Atención temprana en la FQ: Cuándo comenzar el tratamiento y cómo medir la reacción? Por el Profesor Eitan Kerem, MD.

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1 Atención temprana en la FQ: Cuándo comenzar el tratamiento y cómo medir la reacción? Por el Profesor Eitan Kerem, MD. Durante los últimos 40 años, la supervivencia de los pacientes con FQ ha mejorado notablemente. Se estima que un niño nacido con FQ hoy en día tiene más del 80% de probabilidades de alcanzar los 40 años de edad. Esta mejora de la supervivencia se ha logrado mediante la terapia intensiva y agresiva. Se ha demostrado que, para el tratamiento óptimo de los pacientes y un mejor resultado, es esencial la atención en un centro especializado y la contribución de un equipo de médicos capacitados y con experiencia. La mejora de los resultados surge de las frecuentes evaluaciones clínicas, el monitoreo para prevenir complicaciones y las intervenciones agresivas por parte de los doctores y del equipo médico, especialmente capacitado en el control de la FQ. Las pautas del cuidado deben definir la prestación de servicios necesaria para ofrecer un nivel satisfactorio de atención. Se han redactado distintos lineamientos con el objetivo de ayudar a quienes se dedican al cuidado de los pacientes en cuanto a la evaluación y monitoreo de los mismos, la detección de complicaciones y la prevención de deterioros clínicos. Durante las primeras etapas de la vida, la FQ frecuentemente (aunque no siempre) se caracteriza por un bienestar general, síntomas mínimos y estabilidad funcional. Con la implementación de la terapia moderna en el campo de la FQ, la evidente progresión de la enfermedad pulmonar es lenta. Los exámenes de función pulmonar son, por lo general, normales durante la primera infancia. Sin embargo, se puede presentar un decaimiento semi-grave con o sin agudizaciones severas (o recaídas)....los pacientes y sus padres pueden mostrarse reacios a seguir tratamientos tediosos para evitar el decaimiento lento e imperceptible El tratamiento agresivo de las agudizaciones severas es una práctica común en el cuidado de la FQ. Sin embargo, los pacientes y sus padres pueden mostrarse reacios a seguir tratamientos tediosos para evitar el decaimiento lento e imperceptible. Dichas terapias requieren de molestas prácticas diarias de fisioterapia, inhalaciones y apoyo nutricional que llevan tiempo, y las cuales son muy difíciles de seguir para muchos pacientes con FQ y sus padres. Su impresión o apariencia de bienestar brinda una falsa sensación de que la enfermedad no se encuentra activa y ello reduce la motivación de seguir con el tratamiento diario para la FQ. El decaimiento semi-grave se asocia con la inflamación bronquial y al crecimiento bacteriano que llevan a más daños pulmonares y a la bronquiectasia, situación que es irreversible....la implementación de medidas de higiene eficaces dentro y fuera de los centros de FQ

2 La terapia temprana y agresiva inducida en la etapa en la que no se observan signos evidentes de una importante enfermedad pulmonar puede retardar el desarrollo y la progresión de la enfermedad. Las últimas estrategias para la atención temprana incluyen: 1 un diagnóstico precoz 2 iniciación temprana de terapia con antibióticos y anti-inflamatorios 3 aumento temprano del drenaje de mucosidad mediante medicamentos 4 apoyo nutricional temprano e implementación de 5 medidas de higiene eficaces dentro y fuera de los centros de FQ Los estudios diseñados para evaluar el efecto de las distintas terapias de la enfermedad pulmonar temprana deben incluir un gran número de pacientes y deben seguirlos durante meses o hasta años para poder demostrar un pequeño efecto. Por consiguiente, sería imposible evaluar el efecto de la terapia durante las primeras fases de la FQ, a menos que se puedan hallar exámenes más precisos que evalúen la efectividad del tratamiento y monitoreen la progresión del daño pulmonar temprano. Los efectos clínicos para determinar la respuesta al tratamiento incluyen evaluaciones de infección, inflamación o cambios estructurales. Los marcadores sustitutos que se han utilizado recientemente para evaluar el efecto del tratamiento precoz en la FQ incluyen: 1 Evaluaciones de la función pulmonar 2 Cultivos de esputo 3 Marcadores de inflamación 4 Radiografías de tórax, TCAR 5 Estado nutricional 6 Índice de agudizaciones y necesidad de tratamiento con antibióticos Evaluaciones de la función pulmonar La función pulmonar es una importante medición de la gravedad de la enfermedad y el pronóstico de la FQ. La espirometría es el mejor método pronosticador de la enfermedad pulmonar en la FQ, por lo cual debe medirse en cada visita al médico. Las mediciones incluyen el FEV 1 (volumen espiratorio forzado en un segundo). Se ha demostrado que el FEV 1 es el pronosticador clínico más importante de la mortalidad en la FQ y ha sido la principal medición de resultados en muchos estudios clínicos. La espirometría requiere de coordinación y de la colaboración del paciente, y puede realizarse con niños de más de 5 ó 6 años. Informes recientes han demostrado que niños de 2 años pueden brindar una espirometría confiable. Sin embargo, con gran parte de los niños de esa edad, los resultados son normales y en la mayoría de los casos no se puede registrar una inflamación de base y/o cambios estructurales mínimos. La espirometría no es una buena medición para evaluar la respuesta al tratamiento precoz. Así, la función pulmonar, considerada el patrón oro de la enfermedad pulmonar en la FQ, no es suficiente para demostrar el daño precoz y la respuesta a la terapia.

3 Todavía no se conoce el papel del examen de la función pulmonar durante la infancia. Varios estudios han demostrado que a diferencia de los niños normales, los niños con FQ presentan cambios en el volumen de los pulmones y en los flujos máximos que indican la inflamación temprana en las vías respiratorias pequeñas. Sin embargo, estas medidas requieren de sedación, y no poseen equipo estándar ni técnica que eviten el uso diario. Así, la función pulmonar, considerada patrón oro de la enfermedad pulmonar en la FQ, no es suficiente para demostrar el daño precoz y la respuesta a la terapia. Cultivos bacterianos Las infecciones pulmonares agudas y, en especial, crónicas causadas por las bacterias son las responsables de la morbilidad y mortalidad de los pacientes con fibrosis quística. Para evitar la infección crónica por pseudonomas, se ha recomendado la terapia anti-pseudomonal temprana e intensiva para erradicar la formación de colonias intermitentes. Con frecuencia, los bebés y los niños pequeños tienen infecciones respiratorias, por lo tanto, el diagnóstico temprano de la infección o la colonización bacteriana pulmonar es importante. El equipo que trata la FQ debe aprovechar esta oportunidad para discutir con los padres y los pacientes las formas de aumentar la adherencia a la terapia recomendada. El tratamiento profiláctico con antibióticos debe incorporarse oportunamente y se debe enseñar medidas de higiene efectivas a los padres y pacientes. BAL sería el método más preciso y exacto para obtener los cultivos respiratorios de los bebés y de los niños pequeños Algunas de las bacterias pueden causar una infección cruzada entre los pacientes con FQ cuando concurren a los mismos centros de FQ o durante las actividades sociales. Por lo tanto, se ha recomendado que los cultivos de esputo se obtengan cada vez que se realice una consulta de rutina. Los bebés y los niños pequeños no expectoran esputo fácilmente y se necesitan otros métodos para obtener las muestras que identificarán el tipo de bacteria presente en la parte inferior del aparato respiratorio. Esos métodos incluyen: 1 aspirado nasofaríngeo 2 frotis faríngeo 3 aspirado inducido de esputo 4 análisis serológicos No obstante, la broncoscopía y el lavado bronquio alveolar (BAL es un lavado de las vías respiratorias y de los alvéolos pulmonares para la recuperación de células inflamatorias), sería el método más preciso y exacto para obtener los cultivos respiratorios en los bebés y en los niños pequeños. Varios estudios de aspirados traqueales o cultivos BAL han demostrado el crecimiento de patógenos bacterianos en los cultivos de las muestras respiratorias de los bebés que no parecían presentar enfermedades pulmonares. A través de un estudio multicéntrico estadounidense que realizó broncoscopías anualmente de diagnósticos en niños se demostró que al año de edad se desarrollaron patógenos

4 bacterianos en cultivos de lavado bronco alveolar (BAL) en el 65% de los niños, y en el 13% el crecimiento fue denso. El índice de crecimiento denso aumentó a casi un 40% en los niños de 2 a 3 años, con un aumento en los índices de pseudomonas desde un 8% en los niños de un año hasta casi 20% en los niños de 3 años. Por lo tanto, los patógenos bacterianos se encuentran presentes en el conducto respiratorio de la minoría de los niños, aunque muchos de ellos no presenten síntomas. la realización de la broncocospía en los bebés y en los niños pequeños requiere de anestesia y se considera un procedimiento relativamente invasivo. El monitoreo del crecimiento de las bacterias en los bebés siguiendo los tratamientos puede resultar beneficioso para evaluar sus respuestas a los mismos. Sin embargo, la realización de la broncoscopía en los bebés y niños pequeños requiere de anestesia y se considera un procedimiento relativamente invasivo. También pueden ocurrir complicaciones, tales como la aspiración o la propagación de la infección. Por lo tanto, no se la utiliza con frecuencia para evaluar la respuesta a la intervención temprana o nuevas terapias en pacientes con FQ. Radiografías de tórax y exámenes de alta resolución TC (TCAR) Los estudios por imágenes pueden definir cambios que pueden ser tempranos y presintomáticos. No implican esfuerzo alguno, pueden realizarse a todas las edades y pueden identificar diferencias regionales y anormalidades en las vías respiratorias. Las radiografías de tórax no se consideran una medida precisa para la enfermedad pulmonar. Los cambios precoces no son específicos, son difíciles de definir de manera estándar y son indiferentes ante la detección de cambios tempranos. Los resultados de la TCAR muestran una mayor correlación con las recaídas en las vías respiratorias y son más sensibles para seguir la progresión de la enfermedad pulmonar La TCAR puede mostrar anomalías estructurales en los bebés antes de que presenten algún síntoma. La TCAR puede identificar la enfermedad pulmonar en los niños cuyos pulmones se consideran normales debido a los exámenes de función pulmonar (PFT, según sus siglas en inglés). En un estudio, el 14% (5 de 37) de niños con PTF normales tuvieron bronquiectasia en cuatro o más de los cincos lóbulos de los pulmones. Los resultados de la TCAR muestran una mayor correlación con las recaídas en las vías respiratorias y son más sensibles para seguir la progresión de la enfermedad pulmonar. Para monitorear la enfermedad pulmonar de la FQ en los estudios clínicos mediante la TCAR, se necesita estandarizar el procedimiento y el resultado para poder comparar los estudios. Se necesita sedar a los niños para este examen y es necesario determinar el riesgo de exposición a la radicación, y compararlo con la precisión, exactitud y confiabilidad de la TCAR en la medición temprana de la enfermedad sin síntomas.

5 Marcadores de inflamación la capacidad para obtener muestras mediante el esputo inducido o el lavado nasal puede permitir la exploración de este prometedor método para evaluar el efecto de los tratamientos y en una etapa temprana. Los estudios BAL realizados a pacientes con FQ han mostrado una inflamación pulmonar temprana incluso antes del desarrollo de la formación de colonias bacterianas. Esos estudios demostraron que esa inflamación estaba presente en los bebés de hasta 4 semanas (sin colonización bacteriana) y, si había colonización por la FQ relacionada al patógeno, la inflamación se realzaba más. No hubo una clara relación entre el estado clínico y la severidad de los síntomas. Dado que la inflamación puede demostrarse en las primeras etapas de la enfermedad pulmonar en la FQ, puede servir como un buen marcador para la enfermedad precoz. Varios estudios diseñados para evaluar los efectos de las intervenciones en la FQ han demostrado que en un pequeño número de pacientes ha habido una mejora en los niveles de los marcadores de inflamación realizando el tratamiento. Ya que las muestras en los niños pueden obtenerse a través del esputo o del lavado nasal, puede ser posible explorar ese prometedor método para la evaluación del efecto de los tratamientos en una etapa temprana. Registros de pacientes con FQ Dado que el índice de progresión de la enfermedad pulmonar en los pacientes con enfermedades leves es lento, se necesita de un gran número de pacientes para detectar pequeños cambios. La ventaja de utilizar la información de los registros de los pacientes con FQ es que los mismos proporcionan información de muchos pacientes. Esto permite la división de los pacientes en subgrupos, a ser: sexo, edad y genotipos. Al analizar miles de pacientes se puede compensar las fallas que surgen del examen retrospectivo, donde se conocen los detalles de la intervención. La estandarización de la atención según las pautas recientes puede mejorar la calidad de información que deriva de estos registros. La recolección de datos sobre la función pulmonar, los resultados radiográficos, los parámetros nutricionales, el número de agudizaciones o proporciones de pacientes que se ven libres de estas agudizaciones serán útiles para evaluar los cambios mínimos en los pacientes en las primeras etapas de la enfermedad. Un registro global de pacientes que recolecte información de los mismos sería la herramienta más poderosa para investigar los pequeños cambios en los subgrupos. En conclusión, varios métodos de investigación pueden indicar la presencia temprana de infección, inflamación y cambios estructurales en los pulmones de los pacientes jóvenes con FQ. La intervención temprana, en la etapa cuando estos cambios pueden no ser aparentes, puede inhibir o invertir la progresión de la enfermedad. Los métodos actuales para evaluar los cambios tempranos en la enfermedad pulmonar de la FQ tienen limitaciones. Su sensibilidad para detectar cambios tempranos es baja y tienen poca capacidad para evaluar la naturaleza exacta y el tipo de infección o enfermedad. Muchas de estas investigaciones no pueden realizarse en niños poco cooperativos. Dado que, por lo

6 general, es difícil e invasivo examinar a los niños con daño pulmonar temprano, y en muchos centros algunos de estos exámenes no están disponibles, se deben tener en cuenta la intervención temprana con fisioterapia, mucolíticos y antibióticos en niños que no presenten síntomas sin la necesidad de recurrir a estos sofisticados exámenes. Se necesitan marcadores precisos y simples de usar para evaluar la enfermedad temprana en los niños, preferentemente antes de que la enfermedad presente síntomas. Es probable que la intervención temprana inhiba la progresión de la enfermedad, pero todavía falta determinar si la intervención temprana conducirá a la reversión de la enfermedad precoz. El Profesor Eitan Kerem, MD., graduado de la Hebrew University Hadassah Medical School (Universidad Hebrea de Medicina Hadasa) en 1982, finalizó su residencia pediátrica y recibió una beca en Pulmonología Pediátrica en la División de Tórax, del Hospital para Niños Enfermos de Toronto, Canadá. En la actualidad es profesor asociado de Pediatría en la Universidad Hebrea de Medicina Hadasa y Jefe del Departamento de Pediatría del Hospital Hadasa de la Universidad, en Jerusalén. También forma parte de la junta directiva de la Sociedad Europea de Fibrosis Quística. Su investigación se basa sobre la asociación entre el genotipo y el fenotipo en las enfermedades respiratorias, y la interacción de los factores ambientales con las enfermedades genéticas y su influencia en la gravedad de la enfermedad. 1. * Kerem E, Conway S pi, Elborn S pi, Heijerman H pi, Consenso del equipo de estudio. Standards of care for patients with cystic fibrosis: A European consensus (Normas de atención a los pacientes con fibrosis quística: un consenso europeo) J Cyst Fibros 4:7-26, Nota del editor: para una lista de referencia y más lecturas, envíe un correo electrónico a: Article translated by: Gabriela Rodriguez Website:

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