metalo-βlactamasas 53 Anexo 5: Extracción de DNA 55 Anexo 6: Identificación de genes MBLs 57 Bibliografía 59 Agradecimientos 67

4 ÌNDICE DE FIGURAS Página Figura 1. Identificación fenotípica de MBLs 20 Figura 2. Plan de trabajo 29 Figura 3. Cepas de P. aeruginosa aislada por servicio hospitalario 31 Figura 4. Interpretación fenotípica de metalo-β-lactamasas a través de la 32 técnica de doble disco Figura 5. interpretación feotípica de metalo-β-lactamasas a través de la 33 técnica de E-test Figura 6. Identificación de gen IMP-1 e IMP-2 en muestras procedentes de 34 los hospitales de Colima, Guadalajara y Durango. Figura 7. Identificación de gen VIM-1 y VIM-2 en muestras procedentes de 34 los hospitales de Colima, Guadalajara y Durango Figura 8. Comparación de la frecuencia de cepas multiresistentes entre los 38 diferentes hospitales participantes Figura 9. P. aeruginosa con presencia de MBLs por medio de técnica de 53 triple disco Figura 10. Estructura de la tira E-test 53 Figura 11. Método de interpretación de E-test 54 Figura 12. Componentes del kit Ultra Clean para extracción de DNA en 55 bacterias

5 ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Comparación de los diferentes métodos para la identificación fenotípica de MBLs Tabla 2. Indicadores para la identificación de MBLs en cepas de Pseudomonas aeruginosa Tabla 3. Patrones de sensibilidad a diversos antibiótico en cepas de Pseudomonas aeruginosa en los hospitales de Colima, Durango y Guadalajara Tabla 4. Distribución de los genes de MBLs respecto a la ciudad de procedencia de cepas de P. aeruginosa resistentes a carbapenémicos Tabla 5. Patrones de sensibilidad a diversos antibióticos en cepas de P. aeruginosa del HRU en Colima Tabla 6. Patrones de sensibilidad a diversos antibióticos en cepas de P. aeruginosa de Hospital General de Durango Tabla 7. Patrones de sensibilidad a diversos antibióticos en cepas de P. aerugionsa de CMO en Guadalajara Tabla 8. Comparación de los antibióticos entre cada uno de los hospitales participantes Página

6 DEDICATORIA A las personas que durante estos dos años se han ido, los que están presentes y por los que aún tienen que llegar. A mis asesores: Gracias Dr. Newton, Dr. Martínez, Dr. Tinoco y Dr. Villaseñor por su confianza, apoyo incondicional y enseñarme a dar lo máximo en esta profesión. Todo mi respeto y admiración. Esperanza y Fabiola: Gracias familia por estar ahí, por su amor, compresión, consejo, darme el aliento en seguir. Y enseñarme a que los retos en la vida se logran a base de honestidad, fe, esperanza y dedicación. Amigos: Por permitirme trabajar y aprender con ustedes, por todos lo buenos y malos momentos que vivimos dentro y fuera del laboratorio y por estar ahí cuando los necesite. Para aquellos nuevos amigos que hice durante esta aventura llamada maestría gracias por todo y una disculpa para aquellas personas que descuide o deje abandonados por seguir este sueño, pero que siempre las llevo en el pensamiento. Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología: Agradezco la beca brindada durante este periodo de formación

7 1 RESUMEN Antecedentes: El desarrollo de resistencia y la aparición de cepas de P. aeruginosa portadoras de metallo-β-lacatamasas (MBLs) son un problema de salud pública. Objetivo: Identificar los genes responsables de la resistencia a carbapenémicos en cepas nosocomiales de P. aeruginosa aisladas en algunos hospitales de México. Metodología: estudio descriptivo multicéntrico transversal, realizado con cepas de P. aeruginosa procedentes de hospitales de Colima, Durango y Guadalajara del 2007 a La identificación se las cepas se realizó con técnicas convencionales de microbiología; el perfil de susceptibilidad a antibióticos se realizó por Kiby-Bauer de acuerdo a las recomendaciones del CLSI (Clincal Laboratory Standars Institute). El fenotipo de resistencia a MBLs se determinó por E-test y doble disco de Hodge y se confirmó mediante la identificación de los genes IMP-1, IMP-2, VIM-1, VIM-2 y SPM- 1 por reacción en cadena de la polimerasa (PRC). Se utilizaron cepas de P. aeruginosa productoras de VIM, IMP y ATCC como control de calidad. Resultados: Se obtuvieron 253 cepas, 14 se excluyeron, analizándose un total de 239. El 37% fueron de Guadalajara, 33% de Durango y 30% de Colima. Setenta cepas (29%) fueron resistentes a carbapenémicos, y en 40 de ellas se encontraron genes MBLs; 25 cepas tuvieron un solo gen (IMP-1, VIM-1, VIM-2), 13 cepas dos genes (VIM-1+IMP- 2, VIM-1+VIM-2, IMP-1+VIM-2, IMP-1+VIM-1) y 2 cepas tres genes (IMP-1+VIM- 1+VIM-2). Conclusiones: La prevalencia de resistencia a carbapenémicos y la presencia de genes de MBLs en P. aeruginosas es semejante a la de países europeos y superior a la reportada en el continente americano. La presencia de cepas con más de un gen de resistencia es un hallazgo relevante. Palabras clave: Pseudomonas aeruginosa, infección nosocomial, carbapenémico, metalo-β-lactamasas, antibiótico, mecanismos de resistencia, multiresistencia.

8 2 SUMMARY Background: The development of antibiotic resistance and emergence of metallo-βlactamase (MBLs) carrying strains of P. aeruginosa are a public health problem. Objective: Identify the genes responsible for carbapenem resistance in nosocomial strains of P. aeruginosa isolated in some Mexican hospitals. Methods: A multicenter, descriptive, cross-sectional study performed with strains of P. aeruginosa obtained in hospitals in Colima, Durango and Guadalajara from 2007 to Conventional microbiology techniques were employed for strain identification. In accordance with the CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute), the Kirby-Bauer technique was used to obtain the antibiotic susceptibility pattern. The MBLs resistant phenotype was determined by E-test and Hodge double disk test. Results were confirmed by positive identification of IMP-1, IMP-2, VIM-1, VIM-2 and SPM-1 genes with PCR testing. VIM and IMP producing P. aeruginosa strains as well as ATCC were used for quality control. Results: In total, 253 strains were obtained, of which 14 strains were excluded for a final total of 249 strains. Thirty seven (37%) percent were obtained in Guadalajara, 33% in Durango and 30% in Colima. Seventy strains (29%) were resistant to carbapenems and MBLs genes were found in 40 strains, of which 25 strains had only one gene (IMP-1, VIM-1, VIM-2), 13 strains had two genes (VIM-1 +IMP-2, VIM- 1+VIM-2, IMP-1+VIM-2, IMP-1+VIM-1) and 2 strains had three genes (IMP-1+VIM- 1+VIM-2). Conclusions: The prevalence of carbapenem resistance and the presence of MBLs genes in P. aeruginosa are similar to those found in European countries and higher than that reported on the American continent. The presence of strains containing more than one resistant gene is a relevant finding. Key words: Pseudomonas aeruginosa, nosocomial infection, carbapenems, metallo-βlactamase, antibiotic, resistance mechanisms, multidrug resistance.

9 3 INTRODUCCIÓN En el grupo heterogéneo de bacterias gram negativas y de mayor importancia médica se encuentra la familia de Enterobacteriaceae, en donde algunos géneros de esta familia son patógenos intestinales importantes (Shigella sp, Salmonella sp, Yersinia sp) y varios son únicamente colonizadores normales del sistema gastrointestinal del ser humano (Escherichia sp, Enterobacter sp, Klebsiella sp). La localización extraintestinal de las Enterobacteriaceae generalmente provoca una amplia gama de procesos infecciosos, particularmente en el sistema genitourinario. Los individuos con alteración de sus barreras anatómicas normales con frecuencia son afectados por estas bacterias, ocasionando infecciones tales como: neumonía, septicemia, meningitis o infecciones de piel y tejidos blandos. Los pacientes hospitalizados, son particularmente susceptibles a la colonización y en algunos casos infección por Enterobacteriaceae, de modo que estos microorganismos se encuentran considerados entre las principales causas de infección (Eisentein, 2000) intrahospitalaria. Las Enterobacteriaceae constituyen aproximadamente 80% de los aislamientos de bacterias gram negativas en el laboratorio de microbiología clínica y alrededor del 50% de los aislamientos de importancia clínica, la mayoría de ellos de origen intrahospitalario. (Eisentein, 2000) A finales de 1989, la Organización Panamericana de la Salud conjuntamente con la Sociedad de Epidemiología Hospitalaria de Estados Unidos de América (EUA), realizó una conferencia regional sobre prevención y control de infecciones nosocomiales (IN). Los objetivos de dicha conferencia fueron implementar normas e instrumentos homogéneos, para la prevención y control de IN. El objetivo fundamental por el cual se instituyó el control de las IN fue garantizar la calidad de la atención médica. (NOM-EM-002- SSA2-2003; NOM-026-SSA2-1998) De acuerdo a la Norma Oficial Mexicana de Emergencia NOM-EM-002-SSA se define a la IN como la multiplicación de un organismo parasitario dentro del cuerpo y que puede presentar o no sintomatología; y el cual fue adquirido durante la

10 4 hospitalización del paciente. Tomando en cuenta el periodo de incubación que pueden aparecer de 48 a 72 horas de su ingreso. (NOM-EM-002-SSA2-2003) Aunque se debe tomar en cuenta que cada hospital debe de tener su programa de prevención y control de IN el cual está regido por la NOM-026-SSA2-1998, en donde se promueve la vigilancia epidemiológica para la detección oportuna de las IN a través de sistemas de trabajo multidisciplinario y que permita el manejo ágil y eficiente de la información necesaria para la prevención y el control de las IN. ( NOM-026-SSA2-1998) Las IN son un problema grave de salud pública, con frecuencias que varían entre 2-18% dependiendo del tipo de hospital. Repercuten en forma importante en la morbilidad y mortalidad e incrementan los días de estancia hospitalaria, el número de estudios de laboratorio, de gabinete y otros procedimientos con el consecuente incremento de los (Velazco, 2001) costos. En EUA se reporta que cada año mueren 62,000 pacientes por IN. Estudios multicéntricos sobre infecciones hospitalarias indican que las enterobacterias como Klebsiella sp, E. coli, Enterobacter sp y Pseudomonas sp son las más frecuentes entre las bacterias gram negativas, y Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis así como otros Staphylococcus coagulasa negativo predominan entre los (Domínguez, 2005) gram positivos. En el 2002 en EUA, The Centers for Disease Control and Prevention (Los Centros de Control y Prevención de Infecciones) (CDC) estimó que el 5% de los pacientes hospitalizados padecerían un infección nosocomial con un costo anual de 4.5 billones de dólares para el país. (Haag, 2002) En los últimos 20 años, a nivel mundial, P. aeruginosa ha sido una de las bacterias que con mayor frecuencia causan IN, además desde 1995 la resistencia a carbapenémicos se ha ido incrementando paulatinamente desde 3% hasta el 38% en diversos lugares tales como Japón. (Lee, 2002; Kimura, 2005), Colombia (Crespo, 2004; Pagani, 2005) (Kim, 2005) y Corea. La información sobre la epidemiología de las IN causadas por P. aeruginosa en hospitales mexicanos es limitada. Se han reportado episodios de infecciones causadas por este germen en hospitales de tercer nivel con tasas que van desde 4.1 hasta 22.6 episodios por 1000 egresos hospitalarios, en donde los sitios de aislamiento más

11 5 frecuentes fueron: vías urinarias, cordón umbilical, heridas quirúrgicas, bacteriemias, venopunción, pulmón, conjuntivas y peritoneo. Las áreas hospitalarias con las tasas más altas de IN son las unidades de terapia intensiva. (Sifuentes, 1998; Tinoco, 1997) Entre las infecciones de vías urinarias, Escherichia coli y Candida spp. constituyeron un 50% del total de microorganismos aislados. De los restantes, Enterococo, Klebsiella pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa representaron 24.6%. Dentro de las infecciones de herida quirúrgica, los gérmenes aislados con mayor frecuencia fueron E. coli (26.1%), Staphylococcus aureus (13.3%), estafilococo coagulasa negativo (11.1%), P. aeruginosa (9.1%) y Enterobacter cloacae (8.7%) y en las neumonías nosocomiales, P. (Ponce de León 1999) aeruginosa fue el patógeno predominante con 35.1% de los aislamientos., En nuestro país, se han documentado aislamientos de P. aeruginosa con altos porcentajes de resistencia a cefalosporinas de tercera generación 65% (Domínguez, 2005) a carbapenémicos 12%, a aminoglucósidos 21% y a quinolonas 11%. (Pacheco, 2006) La identificación y clasificación de patógenos nosocomiales a través de la tipificación molecular es una herramienta importante para los estudios epidemiológicos. (D`Gata, 2006) La identificación de la huella digital genómica por medio de electroforesis de campos pulsados, permite identificar las clonas circulantes en los hospitales y seleccionar tipos representativos de las mismas para corroborar la presencia de los genes productores de metalo-β-lactamas.

12 6 ANTECEDENTES Infecciones nosocomiales El objetivo primordial de un programa de control de IN es reducir su frecuencia, así como la morbilidad y la mortalidad asociadas, por medio de la vigilancia continua, el mejoramiento de las condiciones de atención de los pacientes y la preparación del personal en materia de prevención y control de infecciones. Se estima que del total de 35 millones de pacientes que se hospitalizan en EUA, al menos 2.5 millones desarrollarán una infección nosocomial, es decir, habrá 5.7 infecciones por cada 100 admisiones. En ese país se informan incidencias de infecciones nosocomiales de 3 al 5%. En América Latina, a pesar de los esfuerzos de los países por enfrentar este problema, únicamente 5% de los hospitales informan tener (Ponce de León, comités con programas regulares de control de infecciones nosocomiales. 1999) La mayoría de los hospitales en la provincia mexicana no cuentan con un programa de vigilancia y control de IN, por lo tanto la información epidemiológica existente proviene en su mayoría de instituciones de tercer nivel, cuyas características son muy diferentes a la mayoría de los hospitales mexicanos, tanto en el tipo de pacientes que se atienden como en la disponibilidad de recursos. En consecuencia, en hospitales generales esta información sólo se conoce parcialmente, a través de informes aislados de programas de vigilancia de algunas instituciones, o bien de brotes de IN. Martínez, 2001) (Tinoco, 1997; Los hospitales que han implementado un sistema de vigilancia y control de IN han logrado reducir sus tasas de incidencia; así como la detección oportuna de brotes, la identificación de aquellas bacterias que con mayor frecuencia se aíslan en las infecciones nosocomiales y finalmente la individualización de las áreas de hospitalización que presentan mayor incidencia. Tal es el caso del Instituto Nacional de Ciencias Medicas y Nutrición Salvador Zubirán, que entre 1982 y 1984 reportó tasas

13 7 de IN de 19.5 por cada 100 egresos; del 1991 a 1996 Ponce de León y cols. reportaron 8.6% de infecciones nosocomiales por año, traduciéndose en una reducción de la tasa de IN a un 11.5 por cada 100 egresos. Las áreas de mayor incidencia fueron: terapia intensiva con una tasa promedio de 26.9 infecciones por 100 egresos, superando hasta tres veces la tasa promedio de los sectores de hospitalización que fueron de 9.47 a 7.5 infecciones por 100 egresos. Los agentes causales de IN más comunes en vías urinarias fueron E. coli y Candida sp con el 50%, K. pneumoniae y P. aeruginosa con el 24.6%, en neumonías por P. aeruginosa se documentó en el 35.1% de los casos. (Ponce de León, 1999) En el caso de un hospital de segundo nivel como el Hospital General de Durango, desde 1994 Tinoco y cols. implementaron un sistema de vigilancia y control de infecciones nosocomiales reportándose una tasa de incidencia de 9 por cada 100 egresos, encontrando las tasas más altas en las unidades de terapia intensiva pediátrica, de adultos y neonatal, con tasas intermedias en medicina interna y unidad de cuidados coronarios. (Tinoco, 1997) Para el 2005 la tasa de incidencia de IN se redujo al 2%, observándose las tasas más altas en las terapias intensivas. La neumonía y la bacteriemia nosocomial son dos de las IN más frecuentes, la ventilación mecánica y el uso de catéteres intravenosos, son los principales factores de riesgo para la adquisición de estas infecciones. La etiología de las neumonías asociadas a ventilación mecánica en México es poco conocida, en parte por la dificultad para establecer su diagnóstico, así como por la falta de protocolos específicos de vigilancia epidemiológica. Las bacterias gram negativas han sido los principales agentes involucrados, tanto Klebsiella pnemoniae como Pseudomonas sp que se han identificado como colonizantes en pacientes sometidos a ventilación mecánica en (Ponce de León, 1999) unidades de cuidados intensivos y en brotes de neumonía nosocomial. Un buen laboratorio de microbiología que disponga de procedimientos estándar y de control de calidad incrementa la documentación microbiológica de los episodios de infecciones nosocomiales y favorece el uso racional de antibióticos. Por ello, la elección del tratamiento empírico debe basarse en el conocimiento de la microbiología y del (Martínez, 2001) patrón de susceptibilidad propio de cada unidad hospitalaria.

14 8 Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa es un bacilo móvil, flagelado, aerobio, gram negativo perteneciente a la familia Pseudomonadaceae. Tiene forma de bastón con un tamaño de μm. Produce pigmentos fluorescentes difusibles que incluyen pioverdina y un pigmento fenazínico soluble denominado piocianina; el último, producido por más del 50% de los aislamientos clínicos, aparece azul o verde a ph neutro o alcalino y es el origen de nombre aeruginosa. Algunas cepas producen también pigmento rojo oscuro o negro, produce un olor dulzón semejante a jugo de uva o de maíz y es nutricionalmente versátil. No requiere factores de crecimiento orgánicos y puede utilizar más de 30 compuestos orgánicos para su desarrollo. Es un aerobio obligado, excepto en presencia de nitrato. (Sanford, 2000; Geo, 2005) La P. aeruginosa crece bien de 37 a 42 C, su crecimiento a 42 C ayuda a diferenciar a otras especies de Pseudomonas del grupo fluorescente. No fermenta los carbohidratos, pero muchas cepas oxidan glucosa. La identificación se basa en la morfología colonial, prueba de oxidasa y presencia de pigmentos característicos. La diferenciación entre P. aeruginosa y otras Pseudomonas con base en su actividad bioquímica requiere pruebas (Geo, 2005) con diversos sustratos. Pseudomonas aeruginosa produce dos hemolisinas, una es una proteína termolábil denominada fosfolipasa C y la otra un ramnolípido termoestable. Estas dos sustancias parecen actuar en forma sinérgica para degradar los lípidos y la lectina. Al igual que las proteasas, las hemolisinas pueden contribuir a la invasión tisular mediante sus efectos citotóxicos sobre los tejidos del huésped. Además la fosfolipasa C ejerce un efecto patológico importante en infecciones del aparato respiratorio inferior por Pseudomonas mediante la degradación enzimática del componente fosfatidilcolina del surfactante pulmonar, que conduce a atelectasia. Más aun, los derivados de la fosfatidilcolina inducen la producción de más fosfolipasa C, reforzando así el efecto de la enzima. La fosfolipasa C también puede contribuir a la inflamación asociada con la infección por P. aeruginosa al aumentar la síntesis y liberación de ácido araquidónico. El ramnolípido puede ejercer un efecto patogénico adicional en las infecciones agudas y crónicas del tracto respiratorio inferior por Pseudomonas al inhibir el transporte mucociliar y las funciones ciliares del epitelio respiratorio. En resumen estos factores de virulencia

15 9 pueden contribuir en la patogenicidad de la P. aeruginosa, incluyendo la formación y expresión de adesina, endotoxinas y exotoxinas hidrolíticas, que causan destrucción de los tejidos. P. aeruginosa se presenta a veces como parte de la flora microbiana normal de los seres humanos. La prevalencia de colonización en personas sanas fuera de los hospitales o luego del ingreso a ellos es relativamente baja y se da en sitios húmedos como periné, axilas y oídos. Las tasas representativas de colonización específica por sitios son piel 0-2%, mucosa nasal 0-3%, heces %. Por el contrario, la hospitalización puede conducir a tasas muy altas de colonización, en particular en la piel de pacientes con quemadura grave, en el aparato respiratorio inferior de pacientes sometidos a ventilación mecánica, en el aparato gastrointestinal de pacientes que reciben quimioterapia para enfermedades neoplásicas o prácticamente en cualquier sitio en personas tratadas con antibióticos de amplio espectro. En cada caso las tasas de colonización pueden exceder el 50% y la colonización a menudo precede una infección (Sanford, 2000) invasora. La P. aeruginosa produce infección en heridas y quemaduras, formando pus color azul verdoso. Cuando se introduce al sistema nervioso central causa meningitis, cuando la vía de entrada son catéteres, instrumentos o soluciones irritantes ocasiona infección del aparto urinario. La infección del aparto respiratorio, en especial por ventiladores mecánicos contaminados, producen neumonía necrosante. La infección del ojo, puede conducir a una destrucción rápida de ese órgano, sobre todo cuando se presenta después de procedimientos o lesiones quirúrgicas. En recién nacidos o personas inmunocomprometidas, P. aeruginosa puede invadir el torrente sanguíneo y causar septicemia. En la mayor parte de las infecciones por P. aeruginosa los síntomas y signos son inespecíficos y se relacionan con el órgano afectado. (Geo, 2005) P. aeruginosa es uno de los patógenos nosocomiales más frecuente, causante de infecciones severas, particularmente en pacientes con cáncer, quemaduras y fibrosis quística. Su tratamiento es complicado debido a que esta bacteria tiene la capacidad de adaptación, mutación y adquisición de genes de resistencia. Los cuales le confieren resistencia hacia los β-lactámicos anti-pseudomonas; siendo de mayor trascendencia clínica los que presentan resistencia hacia los carbapenémicos. En el 2002 en América

16 10 Latina se reportó un 18% de resistencia a carbapenémicos en cepas de Pseudomonas sp y Acinetibacter sp; estimándose que el 2% de las P. aeruginosa son productoras de (Crespo, 2004) metalo- β-lactamasas (MBLs). Debido a que la P. aeruginosa es uno de lo principales patógenos hospitalarios, se puede estimar su prevalencia a partir de los datos de vigilancia anual recolectados por el Sistema Nacional de Vigilancia de Infecciones Nosocomiales (NNIS) del CDC. Según estos datos, la incidencia de infecciones por P. aeruginosa en EUA declinó de 4.8/1000 egresos hospitalarios en 1985 a 3.4/1000 en 1991, con un tasa global de infecciones durante ese periodo de 4 por 1000 egresos, ocupando el cuarto lugar de los patógenos más frecuentes y constituyó el 10% de todas las infecciones hospitalarias. En 1991, en USA fue la principal causa de neumonía hospitalaria, la tercera causa de infecciones hospitalarias en vías urinarias, el quinto en infecciones en heridas quirúrgicas y la octava en torrente sanguíneo. También es el patógeno asociado con mayor frecuencia con infecciones en la unidad de cuidados intensivos. Las tasas de mortalidad atribuidas (Crespo, 2004) a infecciones por P. aeruginosa es de aproximadamente el 34%. Antibióticos β -lactámicos Los antibióticos β-lactámicos ejercen su acción por interferencia con la formación de peptidoglucano, mecanismo compartido por los agentes glucopeptídicos, como la vancomicina. Los diferentes miembros del gran grupo de los antibióticos β-lactámicos poseen afinidades distintas para las diversas proteínas fijadoras de penicilina. El aztreonam no interactúa con las proteínas fijadoras de penicilina de las bacterias gram positivas, por lo que es el único miembro de este grupo que es ineficaz contra estos microorganismos. (Peterson, 2005; Wood, 1996) La actividad bactericida puede requerir la interacción de un antibiótico β-lactámico con más de una proteína fijadora de penicilina. La saturación de estas proteínas fijadoras no es esencial y no tiene efecto sobre la sensibilidad microbiana. El efecto de las enzimas autolíticas también puede ser importante para la actividad bactericida de los antibióticos β-lactámicos. La otra clase importante de antibióticos que interfiere en forma activa con la síntesis de la pared celular bacteriana es el grupo glucopeptídico, representado por la vancomicina y la teicoplanina. (Koneman, 2001; Peterson, 2005; Wood, 1996)

17 11 A pesar de la gran variedad de mecanismos de resistencia para los antibióticos β- lactámicos, los más importantes son las β-lactamasas, estas son enzimas capaces de hidrolizar los anillos β-lactámicos de la penicilina, cefalosporinas y el resto de los antibióticos inhibiendo su actividad. Hay docenas de β-lactamasas, sin embargo cada una tiene especificidad por determinado sustrato β-lactámico. El desarrollo de nuevos β- lactámicos ha surgido en respuesta a la producción de β-lactamasas por las bacterias. Las cefalosporinas de primera generación son susceptibles a la hidrólisis por diversas β- lactamasas que frecuentemente se encuentran en bacilos gram negativos, incluyendo las cefalosporinasas cromosomales de Pseudomonas sp, Enterobacter sp y otros géneros. También se encuentran presentes β-lactamasas de enterobacterias mediadas por plásmidos, las cuales también hidrolizan otras penicilinas y a diferencia de las cefalosporinasas cromosomales, usualmente son inactivadas por inhibidores de β- (Wood, 1996) lactamasa tales como el ácido clavulánico. β -lactamasas Las ß -lactamasas son enzimas con capacidad de hidrolizar el enlace amida del anillo β- lactámico el cual confiere resistencia a la bacteria y esta es capaz de inactivar a diversos antibióticos (cefalosporinas, monobactam, carbapenémicos, etcétera). Estas enzimas se encuentran codificadas en plásmidos lo que les otorga la capacidad de diseminación entre distintas cepas lo que ha provocado que se hayan difundido a nivel mundial en pocos años. Ambler clasificó las β-lactamasas acorde a su estructura molecular en cuatro tipos (A a la D). La clase A, C y D son las más comunes; la clase B se diferencian por la producción de metalo-β-lactamasas. Los genes que codifican dicha resistencia son localizados en el cromosoma bacteriano, los cuales son acarreados por transposones o están presentes en algunos integrones. Los genes pueden ser identificados en todas las Enterobacterias, pero en cepas con resistencia a β-lactámicos como E. Coli, Klebsiella sp y Proteus sp adquieren mayor importancia identificar β-lactamasas de clase A, C y (Jacoby, 2005) D, y en Acinetobacter sp y Pseudomonas sp las β-lactamasas de clase B. No se tiene un consenso sobre la definición práctica de las β-lactamasas de espectro extendido (BLEES); pero comúnmente se manejan los BLEES como las β-lactamasas

18 12 que confieren resistencia bacteriana hacia las penicilinas, cefalosporinas de primera, segunda y tercera generación y aztreonam (pero no a carbapenémicos o cefamicinas); debido a que hidrolizan el antibiótico, este mecanismo puede llegar ha ser inhibido con el ácido clavulánico. (Jacoby 2005; Koneman, 2001; Peterson, 2005; Piorel, 2001; Shibata, 2003; Walsh, 2005) Dentro de la clase A, se han identificado β-lactamasas de los tipos TEM, (temoneira) de los cuales se conocen hasta 130 tipos y SHV (sulfhydryl) donde existen 50 tipos de enzimas. Los países donde se han identificado cepas de P. aeruginosa con genes de resistencia son: Francia, Turquía, Italia, Corea, Brasil y Colombia. Peterson, 2005; Wood, 1996) (Crespo, 2004; Jacoby, 2005; En la clase C de β-lactamasas, la enzima AmpC, mediada por plásmidos, induce la resistencia a β-lactámicos y es codificada por genes cromosomales en muchos bacilos gram negativos. Se han encontrado más de 20 diferentes tipos de β-lactamasas AmpC en plásmidos, provocando resistencia a cefamicinas, así como a oximino- β-lactámicos, son resistentes a la inhibición por ácido clavulánico; pero son sensibles a carbapenémicos, cefalosporinas de cuarta generación y fluoroquinolonas. Thomoson, 2000) (Jacoby, 2005; Las β-lactamasas de clase D son poco comunes, se caracteriza por hidrolizar las oxacilinas y benzilpenicilinas, las cuales se encuentran principalmente en cepas de Pseudomonas aeruginosa. Los tipos OXA (hidrólisis de oxacilina) se caracterizan por conferir franca resistencia a cefotaxima y en ocasiones a ceftazidima y aztreonam. Estas han sido encontradas en cepas de P. aeruginosa de Francia y Turquía, y son relativamente resistentes a la inhibición por ácido clavulánico. Peterson, 2005) (Crespo, 2004; Jacoby, 2005; Las carbapenemasas o metalo-β-lactamasas (MBLs) pertenecen a la clase B y son un grupo diverso de enzimas representadas por aquellas que hidrolizan imipenem (IMP), de las cuales se conocen 17 tipos, y fueron identificadas a principios de los años noventas en Japón en Pseudomonas sp y Acinetobacter sp. La información sobre la circulación de cepas productoras de MBLs en el mundo aun es limitada, pero en algunos países europeos, Canadá y Brasil se han reportado de manera creciente este tipo de cepas. Una segunda familia de MBLs es la enzima imipenemasa veronasa (VIM) debido a que fue

19 13 en Verona, Italia donde se describió en 1999 identificándose 10 tipos teniendo una mayor distribución a nivel mundial comparado con MBLs que hidrolizan IMP presente en varios países de Europa, Sur de América y el este de EUA. Las de más reciente (Jacoby, 2005; identificación son la SPM (MBL Sau Pablo) y GIM (imipenemasa Alemania). Suárez, 2006; Walsh, 2005) Metalo- β-lactamasas (MBLs) Las metalo-β-lactamasas son capaces de hidrolizar los carbapenémicos. Los reportes de resistencia varían, pero en consenso general aparecen con mayor frecuencia la resistencia a β-lactámicos y quinolonas en la familia de Enterobacteriaceae, Acinectobacter sp, Serratia sp y Pseudomonas sp. (Fritshe, 2005; Walsh, 2005) Durante los años noventa la adquisición de MBLs provocó la emergencia de resistencia entre patógenos gram negativos incluyendo Pseudomonas aeruginosa en Japón e Italia. Estas enzimas, poseen amplias características que les permiten resistir la acción de inhibidores de β-lactamasas convencionales, permitiendo que estas bacterias sean resistentes a las β-lactámicos (incluyendo carbapenémicos), reduciendo el repertorio de agentes antimicrobianos para su tratamiento. Además, los genes MBLs pueden incorporarse en integrones que determinan diferentes mecanismos por lo que cepas productoras de MBLs exhiben fenotipos multiresistentes incluyendo a agentes no β- lactámicos. (Riccio, 2005; Thomson, 2000) Los carbapenémicos principalmente el imipenem y meropenem son agentes utilizados para el tratamiento de infecciones por P. aeruginosa multiresistente. La resistencia de estos antibióticos puede ser de bajo nivel (concentración mínima inhibitoria (CMI)-32 mg/l) determinada por la pérdida de la porina OprD combinada en represión cromosomal del gen ampc o por sobreexpresión del mecanismo de expulsión activa del antibiótico, que conduce a una resistencia de alto nivel (CMI-32 mg/l), este último (Kim, 2005) mecanismo es todavía poco común en P. aeruginosa. La serina de las carbapenemasas son derivadas de las enzimas de clase A o clase D y son usualmente mediadas por resistencia a carbapenémicos en Enterobacteriaeae o Acinetobacter sp. Las enzimas identificadas en Enterobacteriaeae incluyen NmcA,

20 14 Sme1-3, IMI-1, KPC1-3 y GES-3. A pesar de la avidez de estas enzimas hacia los carbapenémicos, no siempre confieren altos niveles de resistencia y no todas son inhibidas por ácido clavulánico. La clase A y D de carbapenemasas son codificadas por genes que son producidas por la bacteria o codificadas por su cromosoma (algunas veces asociada a su integrón) o acarreadas por plásmidos. (Walsh, 2005) Las MBLs fueron formalmente categorizadas por la serina en β-lactamasas en 1980 en Japón; y en 1989 Bush las clasificó en grupos separados, acorde a sus propiedades funcionales para quedar referenciada en el sistema general de β-lactamasas. Este esquema fue inicialmente basado en el perfil de substrato (en particular hidrólisis de imipenem), con sensibilidad al ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y la falta de inhibición por los inhibidores de serian β-lactamasa. Este esquema fue actualizado en 1995 y posteriormente modificado en 1997 para acomodarlo en los tres grupos de enzimas que ha sido clasificado. Solo dos tipos transferibles de MBLs han sido estudiados, en Bacteroides fragilis CcrA y IMP-1 en P. aeruginosa. El grupo 3a posee enzimas con actividad de amplio espectro; el grupo 3b posee enzimas con preferencia hacia los carbapenémicos; el grupo 3c hidroliza pobremente a los carbapenémicos comparado con otros sustratos de β-lactámicos. Sin embargo, estas enzimas poseen marcas características que son inhibidas por EDTA, así como agentes quelantes de ( Fiett, 2006; Thomsom, 2000; Walsh, 2005) cationes divalentes. A nivel molecular, los MBLs son un grupo heterogéneo de proteínas que pueden ser clasificadas con base en su estructura virtual. Se ha hecho una subclasificación de enzimas B basadas en la secuencia o por sus características estructurales. El árbol filogenético indica la relación de unas enzimas con otras a través de la secuencias de nucleótidos. Las relacionadas con la clase B1 son enzimas que poseen una unión de zinc coordinada por tres histidinas y una cisteina acomodadas por transferencia en los MBLs como: IMP, VIM, GIM y SPM-1 pero tienen una actividad marginal de β-lactamasas AmpC. La clase B2 incluye una asparagina por histidina en la primera posición del puente de zinc característico, hisitidina-x histidina-x-ácido aspártico (NXHXD) y deriva de enzimas SHF-1 en Aeromonas sp y Serratia fonticola. MBLs L1 es exclusiva de la clase B3, ya que es única entre las β-lactamasas que son funcionalmente (Piorel, 2001; Walsh, 2005) representadas como un tetrámero.

21 15 La adquisición de la codificación cromosomal de las MBLs tiene diversos argumentos, los cuales siguen siendo cuestionados. Se creé que el periodo de tiempo en que las bacterias han sido expuestas a β-lactámicos y por ello la bacteria adquiere esta información en sus genes para expresar resistencia al antibiótico. Otro argumento es que estas enzimas realizan una función celular normal como respuesta al ambiente pero que aun no ha sido evaluada. (Walsh, 2005) La diseminación de cepas que poseen genes de MBLs es condicionada por el consumo de cefalosporinas de espectro extendido y carbapenémicos. Los genes estructurales de tipo IMP, VIM y GIM-1 que se localizan en integrones clase 1, los genes IMP también se han encontrado en integrones clase 3. Los integrones son capaces de obtener una vía de entrada al casete cromosómico y alcanzar un sitio específico de recombinación en el DNA, y por lo tanto se expresarán en el integrón mismo y en el casete cromosómico. Los integrones consisten en tres regiones: 5`, 3` y una región variable. La región 5`consiste en un gen integrasa (intl), un sitio de recombinación adyacente (atti), y un promotor, que facilita la expresión que produce en la región del casete cromosómico. La región 3` en la mayoría de las ocasiones conserva su estructura parcial, pero en ocasiones es eliminada por el gen qac (qacea1) el cual confiere resistencia a los (Walsh, 2005) antisépticos y sulfonamidas. Cuando los casetes acarrean genes de resistencia a los aminoglucósidos y β-lactámicos, estos pueden moverse con libertad de un integrón a otro pero no pueden moverse de un organismo a otro y requiere de ayuda de otros elementos genéticos como los plásmidos o transposones. La mayoría de los genes MBLs se encuentran usualmente en plásmidos de 120 a 180 kb. (Kimura, 2005; Walsh, 2005) Existen cuatro grupos de MBLs mediados por plásmidos (IMP, VIM, SPM y GIM) que han sido descritos a nivel mundial, y sus determinantes genéticos asociados con integrones. En 1991 en Japón se describió el gen IMP-1 en cepas de Serratia marcescens y P. aeruginosa resistentes a carbapenémicos, y de este se ha partido para la identificación de nuevos MBLs como VIM-1 en Italia, VIM-2 en Francia, SPM-1 en (Fiett, 2006; Kim, 2005; Riccio, 2005) Brasil y GIM-1 en Alemania.

22 16 Cuando se identificó en Japón el primer gen de resistencia a carbapenémicos se consideró como un problema de salud solo para ese país; pero en 1997 se presentan los primeros reportes de la presencia del gen IMP en cepas de P. aeruginosa de Italia y Portugal. Aunque en estudios retrospectivos en cepas colectadas en 1994 en Hong Kong y en 1995 en Canadá determinaron que la resistencia fue debida a IMP-7 en cepas de P. aeruginosa y a IMP-4 en cepas de Acinetobacter sp. (Chu, 2001) En Corea existen dos estudios que reportan cepas resistentes a carabapenémicos debido a la producción de MBLs (Lee, 2002). En uno de los estudios se encontraron genes IMP en el 35% de las cepas resistentes a carbapenémicos o ceftazidima (Kim, 2005). Mientras que en otro estudio realizado en en hospitales coreanos se presentó el 60% de cepas productoras de MBLs. (Walsh, 2005) El segundo grupo más frecuente de MBLs es la familia VIM; presentando resistencia a los β-lactámicos, monobactámicos y carbapenémicos. Al igual que los genes bla IMP, el gen bla VIM-1 se integra en el casete cromosómico en una clase de integrón; esta fue identificada en cepas de P. aeruginosa en tres hospitales de Italia. En 1996 se identificó en Francia el gen bla VIM-2 en una cepa de P. aeruginosa que en comparación a VIM-1 esta es susceptible a aztreonam; aunque han aumentado los reportes de su presciencia en otros países como: Japón, Corea, Portugal, España, Polonia, Chile, Venezuela, Argentina y EUA. En los últimos años se han identificado otros tipos de gen VIM como VIM-3, VIM-4, VIM-5 y VIM-6 los cuales difieren en la cantidad de aminoácidos, su susceptibilidad hacia algunos antibióticos debido a que presentan fenotipos de resistencia diferente entre cada tipo de VIM y la presencia en cierta cepas de K. pneumoniae, P. aeruginosa y P. putida. 2001; Riccio, 2005; Suárez, 2006;Walsh, 2005) (Fiett, 2006; Jacoby, 2005; Laupland, 2005; Peterson, 2003; Piorel, En 1997 en Sao Paulo, Brasil se identificó un nuevo gen denominado SPM-1 en cepas de P. aeruginosa; en su secuenciación se identificó una diferencia no mayor de 24 aminoácidos en comparación con los genes IMP y VIM; otra característica es que está inmediatamente asociado a regiones comunes y no con integrones o transposones. Una característica en común con el resto de los genes es que no hidroliza el ácido clavulánico o aztreonam. En Alemania se identificó el gen GIM-1, presentando una diferencia en su estructura genética del 31 al 41% con respecto a los genes IMP y VIM; (Riccio, 2005; Walsh, 2005) a su vez este gen es dependiente de zinc (HXHXD).

23 17 El incremento de la resistencia a carbapenémicos por cualquier mecanismo ha ido en aumento de acuerdo con el Programa Internacional de Vigilancia de la Resistencia SENTRY; en el caso de Japón del 19.3% reportado en 1998, incrementó al 38% para el 2002; y en cepas brasileñas de P. aeruginosa se reportó de 44.8%. (Fritshe, 2005) De acuerdo con los resultados del SENTRY en el 2002, América Latina presentó una prevalencia del 18% en cepas de P. aeruginosa y Acinectobacter sp. resistentes a carbapenémicos, se estimó que el 2% de los aislamientos de P. aeruginosa productoras de MBL eran procedentes de hospitales. Al menos cinco tipos de MBLs como: IMP-1, IMP-7, IMP-16, VIM-2, VIM-8 y SPM-1 se han detectado en hospitales de países como: Chile, Venezuela, Colombia y Brasil. (Laupland, 2005; Lee, 2002; Pagani, 2005; Villegas, 2006) Mientras que en EUA Cofksky y cols, identificaron que el 25% de las cepas aisladas de P. aeruginosa fueron resistentes a carbapenémicos y asociados a una tasa de mortalidad del 20%. (Haag, 2002) En el caso de Colombia, Cerpo y cols reportaron en un estudio de seguimiento de 1997 al 2003 una prevalencia del 38% de cepas resistentes a carbapenémicos. Identificaron seis tipos de fenotipos: 1) resistente a imipenem o meropenem, ceftazidima, aminoglucósidos y quinolonas, pero susceptible a aztreonam y piperacilina; 2) similar a fenotipo uno pero resistente a aztreonam y piperacilina, 3) resistente solamente a imipenem, 4) susceptible solamente a piperacilina, 5) resistente a imipenem o meropenem pero susceptible a cualquier otro antibiótico y 6) solo sensible a cefepime. (Crespo, 2004) En el 2004, Lagatolla y cols. en hospitales de Italia reportaron una frecuencia del 20% en cepas P. aeruginosa con genes de MBLs aunque en general y el 70% de ellas presentaron los genes VIM-1 y VIM-2. (Lagatolla, 2004), En el 2005, Laupland y cols reportaron en hospitales de Canadá una tasa de incidencia anual de 10.5 casos por cada 100,000 infecciones nosocomiales por P. aeruginosa, de los cuales el 43% (98/228) presentaron resistencia a carbapenémicos, y de esas cepas aisladas el 39% fueron identificadas como productoras de MBLs tipo VIM y el 2% productoras de MBLs tipo IMP. (Laupland 2005) En el 2006, Villegas y cols en Colombia reportaron un promedio de 13.5% de cepas de P. aeruginosa resistentes a carbapenémicos, siendo de ellos el 26% aisladas en la unidad de terapia intensiva. (Villegas, 2006)

24 18 Los factores de riesgo que contribuyen a la colonización e infección con cepas productoras de MBLs difieren un poco en relación al resto de las infecciones nosocomiales; uno de los principales factores de riesgo es la estancia hospitalaria prolongada u hospitalización en terapia intensiva, enfermedades graves como diabetes, cáncer, VIH, insuficiencia renal, cirugías (transplante o traumatismos), el uso de catéteres, sondas urinarias, apoyo ventilatorio, hemodiálisis, cirugías abdominales de emergencia, sondas de gastrostomías o yeyunostomías, y la administración de β- lactámicos o de otros antibióticos. (Murphy, 2003; Pagani, 2005; Piorel, 2001) La aparición de P. aeruginosa productora de MBLs representa un riesgo epidemiológico por dos razones principales: 1) MBLs confieren resistencia no sólo a carbapenémicos sino a todos los β-lactámicos y con frecuencia se asocian con resistencia a aminoglucósidos; y 2) los genes que codifican enzimas para MBLs son acarreadas comúnmente en elementos móviles (genes incluidos en casetes de integrones) que pueden propagarse horizontalmente entre diferentes amplicones y cepas. (Kim, 2005) La importancia clínica de identificar los genes productores de MBLs es debido a la transferencia de estos genes a otras bacterias como: P. aeruginosa, Acinetobacter sp y Enterococcus sp. y con ello conferir la resistencia a todos los β-lactámicos, aminoglucósidos y fluoroquinolonas; ofreciendo como única opción terapéutica (Walsh, 2005) polimixinas. Identificación de MBLs Desde la creación de los carbapenémicos en los años ochentas, no se visualizó que en un periodo de diez años las bacterias, especialmente las enterobacterias no fermentadoras, adquirieran la capacidad de producir una resistencia hacia este grupo de antibióticos. Con la creciente prevalencia a nivel mundial de P. aeruginosa y Acinetobater sp productoras de MBLs, al conferir resistencia a los carbapenémicos coadyuvaron a que esto se extendiera hacia las cefalosporinas. Se ha buscado una explicación a esta transferencia de resistencia cruzada a través de técnicas de biología molecular para identificar lo genes o plásmidos que confieren estas mutaciones en las cepas de P.

25 19 aeruginosa y hasta el momento se han atribuido a dos mecanismos: alteraciones a nivel de las porinas y a través de bombas de flujo. Para la confirmación de los genes causantes de MBLs se requiere de técnicas moleculares específicas, las cuales no todos los laboratorios de microbiología cuentan con el equipo necesario para realizar estos estudios por lo que la utilización de técnicas de identificación fenotípica para las cepas sospechosas de producción de MBLs son una opción que se pude tener al alcance y que a su vez son sugeridas a realizar por la CLSI (Clincal Laboratory Standar Institute); pero no sugieren una técnica específica y de ahí que se han descrito diferentes tipos de procedimientos como: la utilización de discos de EDTA (ácido etilendiaminotetraacético) con imipenem, E-test, sinergismo de discos de EDTA con imipenem o ceftazidima (técnica de Hodge) y discos con MPA (ácido 2- mercaptopropionico) con imipenem o ceftazidima (Tabla 1 y Figura 1). 2005; Walsh, 2002) (Lee, 2001; Marchiaro Tabla 1. Comparación de algunos métodos para la identificación fenotípica de MBLs (Marchiaro, 2005) EDTA + imipenem E-test Técnica de Hodge Sensibilidad 100% 92% 67% Especificidad 100% 100% 70% Valor predictivo positivo 100% 100% 32% Valor predictivo negativo 100% 98% 91% EDTA= Ácido etilendiaminotetraacético A pesar de los procedimientos fenotípicos existentes para la identificación de MBLs, se ha intentado unificar criterios para determinar el tipo de gen productor de MBLs (IMP, VIM, GIM, SPM) en cepas de P. aeruginosa y Acinetobacter sp, a través de la técnica de Hodge y la prueba de E-test, pero esto no ha sido posible debido a que cada autor ha propuesto diferentes puntos de cohorte entre las concentraciones de EDTA haciendo cuestionar la sensibilidad y especificidad de la prueba; una ventaja con lo que cuenta la E-test con respecto al resto de las pruebas fenotípicas es medir las concentraciones mínimas inhibitorias la cual reduce el margen de error, motivo por lo cual es el más utilizado hasta el momento. (Aktas, 2008; Cornaglia, 2007; Picao, 2008)

26 20 A) B) C) Figura 1. Identificación fenotípica de MBLs: A) Técnica de Hodge (sinergismo de EDTA + imipenem o ceftazidima), B) E-test y C) Técnica de EDTA + imipenem.

27 21 JUSTIFICACIÓN La resistencia bacteriana es un problema serio, con repercusiones en la morbilidad y mortalidad de pacientes hospitalizados en general y en particular de los que adquieren infecciones nosocomiales, condicionando altos costos para su tratamiento y control. Debido a su patogenicidad y a la resistencia que presenta hacia los antibióticos, la P. aeruginosa es una de las bacterias que condiciona más problemas a nivel intrahospitalario. En nuestro país son pocos los hospitales que tiene programas de vigilancia y control de infecciones nosocomiales validados por lo que no se dispone de información confiable sobre la epidemiología de las IN por P. aeruginosa. El uso indiscriminado de antibióticos β-lactámicos ha sido un factor que a nivel mundial ha incrementado la resistencia de P. aeruginosa, especialmente hacia los carbapenémicos, con repercusión importante a nivel hospitalario donde se observan fallas terapéuticas de los esquemas de antimicrobianos utilizados tradicionalmente. Además, las bacterias que tengan en su casete cromosómico alguno de los genes productores de MBLs, tendrá la oportunidad de transferirlo a través de plásmidos a aquellas cepas de P. aeruginosa que no lo contengan e inclusive a otro tipo de bacterias como Acinectobacter sp y Serratia sp y finalmente propagarse en todos los niveles hospitalarios y de la región. Este problema se reflejará con aumento en la morbilidad y mortalidad, así como elevación de costos para el manejo de IN causadas por P. aeruginosa productoras de MBLs. En este estudio se determinará la presencia de genes IMP-1, IMP2, VIM-1, VIM-2 y SMP-1 en cepas de P. aeruginosa resistentes a carbapenémicos, así como el patrón de susceptibilidad a otros antibióticos. La información generada será de gran utilidad para realizar una descripción de los genes y así fundamentar y realizar propuestas para la implementación de medidas de control a mediano y largo plazo.

28 22 PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN Cuál es la frecuencia de los genes IMP-1, IMP-2, VIM-1, VIM-2 y SPM-1 en cepas nosocomiales de Pseudomonas aeruginosa resistentes a carbapenémicos aisladas en algunos hospitales de México? OBJETIVO GENERAL Identificar la presencia de los genes IMP-1, IMP-2, VIM-1, VIM-2 y SPM-1 de resistencia a carbapenémicos en cepas nosocomiales de P. aeruginosa aisladas en algunos hospitales de México. OBJETIVOS ESPECÍFICOS - Determinar el perfil de susceptibilidad a carbapenémicos, cefalosporinas, quinolonas, inhibidores de β-lactamasas y monobactam a través de la técnica de Kirby Bauer de las cepas de P. aeruginosa aisladas en hospitales de Colima, Durango y Guadalajara. - Identificar el fenotipo de metalo-β-lactamasas a través de la técnica de doble disco y la prueba de E-test de las cepas de P. aeruginosa resistentes a carbapenémicos aisladas en hospitales de Colima, Durango y Guadalajara. - Describir la frecuencia de los genes IMP-1, IMP-2, VIM-1, VIM-2 y SPM-1 en la cepas de P. aeruginosa resistentes a carbapenémicos aisladas en los hospitales participantes.

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