Reacción evocadora de radiación por trastuzumab

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1 Trabajos originales Reacción evocadora de radiación por trastuzumab Revisión y reporte de un caso 149 Ana Carolina Piovesan 1, O. Gabriela Pérez 3, María Valeria Vagnoni 1, Marcela Marrero 2, Marta P. La Forgia 4 y María Clelia Vico 5 RESUMEN Se presenta un caso de reacción evocadora de radiación (RER) en una paciente de 37 años con cáncer de mama estadio IIIB, que realizó 6 ciclos de quimioterapia con epidoxorubicina y docetaxel, terapia radiante y trastuzumab. Diez días después de finalizada la radioterapia, desarrolló una dermatosis ampollar en la mama irradiada, coincidiendo con un ciclo de tratuzumab. El trastuzumab, anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor HER2, fue aprobado en 1998 por la FDA como primera línea de tratamiento paliativo para el cáncer de mama avanzado con receptores HER2 positivos y, como terapia adyuvante, en Existen pocos casos de RER por trastuzumab comunicados hasta la fecha. Palabras clave: reacción evocadora de radiación, radioterapia, trastuzumab ABSTRACT Radiation recall dermatitis induced by trastuzumab. Review and case report A 37-year-old female patient with radiation recall dermatitis (RRD) is reported. She held 6 cycles of chemotherapy with epidoxorubicin and docetaxel, radiant therapy and trastuzumab due to stage IIIB breast cancer. Ten days after finishing radiation therapy, she developed a blistering dermatitis on irradiated breast. Trastuzumab, a humanized monoclonal antibody against the HER2 receptor, was approved in 1998 by the FDA as a first-line palliative treatment for advanced breast cancer with positive HER2 receptors and, as adjuvant therapy, in There are only few cases reported of RRD by trastuzumab up to date. Key words: radiation recall dermatitis, radiant therapy, trastuzumab INTRODUCCIÓN La reacción evocadora de radiación (RER) ocurre frente a la administración de ciertos fármacos considerados disparadores en un paciente previamente irradiado, como respuesta de memoria a la misma. Se caracteriza por la aparición de una reacción inflamatoria aguda símil radiodermitis en el sitio previamente irradiado. Debe pasar un lapso de tiempo superior a 7 días entre la exposición a la radiación y la reacción inducida por el fármaco incitador 1. Fue documentada en 1959 en relación a la actinomicina D por D Angio y col 2. en el Centro Médico de Niños en Boston. La mayoría de las comunicaciones ulteriores han relacionado este fenómeno con el uso de quimioterápicos. CASO CLÍNICO Paciente de sexo femenino, de 37 años de edad, que en agosto de 2012 consulta al Servicio de Oncología de nuestro hospital por presentar induración y piel de naranja en 1 Concurrente Dermatología (UBA) 2 Médica Dermatológa y Anatomopatóloga (UBA) 3 Médica Dermatóloga (UBA) 4 Jefa del Servicio de Dermatología 5 Jefa del Servicio de Oncología Servicio de Dermatología. Hospital General de Agudos Dr. José María Penna. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina Recibido: Aceptado para publicación:

2 150 Trabajos originales Reacción evocadora de radiación por trastuzumab mama izquierda y adenopatía en axila homolateral. El estudio histopatológico de la mama informa adenocarcinoma ductal infiltrante, receptor HER2 3+ (IHQ), receptores estrogénicos y progestágenos negativos. Se realiza estadificación con ecografía abdominal, TAC de cerebro, tórax y pelvis, y centellograma óseo, sin hallazgos de enfermedad a distancia, clasificándose como estadio T4b N2 M0, IIIB. Antecedentes obstétricos: G2P2C0A0. Antecedentes heredofamiliares: madre fallecida por cáncer de ovario. Inicia quimioterapia con epidoxorubicina y docetaxel (6 ciclos), finalizando la misma en febrero de En abril inicia radioterapia 3D (RDT 3D) y trastuzumab, recibiendo una dosis total de 6000 cgy en mama izquierda y 5000 cgy en axila izquierda y finalizando la RDT 3D a mediados de mayo, sin presentar signos de radiodermitis durante la RDT. Es derivada al Servicio de Dermatología por presentar una dermatosis pruriginosa, de inicio ampollar, erosionada al momento de la consulta, que comprometía la mama izquierda previamente irradiada (Fig. 1 A y B), que comenzó a los 10 días de finalizada la radioterapia, coincidiendo con la administración del 5º ciclo de trastuzumab. La biopsia de piel (Fig. 2), reveló una dermatitis predominantemente citotóxica con sectores espongióticos y marcado edema en dermis superficial. Se arribó al diagnóstico de RER por trastuzumab por la correlación cronológica y topográfica con la RDT recibida y se indicó tratamiento sintomático con corticoides tópicos, con remisión de la signo-sintomatología a los 10 días. Dado el beneficio potencial de la terapia con trastuzumab, y la ausencia de gravedad de la reacción cutánea, el Servicio de Oncología decidió continuar con la misma. En agosto de 2013, se realizó mastectomía y vaciamiento ganglionar axilar, con remisión patológica completa. Continuó el tratamiento adyuvante con trastuzumab y completó 18 ciclos, no presentando recurrencias con los ciclos subsiguientes. DISCUSIÓN La reacción evocadora de radiación (RER) es un fenómeno poco común e impredecible. Su mecanismo de producción no es del todo conocido y han sido propuestas varias hipótesis: 1) Aumento local de la permeabilidad vascular inducida por la radioterapia que podría afectar la farmacocinética de ciertas drogas para disparar RER 3,4. 2) En las zonas irradiadas, una discapacidad de las células madres epiteliales que causaría una depleción de células epiteliales producida por la droga desencadenante 3,4. 3) Incremento de la sensibilidad de las células madres a la acción de los fármacos disparadores de RER, producido por la radiación 4. 4) Reacción de hipersensibilidad idiosincrática a drogas, a través de una activación directa de inflamación por la droga disparadora, que explicaría ciertas características de esta reacción como ser impredecible y los beneficios del tratamiento esteroideo ) Mutaciones en el ADN o cambios a largo plazo en el fenotipo de las células tras la radioterapia, que quizá actúen como factores favorecedores (pero estas alteraciones no pueden explicar por sí solas el fenómeno) 4,6,7. 6) Alteración de los valores de TGF- β y aumento de mastocitos 8. El TGF- β se encontraría sobreexpresado en fibrosis posradiación tanto en piel como en tracto gastrointestinal, vejiga, hígado y pulmón. Esta citoquina multifuncional, A B Fig. 1: A. En zona previamente irradiada de mama izquierda placa eritematosa, indurada,con aspecto de piel de naranja, áreas hiperpigmentadas residuales y erosión producto dedestechamiento de ampolla. B. Incidencia lateral de mama y axila izquierdas previamente irradiadas.

3 Ana Carolina Piovesan y colaboradores 151 Fig. 2: Epidermis con focos de espongiosis, despegamientodermoepidérmico (ampolla subepidérmica), degeneración vacuolar de la capa basal y queratinocitos necróticos. Dermis papilar con edema y depósito de fibrina. Capilares dilatados con infiltrado inflamatorio perivascular de linfocitos, histiocitos y eosinófilos. (H&E 20X) (Dra. O.G. Pérez) además de su rol inmunosupresor y de remodelado de la matríz extracelular, actúa como potente regulador negativo del crecimiento de la mayoría de los tipos celulares, incluyendo las células epiteliales. Además, TGF- β 1 induce quimiotaxis de mastocitos. Los signos clínicos de la reacción incluyen: eritema, descamación, edema, lesiones tipo urticaria-símil, vesiculación, necrosis, ulceración y hemorragia (hallazgos similares a una radiodermitis). Generalmente se acompaña de dolor y/o prurito. Se ha descripto asociación con fiebre en un caso 5. Aproximadamente el 63% de RER se manifiesta a nivel cutáneo 9. Sin embargo, RER no se limita sólo a la piel, se han reportado reacciones inflamatorias en pulmón, mucosa oral, aparato gastrointestinal, tracto genitourinario, músculo y sistema nervioso central 9,10. Se considera RER cuando la misma ocurre después de 7 días de la exposición a la radiación. Camidge y Price 4 postularon que RER es más severa cuando el período de tiempo entre la radiación y la exposición a la droga es menor, y propusieron un sistema de gradación de RER (Tabla I). En la misma revisión, la media de intervalo de tiempo entre la radiación y la exposición al fármaco disparador fue de 39.5 días (rango, días) 4, siendo el intervalo más largo registrado de 15 años 11. En nuestra paciente, el intervalo fue de 10 días. Los hallazgos histológicos, si bien son inespecíficos, corresponden a los descriptos para radiodermitis 4. Nosotros practicamos una toma biopsia en el borde de la erosión de la mama izquierda de la paciente que mostró similitudes con la practicada por Barlesi y col. 12 donde se observaban alteraciones de radiodermitis aguda: infiltrado inflamatorio mononuclear en dermis superficial y vacuolización focal en membrana basal de epidermis. Pero el diagnóstico se basa en la correlación clínica, topográfica y cronológica, no siendo necesarios otros métodos diagnósticos. Los fármacos más relacionados con RER son: doxorrubicina, paclitaxel, docetaxel, etopósido, vineralbine, vinblastina, gemcitabina y capecitabina 3. Existen reportes en relación a drogas antituberculosas 13, tamoxifeno 14, cefazolina 15, cefotetan 16, levofloxacina 17, gatifloxacina 18, simvastatina 19, hipericina (St. John swort) 20, interferón alfa-2b 21 y bleomicina 22 (Tabla II). RER por trastuzumab 23 fue descripta en 2009, con cinco casos comunicados hasta la fecha. El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor HER2 que tiene utilidad clínica en el cáncer de mama avanzado con sobreexpresión de dicho receptor 24. Pertenece a una familia de cuatro receptores transmembrana tirosina quinasa que median el crecimiento, diferenciación y supervivencia celular 25,26. Tanto la sobreexpresión del HER2, como la amplificación del gen del HER2, o ambos, ocurre en aproximadamente el 15 a 25% de los cánceres de mama, y esto está asociado a un comportamiento más agresivo del tumor 27,28. El trastuzumab tiene capacidad de unirse a dos sitios antígeno-específico del receptor HER2, lo cual prevendría la activación del dominio intracelular tirosina quinasa 29. Los mecanismos por los que el trastuzumab disminuye la señalización incluyen: la prevención de la dimerización del HER2, aumento de la destrucción endocítica del receptor, inhibición de la dispersión del dominio extracelular, y activación inmune 30. Además, estudios en modelos animales con cáncer de mama HER2 positivo indican que la angiogénesis podría ser inhibida por el trastuzumab, lo que induce normalización y regresión de la vasculatura a través de la regulación de factores proangiogénicos y antiangiogénicos 31,32. Su principal efecto adverso es la cardiotoxicidad con disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. Otras toxicidades comúnmente reportadas son: síndrome pseudogripal, tos, malestar abdominal, diarrea y erupción cutánea 33. En un estudio multicéntrico francés, Belkacemi y col. 34 reportaron que la administración simultánea de trastuzumab con radioterapia produce en un 51% dermatitis aguda por radiación grado 2, demostrando una mayor incidencia que la observada con la administración aislada de radioterapia adyuvante. Los diagnósticos diferenciales de RER incluyen: radiosensibilización, definida como toda reacción que se desarrolla dentro de los 7 días de la exposición a la ra-

4 152 Trabajos originales Reacción evocadora de radiación por trastuzumab Tabla I. Sistema de gradación de RER. 4 Grado I (leve) Grado II (leve/moderado) Grado III (moderado) Grado IV (severo) eritema ± prurito ± descamación seca grado I + dolor, edema, lesiones urticaria-símil o vesiculación descamación húmeda necrosis, ulceración o hemorragia Tabla II. Probables drogas causales de RER. Actinomicina D Doxorrubicina, paclitaxel, docetaxel, etopósido, vineralbine, vinblastina, gemcitabina, capecitabina Antituberculostáticos Tamoxifeno Cefazolina, cefotetan, levofloxacina, gatifloxacina Sinvastatina Hipericina (St. John s wort) Interferón alfa-2b Bleomicina Trastuzumab diación 4 ; herpes zóster; celulitis; síndromes de hipersensibilidad cutánea; fotosensibilidad; dermatitis de contacto; carcinoma erisipelatoide, erupción fija por drogas y paniculitis 8,35. El tratamiento de esta reacción plantea la disyuntiva de discontinuar o no el fármaco disparador, sobre todo, si éste resultara la mejor opción terapéutica para el paciente. Los corticoesteroides tópicos y/o sistémicos son utilizados tanto en el tratamiento como prevención de RER 4. Sin embargo, el tiempo en el que los síntomas resuelven con esteroides es similar a su resolución espontánea, que varía entre 3 a 14 días en la mayoría de los casos 4. En nuestro caso, dado que la reacción no revistió severidad y considerando el beneficio potencial del trastuzumab, se decidió continuar con la droga. Los pacientes que fueron re-expuestos al agente ofensor, no todos desarrollaron nuevamente RER, y en la mayoría de los casos que sí recurrieron, la reacción fue menos severa 4. RER, si bien fue descripta hace más de 50 años, continúa siendo un fenómeno cuyo mecanismo y manejo siguen siendo poco comprendidos. Presenta una escasa incidencia, mayormente relacionada con la falta de estandarización de los casos publicados en la literatura. En relación al trastuzumab sólo encontramos 5 casos 5,23,36,37,38. Además, no hallamos estudios bien diseñados de casocontrol o revisiones sistémicas que nos permitan un mayor entendimiento de esta entidad para poder determinar la morbilidad asociada a RER provocada por tratamientos de eficacia probada. BIBLIOGRAFÍA 1. Ford, J.N.; Newton, M.; Jordan, C.; Abraham, J.: Successful rechallenge after ixabepilone-induced reaction recall dermatitis using an alternative dosing strategy. J Oncol Pharm Practice 2013; 19: D Angio, G.J.; Farber, S.; Maddock, C.L.: Potentiation of X-ray effects by actinomycin D. Radiology 1959; 73: Azria, D.; Magne, N.; Zouhair, A.; Castadot, P.; Culine, S.; Ychou, M.; Stupp, R.; Van Houtte, P.; Dubois, J.B.; Ozsahin, M.: Radiation recall: a well recognized but neglected phenomenon. Cancer Treat Rev 2005; 31: Camidge, R.; Price, A.: Characterizing the phenomenon of radiation recall dermatitis. RadiotherOncol 2001; 59: Moon, D.; Koo, J.S.;Suh, C-O.; Yoon, C.Y.; Bae, J.; Lee, S.: Radiation recall dermatitis induced by trastuzumab. Breast Cancer 2013: Smith, K.J.; Germain, M.; Skelton, H.: Histopathologic features seen with radiation recall or enhancement eruptions. J CutanMed Surg 2002; 6: Yeo, W.; Johnson, P.J.: Radiation-recall skin disorder associated with the use of antineoplastic drugs. Pathogenesis, prevalence, and management. Am J Clin Dermatol 2000; 1: Ristić, B.: Radiation recall dermatitis. Int J Dermatol 2004; 43:

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