La expresión de receptores de estrógenos, progesterona, HER2 y simportador Na/I en pacientes con cáncer de mama y tiroides concomitante.

Transcripción

1 La expresión de receptores de estrógenos, progesterona, HER2 y simportador Na/I en pacientes con cáncer de mama y tiroides concomitante. Dra. Adriana Itzel Islas Ramos*, Dra. Ana María Cano Valdez**, Dr. César Luna Rivero***, Dra. Elisa Álvarez Hernández****. * Residente del Curso de Alta Especialidad en Anatomía Patológica Oncológica. Departamento de Anatomía Patológica del Instituto Nacional de Cancerología. ** Médico Adscrito al Departamento de Patología Quirúrgica del Instituto Nacional de Cancerología. *** Médico Adscrito al Departamento de Anatomía Patológica del Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias. **** Médico Cirujano, Facultad de Medicina, UNAM. RESUMEN Se ha encontrado relación entre patología maligna de mama y de tiroides. El cáncer de mama es el cáncer más común en mujeres a nivel mundial. Las estirpes histológicas más frecuentes son el ductal y el lobulillar. Por otro lado, el cáncer de tiroides es el más común de los cánceres que afectan al sistema endocrinológico. El subtipo más común es el papilar seguido por el folicular. Ambas glándulas (la mama y tiroides) comparten estímulos hormonales tanto para su desarrollo normal como patológico, tal como estrógenos, progesterona, andrógenos, simportador sodio y iodo (NIS). De la misma manera comparten varios factores de riesgo, aunque hay algunos que no se ha estudiado si comparten, tal como la sobreexpresión de HER2. En series pasadas se ha descrito la presencia de NIS en tejido neoplásico de mama. No se ha descrito la sobreexpresión de HER2 en cáncer de tiroides. Se ha encontrado relación entre niveles elevados de estrógeno en cáncer de tiroides bien diferenciado, pero esto no se ha medido objetivamente. Ningún artículo ha buscado receptores en pacientes con ambas neoplasias de manera sincrónica o metacrónica. El objetivo del presente trabajo fue estudiar la relación entre la expresión de receptores de estrógenos, progesterona, HER-2 y NIS de manera cuali y cuantitativa- y la prevalencia de carcinoma de mama ductal infiltrante o lobulillar infiltrante, y de tiroides papilar o folicular de manera meta o sincrónica en pacientes del Instituto Nacional de Cancerología en un periodo del Así mismo observar la presencia de los receptores ya mencionados en tejido sano, tiroideo y mamario; comparado con pacientes con historia de cáncer de mama y de tiroides, de las estirpes ya mencionadas, concomitante. Se observaron también las tendencias clínicas de los pacientes y los factores de riesgo que presentaron para el desarrollo de ambas neoplasias de manera sincrónica o metacrónica. Palabras clave: cáncer de mama y tiroides, estrógenos, progesterona, NIS, HER2. 1

2 INTRODUCCIÓN Cáncer de mama Este estudio se enfoca en pacientes que han sido diagnosticadas con carcinoma ductal o lobulillar que tienen de forma sincrónica o metacrónica el diagnóstico de carcinoma papilar o folicular de tiroides. El cáncer de mama es un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por una serie de mutaciones genéticas y epigenéticas que llevan a un crecimiento incontrolado. En países desarrollados es la neoplasia más común entre las mujeres. 1 Los factores de riesgo para el desarrollo de cáncer de mama incluyen índice de masa corporal alto, mutaciones de los genes BRCA 1 y BRCA 2, niveles elevados de prolactina, menarca temprana, menopausia tardía, nuliparidad, primer embarazo después de 30 años de edad, anticonceptivos basados en estrógenos, terapia de reemplazo hormonal y exposición de la glándula mamaria inmadura a la radiación. 2 La mayoría de los cánceres de mama se originan en la unidad ducto-lobulillar. La forma más común es el carcinoma ductal que representa más del 75-85% de las neoplasias malignas de mama. El carcinoma lobulillar representa el 5-15% restante. 3 Debido a la frecuencia de estos dos subtipos nuestro estudio sólo toma éstos en consideración. Es importante recordar que dependiendo del subtipo molecular del tumor éste tendrá un perfil distinto de expresión de receptores de estrógeno, progesterona y HER2. En tejido mamario sano hay una capa basal de células mioepiteliales seguido por una de células luminales. Los subtipos luminal A son positivos para receptores de estrógenos, progesterona y negativos para HER2; los luminal B son positivos a estrógenos, progesterona y pueden ser HER2 positivos o negativos, los subtipos basales son triple negativos y el subtipo HER2 sólo expresa éste receptor. 4 El estatus del receptor es importante para definir el plan de tratamiento así como el pronóstico. 3 Cáncer de tiroides Éste es también un grupo heterogéneo de enfermedades en la cual la tiroides sana pierde su regulación de crecimiento y adquiere la habilidad de invadir tejidos y metastatizar. De todas las neoplasias malignas endocrinológicas es la más común con una tasa de incidencia que se incrementa 1-2% cada año. 5 Las formas más comunes de cáncer de tiroides son los bien diferenciados, los cuales aún poseen la habilidad de concentrar iodo debido a la presencia de un Simportador Na/I que responde a la hormona estimulante de tiroides (TSH). 6 El carcinoma papilar de tiroides representa el 87-90% de todos los cánceres de tiroides y más del 10% de los restantes son representados por el carcinoma folicular. Ambos son tumores bien diferenciados derivados del epitelio folicular. 3, 7, 8 Nosotros sólo nos enfocaremos en estos dos tipos de neoplasias tiroideas. Los factores de riesgo asociados al desarrollo de cáncer de tiroides incluyen niveles elevados de captación de iodo para el carcinoma papilar y bajo nivel de captación de iodo en el carcinoma folicular, lo 2

3 cual es interesante ya que el iodo parece ser un factor protector para el desarrollo de cáncer de mama. 3, 8 También es importante mencionar que hay muchos factores de riesgo que son compartidos con el cáncer de mama como la radiación, exposición a estrógenos; tanto que la relación mujer-hombre es 3-5:1, el uso de los anticonceptivos orales, el embarazo, tratamientos de fertilidad, e incluso los ciclos menstruales irregulares. 7 Todos estos factores llevan a creer que la disfunción o función estrogénica y quizá el comportamiento androgénico puede llevar a la progresión del carcinoma de tiroides. Receptores Los receptores de estrógeno actúan como factores de transcripción nuclear y fisiológicamente se puede encontrar en ovarios, endometrio, útero y mama. En ésta última es esencial para la proliferación y diferenciación de las células normales y neoplásicas. Los estrógenos forman parte de una familia de receptores esteroideos nucleares al igual que los receptores de progesterona y andrógenos. Hay dos tipos de receptores de estrógenos: RE alfa y RE beta. ERα son mejor conocidos y se pueden encontrar en más de 70% de los tumores malignos de mama. 3, 7 Al igual que otros miembros de esa familia, al ponerse en contacto con su ligando el receptor de estrógeno se disocia de un complejo proteico para formar un homodímero el cual es capaz de tomar elementos de respuesta estrogénica de los genes y juntos recluir co-activadores que regulan la transcripción. El mecanismo exacto de oncogénesis de los RE permanece incierto porque algunas células cercanas al tumor tienen expresión anormal de éstos y no proliferan, e incluso aún en el tumor solo una minoría de células neoplásicas los expresan, lo que sugiere un efecto paracrino. 3 Los receptores de progesterona son importantes también en las neoplasias de mama. Éstos tienen dos isoformas, RPA y RPB. Los RPB son más específicos del cáncer de mama; sin embargo RPA parece ser de distribución más amplia. Su gen es regulado por los estrógenos y por lo tanto su expresión en las neoplasias RE+ es variable, algunos autores aún lo consideran un marcador de actividad de RE alfa. Su presencia hace diferencia en el pronóstico de las pacientes ya que los tumores RE/RP+ responden mejor a la terapia antiestrogénica y tienen tasas de supervivencia más altas. La expresión de PR es opuesta a la sobreexpresión de HER2. 3 HER 2 es también conocido como cinasa de tirosina señalizadora de crecimiento en la superficie celular. Es codificada por el protooncogen ERBB2 y está sobreexpresado en 20-30% de los tumores malignos de mama. Se sabe que su presencia estimula la proliferación, angiogénesis y actividad metastásica por medio de la activación de las vías de RAK-MEK y AKT, lo cual además confiere resistencia la terapia antoestrogénica. HER2 forma heterodímeros con otros receptores más típicamente HER3, que actúan uniéndolo al ligando. Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al Her2 y se administra en el tratamiento de pacientes con éste subtipo molecular. 3 NIS es una glucoproteína transmembrana que tiene un rol pivote en la síntesis de hormonas tiroideas. Es un receptor basal responsable de capturar iodo de la circulación sistémica contra un gradiente 3

4 electroquímico. Su presencia es clínicamente útil porque éste captura radioiodo fácilmente, y por esto es utilizado como una herramienta en estudios de imagen, así como para ablación de tejido tiroideo remanente, incluida las metástasis. NIS es expresado fisiológicamente en mama lactante, incluso en mama no lactante su expresión no es insignificante. 9, 10, 11 Relación entre cáncer de mama y tiroides El programa de vigilancia, epidemiología y resultados finales (SEER) reporta un riesgo de 16% de desarrollar una segunda neoplasia maligna después de una neoplasia tiroidea en 25 años; en mujeres 36% de segundos primarios son carcinomas de mama. 5 Algunos autores mencionan que el tener cáncer de tiroides y desarrollar cáncer de mama posteriormente tiende a ser en mujeres de años con diagnóstico de cáncer de mama en un intervalo de 5-10 años después de su primer diagnóstico y que el seguimiento de la primera neoplasia no toma parte en el diagnóstico de la segunda. 5 Sabemos que estas dos entidades están relacionadas de algún modo, sin embargo lo que permanece controversial y aún por determinar es si el mecanismo es endocrinológico, ambiental o genético. Algunos autores 12 reportan que la distribución geográfica del cáncer de mama es de hecho un reflejo de la distribución geográfica del iodo, y el iodo en la dieta es un factor protector para ésta enfermedad; 13 esto hace parecer más que el cáncer de mama parece estar más asociado a subtipos de carcinoma de tiroides asociados a baja captación de sodio. Los factores de riesgo genéticos incluyen historia familiar, así como mutaciones en el gen supresor PTEN el cual se encuentra en el síndrome de Cowden caracterizado por una forma familiar de cáncer de mama, tiroides, uterino y tumores de piel. 3, 5 La presencia de anticuerpos antiperoxidasa está asociada a algunas formas de cáncer de tiroides y dos veces más prevalentes en pacientes con cáncer de mama, 6 lo cual es contrario a los hallazgos de Hercbergs et al de que el hipotiroidismo de hecho reduce el riesgo relativo de desarrollar cáncer de mama, y en pacientes hipotiroideos y aun así desarrollaron cáncer de mama, la edad de diagnóstico de carcinoma de mama tendía a ser 6-7 años mayor comparada con pacientes sin hipotiroidismo. 14 Ellos además encontraron que los pacientes con cáncer de mama tratados con levotiroxina tendían a sufrir más recaídas y tumores más grandes, y los pacientes tratados con propiltiouracilo para inducir hipotiroidismo tendían a tener mayores tasas de supervivencia y cursos clínicos más indolentes; lo cual confirma la postura de Hall y colaboradores de que el hipertiroidismo es un importante factor de riesgo para el desarrollo de cáncer de mama. 14, 15 En adición a la controversia, Gago et al reportaron que el hipertiroidismo es un factor protector para el desarrollo de cáncer, incluyendo el de mama, debido al aumento de la peroxidación de lípidos produce radicales libres que son proapoptoicos para las células neoplásicas. 13 Hace 40 años se vio que el tejido neoplásico de cáncer de mama era capaz de capturar radioiodo. 9 Desde entonces muchos autores han experimentado con esto porque podemos explotar su propiedad en la misma forma que en el carcinoma de tiroides. En algunas series, el NIS ha sido encontrado en la superficie de más del 90% de las células de carcinoma de mama. Beyer et al encontraron que algunas de las células de 4

5 carcinoma de mama expresaron NIS y éstas no fueron capaces de concentrar radioiodo por alteración en la capacidad de transportar NIS a la membrana celular. 9 Además sabemos que el RE alfa promueve la expresión de NIS en el cáncer de mama porque el gen promotor de NIS contiene un receptor de estrógenos. 11 Para nuestra investigación no hay reportes de expresión y localización de NIS en cáncer de mama de mujeres mexicanas, especialmente de forma comparativa a la expresión de otros receptores en pacientes con ambas neoplasias (mama y tiroides). Sabemos que los estrógenos juegan un papel en el cáncer de mama, sin embargo los datos epidemiológicos y clínicos sugieren que además están involucrados en el desarrollo de carcinoma de tiroides. Se ha descrito que los RE alfa están presentes en células neoplásicas, y que el carcinoma de tiroides puede tener producción autónoma de estrógeno; sin embargo no sabemos la diferencia en expresión de patrones comparado al de los tirocitos sanos. 7 Kavannagh et al encontraron que las células de carcinoma de tiroides expuestas a los estrógenos proliferaron más y tenían mucha mayor expresión de Ciclina D1 y que sólo el cáncer papilar expresaba el RE beta mientras el resto expresaba RE alfa. En el carcinoma de tiroides que no responde a la terapia estándar, la terapia antiestrogénica puede ser utilizada dependiendo del estatus de receptores de estrógenos. 7 MATERIALES Y MÉTODOS Utilizamos Inmunohistoquimica para observar la expresión de los receptores de estrógenos, progesterona, HER2 y simportador NA/I en carcinoma ductal o lobulillar de mama y en carcinoma papilar o folicular de tiroides de la misma paciente comparado con tejido mamario y tiroideo sano. Los criterios de inclusión para nuestros casos incluyeron diagnóstico de carcinoma ductal o lobulillar de mama y carcinoma papilar o folicular de tiroides en el mismo paciente, ambos diagnósticos con confirmación histopatológica y con la suficiente información en su expediente clínico. Nuestros criterios de exclusión fueron pacientes con otros tipos de carcinomas, pacientes conocidos con síndrome de Cowden o de Neoplasia Endocrina múltiple (NEM) y pacientes con mutaciones conocidas en BRCA1 o BRCA2. Nuestro único criterio de eliminación fue la ausencia de tejido parafinizado. Utilizamos tres diferentes grupos control; uno con carcinoma de mama sin carcinoma de tiroides, uno con carcinoma de tiroides sin carcinoma de mama y uno sin historia conocida de carcinoma. Nuestros controles fueron elegidos aleatoriamente de la base de datos de tumores de mama y tiroides y se emplearon en ellos los mismos criterios de exclusión y eliminación. Utilizamos cortes representativos de tejido de 2 micras de acuerdo a las instrucciones de manufactura y proceso de desparafinado, rehidratarlo en etanol, recuperación antigénica por 20 minutos a 95ºC con solución CC1 (Ventana Medical Systems, Tucson, Arizona, USA), incubación con el anticuerpo primario, detección del anticuerpo primario con polímero, el anticuerpo fue detectado usando diaminobenzidina (UltraView Universal DAB detection Kit, Ventana Medical Systems, Tucson, Arizona, USA) 5

6 como cromógeno, contrastado con hematoxilina y finalmente fijación en portaobjetos por 10 minutos a 72ºC. Una plataforma automatizada (BenchMark ULTRA Ventana Tucson, Arizona) fue utilizada para la inmunohistoquímica. Los anticuerpos utilizados fueron anti-er (SP1), anti-her-2/neu (4B5), anti-pr (1E2) (todos ellos efectuados por Ventana Medical Systems,Tucson, Arizona, USA), y anti-nis purificado. Para cuantificar los receptores nucleares utilizamos H Score. El proceso para determinar el H Score, es primero gradificar la intensidad con la cual el núcleo se tiñe, con 0 si es negativo, 1 para tinción débil, 2 para tinción intermedia y 3 para tinción intense. El siguiente paso es observar cual es el porcentaje de células se tiñe con cada intensidad y después multiplicar dicho porcentaje por el grado numérico que corresponde a esa intensidad. El paso final es sumar el total de cada las células en cada intensidad con un H score máximo de 300. La ecuación es la siguiente: H Score = (% células de tinción débil x 1) + (% células de tinción intermedia x 2) + (% células de tinción intense x 3) Un H score menor a 10 es considerado negativo, débilmente positivo, moderadamente positivo, intensamente positivo. Para los receptores de membrana (NIS y HER2) utilizamos una puntuación de 0 para tinción negativa, 1+ para tinción débil e incompleta de la membrana celular, 2+ para tinción moderada circunferencial en al menor 10% de las células neoplásicas o tinción complete de la membrana en 30% o menos de las células neoplásicas y 3+ para tinción fuerte circunferencial en 30% o más de las células neoplásicas. 0 y 1+ son considerados negativos, 2+ indeterminado y 3+ positivo. 6

7 RESULTADOS Se incluyeron en el estudio en total 7 pacientes con doble primario (carcinoma de mama y tiroides concomitantes), todos los pacientes en nuestro estudio fueron mujeres, con un rango de edad de 38 a 81 años, con promedio de 55.2 años. (Gráfica 1) Gráfica 1. Se muestran las edades de las siete pacientes incluidas en nuestro estudio; el promedio fue de 55.2 años. En seis de los siete casos se presentó primero el carcinoma de tiroides posteriormente el de mama, con intervalo de diagnóstico de ambas neoplasias que osciló desde 1 año (2 casos) hasta 11 años (1 caso) con periodo menor a 2 años en 71% de los casos (5 pacientes) y mayor a 2 años en 29% (2 casos) siendo el promedio de 3 años. Cabe mencionar que la paciente de mayor edad del estudio (de 81 años) tuvo el intervalo mayor (11 años) y se presentó con una menor etapa clínica al momento del diagnóstico. La paciente restante presentó con ambas neoplasias sincrónicas, a la edad de 66 años. (Gráfica 2). De nuestro grupo problema el carcinoma de mama fue de tipo ductal infiltrante en la totalidad de los casos, y los carcinomas de tiroides fueron de tipo papilar 6 casos y sólo 1 caso folicular, siendo el caso de la paciente de mayor edad en nuestro estudio. 7

8 8 Gráfica 2. Esta nos muestra la edad de presentación de ambas neoplasias.

9 Los resultados de Inmunohistoquimica se encuentran resumidos en la tabla No. 1 RESULTADOS DE INMUNOHISTOQUIMICA EN CASOS Y CONTROLES mama RE negativo total mama sana Ca mama RP negativo total mama sana Ca mama HER total mama sana Ca mama KELE total mama sana Ca mama tiroides RE negativo total tiroides sana Ca tiroides RP negativo total tiroides sana Ca tiroides HER total tiroides sana Ca tiroides KELE total tiroides sana Ca tiroides Ca mama y tiroides RE negativo total mama tiroides RP negativo total mama tiroides HER total mama tiroides KELE total mama tiroides Tabla 1 muestra los resultados de Inmunohistoquímica en casos y controles, se encuentran agrupados de acuerdo al grado de intensidad. 9

10 Se ajustaron las variables receptores de estrógenos (RE) y receptores de progesterona (RP) en tres categorías de H score, considerando expresión débil H score de y expresión moderada y expresión intensa Las variables HER2neu y KELE se ajustaron en tres categorías 1+ expresión débil, 2+ expresión moderada, 3+ expresión intensa. Los resultados se separaron por expresión de anticuerpo (RE, RP, HER2neu, KELE) el tejido de pacientes con cáncer de mama y cáncer de tiroides, cáncer de mama, cáncer de trioides, tejido mamario sin cáncer y tejido tiroideo con cáncer para buscar asociación mediante razón de momios; para ello se tomaron en cuenta los grupos con expresión débil e intensa de cada marcador, eliminando los grupos con expresión moderada para evitar sesgos en el estudio (Anexo 1). Se analizó la expresión intensa de los cuatro marcadores inmunohistoquímicos empleados en casos y controles de cáncer de mama y tiroides, cáncer de mama, cáncer de tiroides y tejido mamario y tiroideo sano. Tabla 2 y 2. Expresión Inmunohistoquimica (H score 201 a 300; HER2neu y KELE +++/+++) Ca mama + Ca tiroides Ca mama Ca tiroides Ca mama Ca tiroides RE RP HER2neu KELE Tabla 2. Muestra los resultados con expresión Inmunohistoquimica intensa en casos y controles enfermos. Expresión Inmunohistoquimica (H score 201 a 300; HER2neu y KELE +++/+++) Mama sin Tiroides sin Ca Ca RE 2 0 RP 2 0 HER2neu 0 0 KELE 3 6 Tabla 2 muestra los resultados con expresión Inmunohistoquimica intensa en controles sanos. 10

11 Se analizó la expresión débil de los cuatro marcadores inmunohistoquímicos empleados en casos y controles de cáncer de mama y tiroides, cáncer de mama, cáncer de tiroides y tejido mamario y tiroideo sano. Tabla 3 y 3. Expresión inmunohistoquímica (H score 1 a 100; HER2neu y KELE +/+++) Ca mama + Ca tiroides Ca mama Ca tiroides Ca mama Ca tiroides RE RP HER2neu KELE Tabla 3. muestra los resultados con expresión Inmunohistoquimica débil en casos y controles enfermos. Expresión Inmunohistoquimica (H score 1 a 100; HER2neu y KELE +/+++) Mama sin Tiroides sin Ca Ca RE 2 5 RP 3 6 HER2neu 1 0 KELE 0 0 Tabla 3 muestra los resultados con expresión Inmunohistoquimica débil en controles sanos. 11

12 En las siguientes gráficas se compara la expresión intensa y débil en casos y controles sanos y enfermos. Gráfica 3. Muestra la inmunoexpresión intensa en los grupos estudiados; la expresión es similar en el grupo de casos y controles enfermos con cáncer de mama pero resalta que no hay expresión intensa de HER2neu en los casos de cáncer de mama, asociados con cáncer de tiroides. Lo mismo ocurre en los casos de cáncer de tiroides asociados con cáncer de mama; con respecto a KELE, este se expresó intensamente en los cuatro grupos. Gráfica 4. Muestra la inmunoexpresión débil en los grupos con cáncer de mama y cáncer de tiroides y en el grupo de controles enfermos; HER2neu se expresa débilmente en los gupos control enfermos y en los casos de cáncer de mama asociado con cáncer de tiroides, no hay expresión débil ni intensa en cáncer de tiroides asociado con cáncer de mama; hay expresión débil de 12

13 receptores de progesterona en los casos y controles de cáncer de tiroides; no hay casos que expresen KELE débilmente ya que todos lo expresaron de manera intensa tanto en casos y controles sanos y enfermos. Gráfica 5. Muestra la inmunoexpresión intensa en controles sanos de mama y tiroides; no hay expresión de receptores de estrógenos, receptores de progesterona y HER2neu en los controles de tejido tiroideo sano. Gráfica 6. Muestra la inmunoexpresión débil en controles sanos de mama y tiroides; hay inmunoexpresión débil de receptores de estrógenos y receptores de progesterona en mama y tejido tiroideo normal; no hay inmunoexpresión débil ni intensa de HER2neu en tejido tiroideo normal. 13

14 CONCLUSIONES. En conclusión el estudio demostró que la expresión de receptores de estrógenos, receptores de progesterona y KELE es similar en cáncer de mama y cáncer de mama asociado con cáncer de tiroides, no así HER2neu que no se expresó en este último grupo y se expresó intensamente en cáncer de mama aislado. Hay expresión débil de receptores de estrógenos y progesterona en tejido de cáncer de tiroides aislado y asociado con cáncer de mama y en ningún caso de cáncer de tiroides hubo expresión intensa. La expresión de KELE (intensa) es similar en los casos y controles sanos y enfermos. La expresión de NIS fue intensa y constante en ambas neoplasias. La expresión de RE y RP en pacientes con cáncer de mama y tiroides concomitante fue similar. Nuestros resultados sugieren la participación de un mecanismo común dependiente de hormonas en ambas neoplasias. Sin embargo el número de casos estudiados es limitado, por lo que la asociación potencial de otros mecanismos en el desarrollo de carcinoma de mama y tiroides se deberá evaluar en estudios posteriores con series más grandes. Es bien sabido que en carcinoma de mama existen grupos moleculares definidos en los cuales la expresión de HER2 es variable. Sin embargo, en tiroides no se ha evaluado su expresión. En nuestra serie no se observó sobreexpresión para HER2 en ningún caso, lo cual deberá ser corroborado. 14

15 en ca de mama de casos problema en ca de tiroides de casos problema Ca de mama y tiroides H 5 Ca de mama y tiroides H 0 score score mama normal H score 2 tiroides normal H score Ca de mama y tiroides H 0 Ca de mama y tiroides H 3 RECEPTOR ESTROGENOS score mama normal H score 1-2 RECEPTOR ESTROGENOS score tiroides normal H score Ca de mama H score Ca de tiroides H score Ca de mama H score 1-2 Ca de tiroides H score Ca de mama y tiroides H 1 Ca de mama y tiroides H 1 score score mama normal H score 1 tiroides normal H score Ca de mama y tiroides H 2 Ca de mama y tiroides H 4 RECEPTOR DE score RECEPTOR DE score PROGESTERONA mama normal H score 1-3 PROGESTERONA tiroides normal H score Ca de mama H score Ca de tiroides H score Ca de mama H score 1-5 Ca de tiroides score Ca de mama y tiroides 0 Ca de mama y tiroides 0 HER2neu +++ HER2neu +++ mama normal HER2neu 0 tiroides normal HER2neu Ca de mama y tiroides 2 Ca de mama y tiroides 0 HER2neu HER2neu + HER2neu HER2neu + mama normal HER2neu + 1 tiroides normal HER2neu 0 + Ca de mama HER2neu 2 Ca de tiroides HER2neu Ca de mama HER2neu + 3 Ca de tiroides HER2neu + 2 Ca de mama y tiroides 6 Ca de mama y tiroides 4 KELE +++ KELE +++ mama normal KELE tiroides normal KELE KELE Ca de mama y tiroides 0 Ca de mama y tiroides 0 KELE + KELE KELE + mama normal KELE + 0 tiroides normal KELE + 0 Ca de mama KELE Ca de tiroides KELE Ca de mama KELE + 0 Ca de tiroides KELE + 0 Anexo1. Resultados agrupados de acuerdo al tipo de marcador inmunohistoquímico empleado. 15

16 16 ANEXO 2. Fotomicrografías de expresión de receptores de estrógenos, progesterona, HER2 y KELE en carcinoma de mama (izquierda) y tiroides (derecha).

17 REFERENCIAS 1 World Health Organization. Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. Lyon, Beltrán OA. Cáncer de mama. Ed. Trillas, México, Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Neederhuber JE. Clinical Oncology. Churchill Livingstone; Kumar, Abbas, Fausto, Aster. Robbins and Cotran. Pathologic Basis of Disease. 8th Edition. Saunders Elsevier. Ph. USA Garner et al. Surgery,December Volume 142, Number 6 6 Braga-Basaria and Ringel. Clinical Review J Clin Endocrinol Metab, May 2003, 88(5): D O Kavanagh et al.: Oestrogen in human thyroid cancer. Endocrine-Related Cancer (2010) World Health Organization. Pathology and Genetics of Tumours of the Endocrine Organs. Lyon, Beyer et al. Breast Cancer Res Treat May ; 115(1): Liu et al. PLoS ONE February 2012, Volume 7, Issue Ryan et al. PLoS ONE January 2011, Volume 6, Issue Agarwal et al. J Cancer Res Ther, Sept 2007, Volume 3 Issue M. Gago-Dominguez, J.E. Castelao / Critical Reviews in Oncology/Hematology 68 (2008) Hercbergs et al.thyroid hormones and cancer. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2010, 17: L.C. Hall et al. / Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 109 (2008)