Foramen Oval Permeable y Aneurisma del Septum Interauricular y Stroke *

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1 Foramen Oval Permeable y Aneurisma del Septum Interauricular y Stroke * Definiciones, alternativas terapéuticas médicas e intervencionistas Dr. Sergio Burguez 1 Resumen Summary El Foramen Oval Permeable (FOP) se ha convertido en los últimos años en foco especial de atención médica y se ha transformado desde un inocente remanente de la circulación fetal en un activo participante, tanto de la patogenia del stroke criptogénico como en blanco de acción para diversos dispositivos dirigidos al cierre del mismo por implante percutáneo. El objetivo perseguido es disminuir las recurrencias del stroke criptogénico en pacientes portadores de FOP, sobre todo en la población de pacientes jóvenes. Palabras clave: Foramen oval permeable, stroke cardioembólico, stroke criptogénico dispositivos de cierre de FOP. Patent Foramen Ovale (PFO) has become in recent years special focus of medical care and has been transformed from an innocent remnant of fetal circulation as an active participant in the pathogenesis of cryptogenic stroke and blank of action for various percutaneous implantation devices aimed at closing it. The aim is to decrease cryptogenic stroke recurrences in PFO patients, especially younger patient population. Keywords: Foramen ovale, cardioembolic stroke, cryptogenic stroke, PFO closure devices. Introducción * Trabajo realizado en el Centro Cardiológico Americano. 1. Cardiólogo, Internista, Jefe Centro Cardiológico Americano. Comenzaremos presentado un caso clínico real que nos permitirá plantearnos algunas interrogantes que, posteriormente al desarrollo del trabajo, pretendemos responder con la evidencia surgida del mismo. Un paciente de 50 años sexo masculino ingresa al sanatorio con un brusco déficit de fuerzas del hemicuerpo izquierdo, braquiocrural, a predominio braquial, sin déficit sensitivo ni simbólico, sin trastornos en el nivel de conciencia. Sin otras alteraciones relevantes en lo neurológico. Sus controles vitales fueron normales con una PA de 140/85, estando en RS en el ECG. No tiene factores de riesgo CV conocidos y la paraclínica biológica básica no mostró alteraciones relevantes, con perfil lipídico, función renal, hemograma, VDRL y HIV normales. La tomografía de cráneo mostró un infarto isquémico en territorio de la cerebral media derecha superficial pequeño sin transformación hemorrágica ni efecto de masa. El ecocardiograma transtorácico no mostro alteraciones relevantes, salvo la sospecha de un aneurisma del septum interauricular. ACTUALIZACIONES EN CARDIOLOGÍA 19

2 DR. SERGIO BURGUEZ El eco doppler de vasos de cuello fue normal sin ateromatosis ni disección de las arterias extracraneanas. Se le realizó un ecocardiograma transesofágico cuyo informe refiere: Cámaras cardiacas normales, ausencia de trombos en aurícula izquierda y su orejuela, sin ateromatosis de arco aórtico ni aorta ascendente, no hay trombos en VI ni cicatriz de IAM y la función ventricular es normal. Se observa un aneurisma del septum interauricular con un foramen oval permeable que, con inyección de suero agitado en una vena periférica, permite el paso de burbujas de derecha a izquierda en forma muy significativa tanto en forma espontánea y más significativa aun con la maniobra de Valsalva. Interrogantes frente a este caso: Cuál definiría como el mecanismo del Stroke? Cuáles serían los métodos diagnósticos? Cuál sería el mejor tratamiento médico? Sería el paciente candidato a tratamiento con dispositivos de cierre del FOP? En el resto del artículo intentaremos repasar estas interrogantes y responderlas: Clasificación etiopatogénica del Stroke isquémico Existen hoy día múltiples clasificaciones para los mecanismos del Stroke isquémico. Marnane y col. (1) en su artículo revisa las principales clasificaciones etiopatogénicas del Stroke y las compara entre sí. De esta manera pueden extraerse algunas cifras absolutas y comparativas con las diversas clasificaciones en curso que son muy gráficas a la hora de enfrentarnos a los pacientes con este tipo de patologías. Las 3 principales clasificaciones son: la ASCO, la CCA y la TOAST. Para las 3 el mecanismo cardioembólico tiene una posición relevante. Así para la clasificación ASCO el Stroke cardioembólico tiene un 33% de frecuencia. Esta clasificación es un acrónimo que significa lo siguiente: A- Es por Aterotrombótico (engloba a la enfermedad carotídea y sus complicaciones). S- Es por Small Artery, o sea la enfermedad de pequeño vaso o enfermedad lacunar. C- Es por Cardioembólico, es el terreno propio del cardiólogo con las múltiples patológias cardiacas embolicas. O- Es por Otros y aquí caben 2 divisiones: Otros determinadas, como el FOP, el aneurisma del septum interatrial. Otros indeterminados o sin evidencia de una causa única responsable. El porcentaje de etiología cardioembólica en la clasificación ASCO es de 33% y las otras 2 clasificaciones frecuentemente utilizadas muestran los porcentajes similares: TOAST 34% y CCS 36% respectivamente. Pero más significativo aún es que los porcentajes para la etiología indeterminada o criptogenética son muy altos también: 42% en la clasificación ASCO, 39% para la clasificación TOAST, y 26% para la clasificación CCS. Ahora bien, con estas cifras como marco de referencia tenemos que precisar cómo definimos que un Stroke es de mecanismo cardioembólico y/o criptogénetico. La Cerebral Embolism Task Force en 1989 define al Stroke como cardioembólico de la siguiente manera: presencia de una fuente cardioembólica potencial en ausencia de una enfermedad vascular cerebral en un paciente con stroke no lacunar. Las características que hacen pensar al cardiólogo en un Stroke de mecanismo cardioembólico (CE) fueron definidas por Pepi y col (2) y son las siguientes: Inicio abrupto de síntomas, s/t con FA sin AIT previo y 1er evento severo. Marcada severidad de los síntomas sobre todo en pacientes añosos. Infartos previos: 0 Multiplicidad en espacio (infartos en territorio anterior y posterior o bilaterales). 0 Multiplicidad en tiempo (infartos de diferente tiempo o edad). 20 VOLUMEN X - NÚMERO 1 - SETIEMBRE 2013

3 FORAMEN OVAL PERMEABLE & ANEURISMA DEL SEPTUM INTERAURICULAR Y STROKE Signos de embolismo extra encefálico (ej. esplénico, MMII o renales etc.). Distribución territorial del infarto: cortical o subcortical (infartos lenticuloestriados grandes). Signo de cerebral media hiperdensa. Rápida recanalización de arteria cerebral mayor ocluida en estudios reiterados. Pero en este momento ya comienzan las discrepancias entre las diferentes series pues no todas concuerdan en que las mismas patologías son fuente de Stroke cardioembólico y más aún con la misma jerarquía de riesgo. Así, en el siguiente cuadro, tomado del trabajo de Amerenco y col (3) (Cuadro 1), se pueden apreciar las diferencias entre las series. Como puede apreciarse aquí comienza la confusión, pues tradicionalmente el Stroke vinculado a FOP era considerado cardioembólico y esto se refleja en la clasificación de TOAST que lo ubica dentro del riesgo medio de las patologías cardioembólicas. Pero las otras clasificaciones ya no lo ubican como fuente cadioembólica. Este abordaje está más en consonancia con la ubicación dentro de las fuentes criptogenéticas de Stroke. Esta es la visión más actual y que está más en línea con los trabajos de intervención recientes sobre el tema que comentaremos posteriormente. Otra clasificación sobre las fuentes cardioembólicas del Stroke es la fisiopatológica. Esta última ubica muy bien al FOP y la embolia paradojal en el entorno de la cadioembolia. 1. Lesiones cardiacas con propensión a formación de trombos (ej. trombo en apéndice auricular izq. en pacientes con FA). 2. Corazón como corredor o conducto para embolia paradojal (ej. FOP). 3. Masas cardiacas (ej. tumores, vegetaciones, trombos, ateromatosis aórtica). El Stroke cardioembólico y sus etiopatogenias no son iguales a través de los diferentes grupos etarios. Cuadro 1. Subtipos de Stroke diferencias entre las series en definición de CE. Stroke Data Bank TOAST GENIC Clasificación Origen cardiaco reconocido: Cardioembolismo: Stroke cardioembólico: AF/Flutter, Alto riesgo: Estenosis mitral Endocarditis infecciosa o Prótesis mecánica valvular, IAM (<3s) marántica Estenosis mitral con FA Trombo mural cámaras izq. Calcificación anular mitral, FA a la solitaria Aneurisma VI IAM (< 6s), Mixoma auricular, Trombo en AI-OI AF c/s eco contraste PVM, shunt der-izq, Enf. Nodo Sinusal Trombo en AI Trombosis de vena pulmonar IAM reciente (< 4s) Endocarditis Trombo en VI, CMP dilatada Masa intracardiaca Segmento aquinético VI, Mixoma AI, Endocarditis Infecciosa Riesgo medio: PVM, Calcio anular mitral, Est. mitral sin FA Humo en AI, ASI, FOP Flutter atrial, FA solitaria Bioprotésis valvular, ETNB, ICC, Segmento hipoquinético VI, IAM > 4s < 6m ACTUALIZACIONES EN CARDIOLOGÍA 21

4 DR. SERGIO BURGUEZ Así, en las personas mayores, las patologías más prevalentes son: Causas posibles: Aneurisma VI (> 50 años) (visto por eco transtorácico). Calcificación anular mitral (>55 años) (visto por eco transtorácico). Ateroma aórtico (>60 años) (visto con eco transesofágico). En las personas jóvenes las patologías más prevalentes son: Causas posibles: Foramen oval permeable (<55 años) (visto por eco transesofágico). Aneurisma septo interatrial (<55 años) (visto por eco transtorácico o transesofágico). CIA (<40 años) (visto por eco transtorácico y/o transesofágico). Luego de estas consideraciones iniciales y planteada la polémica o disquisición sobre si el Stroke vinculado al FOP es cardioembólico o criptogénico debemos definir lo que hoy día se interpreta como Stroke criptogénico. Esta es la definición que utilizan Foulkes y Sacco (4-5) del Stroke Data Bank by the National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke. Se define como Stroke criptogénico a lo siguiente: Infarto cerebral no atribuible a una fuente definida de: cardioembolismo, aterosclerosis de gran arteria, o enfermedad de pequeño vaso a pesar de una evaluación vascular, cardiaca y serológica extensiva. La evaluación rutinaria incluye: TAC y/o RNM. Imagen Neurovascular, Dúplex carotídeo, Doppler transcraneal, Angiografía. Evaluación cardiaca: ETE +/- ETT con burbujas, ECG, Holter. Test sanguíneos que incluyen: VES, VDRL, PCR, lípidos, homocisteina, test para estudio de trombofilia. Fig. 1. Muestra el camino y dirección seguida por los trombos provenientes de la circulación venosa para pasar a través de un FOP y llegar a circulación sistémica causando embolia encefálica. Como puede apreciarse claramente, las diferentes patologías del septum interatrial son un componente muy fuerte y destacado en la escena del Stroke isquémico, tanto cardioembólico como criptogénico. A modo de esquema podríamos definir las siguientes patologías del septum interauricular (Fig. 1): CIA (comunicación interauricular de cualquier tipo). FOP (Foramen Oval Permeable). FOP + ASI (FOP + Aneurisma del septum interauricular). Embolia paradojal. Bolsa septal (septal pouch). Trombo en tránsito a través del FOP. Todas estas, con diferente frecuencia de presentación, están vinculadas con el Stroke cadioembólico/criptogénico. En el corazón embrionario en desarrollo, una serie de acontecimientos que enumeramos a continuación conducen al desarrollo de un foramen oval al final de la cuarta semana de gestación. Una cresta en forma de hoz crece en la luz desde el techo de la aurícula común, la primera porción del tabique primario. (a) 24 VOLUMEN X - NÚMERO 1 - SETIEMBRE 2013

5 FORAMEN OVAL PERMEABLE & ANEURISMA DEL SEPTUM INTERAURICULAR Y STROKE Anomalías del desarrollo del tabique interauricular septum primum no se Ostium primum fusiona con los cojinetes reabsorción excesiva de septum primum Ostium secundum desarrollo inadecuado del septum secundum Foramen oval permeable (FOP) Bolsa septal (septal pouch) fusión inadecuada de ambos septum Las dos extremidades de este tabique se extienden hacia los cojinetes endocárdicos en el canal auriculoventricular. La abertura entre el borde inferior del septum primum y el cojín endocárdico es el ostium primum. Las extensiones posteriores de los cojines endocárdicos superiores e inferiores intentan cerrar el ostium primum. Un nuevo pliegue en forma de media luna, el septum secundum, aparece a la aurícula derecha. Esto no constituye una partición completa. Con el crecimiento y la fusión con las estructuras adyacentes, el borde cóncavo libre del septum secundum comienza a superponerse al ostium secundum. La apertura a la izquierda por el tabique secundario se denomina foramen oval. La parte superior del septum primum desaparece gradualmente, y la parte restante se convierte en la válvula del foramen oval. El agujero oval permite el paso de la sangre (principalmente la sangre oxigenada de la vena cava inferior) de la aurícula derecha hacia la aurícula izquierda. Después del nacimiento, cuando la circulación pulmonar comienza y aumenta la presión de la aurícula izquierda, la válvula del agujero oval se presiona contra el tabique secundario (obliteración del foramen oval), por lo tanto, logra una separación completa de las aurículas derecha e izquierda (en 75% de la población). Esto, sin embargo, no se produce en el 25% de la población normal y se genera el foramen oval permeable. No se conoce la razón del fracaso para fundir y destruir el foramen oval en estas personas, pero algunos estudios han implicado factores genéticos. (6) Esto se ejemplifica en la Fig. 2: Fig. 2. La prevalencia del FOP depende de varios hechos. Del método que se utilice para el diagnóstico, pues será diferente si tomamos métodos de diagnóstico imagenológicos como el ecocardiograma y a su vez si este es transtorácico o transesofágico. Depende de si utilizamos inyección de burbujas durante el estudio, si se utilizan maniobras dinámicas como la de valsalva, entre otros hechos. ACTUALIZACIONES EN CARDIOLOGÍA 25

6 DR. SERGIO BURGUEZ En un señero estudio de la Clínica Mayo de Hagen sobre la prevalencia del FOP en estudios autópsicos de personas fallecidas sin enfermedad CV previa, se señala la alta prevalencia del FOP. (6) La prevalencia promedio está en torno al 27%. Pero varía según la edad, siendo mayor a edades menores (34% en la 1ª década de vida) y disminuyendo a edades mayores (20% en la 9 ª década de vida). Esto se ejemplifica en el Gráfico 2. El tamaño del FOP se torna ligeramente mayor con la edad incrementándose desde 3,4 mm en la 1 er década a 5,8 mm en la 10 ª década. (7) Cuáles serían los mecanismos que explican la asociación de Stroke con el FOP? A este respecto hay varias hipótesis que tomamos del trabajo de Horton. (8) Teorías sobre mecanismo de génesis de Stroke en FOP: 1. Embolismo paradójico de trombos venosos pequeños que pasan a través del FOP en ocasión de una situación de aumento de la presión auricular derecha. 2. Formación primaria de trombos dentro del FOP por estasis o flujo lento interauricular debido a la mínima diferencia de presión interatrial. 3. Posible arritmia auricular transitoria. Aunque la embolia paradojal a través del FOP se ha reconocido como una entidad patológica desde 1877, recién en 1988 Lechat y col. fue el primero en demostrar la asociación entre Stroke y FOP. Desde entonces numerosos estudios retrospectivos, prospectivos y de intervención también han validado esta asociación con el Stroke, así como con otros estados patológicos como son: 1) la migraña con aura, 2) el sindrome de platipnea - ortodeoxia (rara entidad caracterizada por disnea y desaturación arterial en posición de pie, con mejoría en posición supina), 3) la enfermedad del buzo entre otras. Al igual que para el Stroke cardioembólico en su conjunto, la prevalencia del FOP como etiología del Stroke varía con la edad (ver Gráfico 1). Gráfico 1. La prevalencia global en la población de toda edad está en torno a 27% para los pacientes con Stroke no criptogénico y de 31% para los pacientes con Stroke criptogénico. Pero para pacientes menores de 55 años la prevalencia es aún mayor, 11% en pacientes sin Stroke criptogénico y 55% en pacientes con Stroke criptogénico El Gráfico 1 del trabajo de Knebel y col (9) muestra las diferencias significativas en la presentación de FOP y ASI en pacientes que presentaron Stroke criptogénico según sean menores o mayores de 55 años, reafirmando el concepto previamente expresado de la relación de la edad con la presentación de esta entidad. Gráfico 2. Con estas consideraciones generales debemos definir qué se entiende como FOP: Es una comunicación entre las auriculas que comienza en la fosa oval en AD y atraviesa el ostium secundum en lado izquierdo de AI. Como ya señalamos en el feto permite al flujo sanguíneo oxigenado de la VCI shuntear los pulmones desde la AD hacia la AI. Típicamente se cierra pronto luego del nacimiento, cuando el neonato comienza a respirar y la presión en AI aumenta excediendo la de AD. 26 VOLUMEN X - NÚMERO 1 - SETIEMBRE 2013

7 FORAMEN OVAL PERMEABLE & ANEURISMA DEL SEPTUM INTERAURICULAR Y STROKE Cuál es la distinción entre FOP y CIA? El FOP es la falla en la fusión del septum primum con el secundum. La CIA es la falla en la formación del septum interatrial. Cómo se diagnostica? Mediante Ecocardiografia (transtorácica o mejor aún transesofágica) con la detección de una comunicación entre las aurículas permitiendo shunt derecha a izquierda. Detectado tanto por: Doppler color o Doppler espectral. O la inyección en una vena periférica de suero salino agitado para provocar burbujas. El shunt puede no ser aparente en situación basal, sin provocar maniobra de Valsalva o tos, por ello estas maniobres deben realizarse rutinariamente para descartar FOP. (10) El ETE con burbujas es considerado el estudio de referencia para la detección de FOP y shunt derecha a izquierda. Es francamente superior al ETT a este respecto según lo muestran multiples estudios (Di Tullio et al 1993; Konstantinides et al 1993; Mugge et al 1995; Meissner et al 1999; Pinto 2005). La sensibilidad está cerca de 90% comparado hallazgos autópsicos. Permite valorar morfología y tamaño del shunt así como anomalías asociadas como el aneurisma del setpum interatrial. La Figura 3 muestra la técnica de inyección de suero para producir burbujas que opacifiquen la AD y puedan pasar a la AI, tanto espontáneamente como a través de maniobras dinámicas (Valsalva o la tos) a través del FOP. La Figura 4 muestra la AD llena de burbujas y algunas pasando hacia AI a través de un FOP con aneurisma del septum interatrial, visto con ecocargiografía transtorácica desde la ventana subcostal. Cómo se cuantifica la intensidad del shunt a través del FOP? Shunt derecha a izquierda con inyección de burbujas para diagnóstico de FOP: Fig. 3. Fig. 4. Debe inyectarse suero salino agitado i/v en una vena proximal del pliegue del codo produciendo burbujas. Hay que asegurar el llenado completo de la AD. Existe FOP cuando hay pasaje 3 burbujas de AD hacia AI en los 3 primeros latidos tras el llenado de AD. Siguiendo a Mas y col (11) la cuantificación del FOP se debe realizar de la siguiente manera: FOP pequeño: pasaje de 10 burbujas FOP mediano: pasaje de burbujas FOP grande: pasaje de > 20 burbujas Pero además de FOP hay alta asociación de aneurisma del septum interatrial (ASI) en los pacientes que tienen FOP. ACTUALIZACIONES EN CARDIOLOGÍA 27

8 DR. SERGIO BURGUEZ El ASI se define como una deformidad localizada (sacciforme), generalmente a nivel de la fosa oval, que protruye entre la AI y AD. Es una porción redundante y altamente móvil del septo interatrial. La prevalencia está relacionada con el método de estudio y es: Para ETT: 0.08% - 1.2%, y para el ETE: 2% - 10%. Más objetivamente siguiendo estudios como el Sparc (12) se define con estos criterios: 1. Protrusión del SIA o parte del mismo 15mm más allá del plano septal (a) 2. Diámetro de la base de la porción aneurismática septal 15mm (b) 3. Excursión fásica del SIA durante el ciclo respiratorio 15mm de amplitud (c) Esto se muestra más claramente en la Figura 5. ASI, es la embolia paradojal a través de un FOP con el trombo atrapado en dicho foramen. Esta entidad es rara de documentar por lo fugaz del momento de paso del material trombótico a través del FOP y además porque el estudio diagnóstico debe hacerse rápido lo más precozmente posible ante la sospecha diagnóstica, cosa no siempre posible. Fue descrito por primera vez en 1877 por Julius Cohnheim seguido luego por una publicación de Moritz Litten en Requiere una comunicación venosa-arterial con shunt derecha a izquierda. Suele ser secundario a FOP ( prevalencia). Otras comunicaciones que pueden también ser responsables son: CIA, CIV, ductus arterioso permeable, malformaciones arterio-venosas extra cardiacas. Fig. 5. Qué importancia tiene la presencia del aneurisma del septum interatrial (ASI)? Según Agmon y col. (12) podrían destacarse los siguientes hechos: La presencia de ASI predice FOP: 56% con un OR 4.6. La asociación entre ASI + FOP: Incrementa x 5 veces el riesgo de Stroke. Hechos considerados de alto riesgo en un FOP: La presencia de ASI. incrementa varias veces el riesgo de recurrencia de AIT/Stroke El pasaje espontáneo de burbujas sin maniobras provocadoras Una entidad que podría considerarse al extremo más dramático y severo de todo el complejo FOP- Figs. 6, 7 y 8. Las Figuras muestran casos vividos en nuestro servicio de esta excepcional entidad. A la izquierda arriba se ve el trombo emergiendo a través del foramen permeable, a la derecha arriba se muestra el ecocardiograma de un paciente con el trombo atrapado en el foramen con un extremo en la AD y el otro en AI. Debajo esta la foto de la pieza extraída en la cirugía del material trombótico con una regla como referencia para su tamaño. El extremo derecho del trombo es más fino (el que pasó por el FOP hacia izquierda, y el extremo izquierdo es más grueso (el que aún estaba en AD si pasar a través del FOP). Pero para que ocurra un embolismo paradojal se requiere la concurrencia de varios factores a saber: Embolismo arterial (stroke o embolia sistémica). 28 VOLUMEN X - NÚMERO 1 - SETIEMBRE 2013

9 FORAMEN OVAL PERMEABLE & ANEURISMA DEL SEPTUM INTERAURICULAR Y STROKE Trombosis venosa profunda concomitante (sintomática o no). Demostración de un FOP. Gradiente de presiones que favorezca el shunt de derecha a izquierda. Condiciones que lo promuevan (maniobra de Valsalva, tos, hipertensión pulmonar), que raramente se documentan en pacientes con stroke y FOP. Qué factores aumentan el riesgo de stroke por embolia paradojal a través de un FOP? Siguiendo a Kizer et al. (13) los mismos son: Separación 4mm entre el septum primum y el secundum. Incremento del shunt derecha - izquierda. Shunt de derecha - izquierda ocurrido en reposo espontáneamente sin maniobras dinámicas (Valsalva o tos). Mayor movilidad septal y/o aneurisma del tabique interatrial. Un reciente meta-análisis de Overell y col (14) concluye que PFO & ASI están significativamente asociados con incremento de riesgo de stroke en pacientes < 55 años. En pacientes menores de 55 años el OR para stroke isquémico es el siguiente: Con FOP: 3.1(95% CI, ) Con ASI: 6.14 (95% CI, ) Con FOP + ASI: (95% CI, ) En pacientes mayores 55 años el OR para stroke isquémico muestra datos menos contundentes pero igual indican un aumento de riesgo. Con FOP: 1.27 (95% CI, ) Con ASI: 3.43 (95% CI, ) Con FOP + ASI: 5.09 (95% CI, ) Dicho meta-análisis mostró que la relación con el stroke de causa desconocida es mucho más débil en mayores de 60 años. Hay muchos factores adicionales y factores de riesgo para Stroke en estos pacientes como son la HTA, diabetes, aterosclerosis del arco aórtico o de arterias intracraneales que involucran las arterias de tamaño mediano (no vistas por angioresonancia incluso angiografía tradicional) y la lipohialinosis (arteriopatía hipertensiva) que involucra arterias < de 300 µm con normalidad en la angiografía. Por lo tanto, el hallazgo de una simple FOP en el ETE en este grupo de pacientes mayores es de relevancia incierta como causa de Stroke o fuente de embolia. En este último grupo de stroke cardiogénico - criptogénico más la concurrencia de ASI y FOP constituye un grupo de muy alto riesgo de recurrencia del Stroke (Fig. 9). de toda edad ocurrencia primaria Fuerte asociación Fig. 9. ASI + FOP Stroke cardiogénico 5 veces riesgo 95% IC < 55 años ASI + FOP 16 veces riesgo 95% IC si hay factores asociados En ellos debería utilizarse una estrategia preventiva alternativa al sólo uso del AAS. Esta alta tasas de recurrencia queda reflejada en la Figura 10 tomada del trabajo de Mas y col. (11) Terapéutica Las alternativas terapéuticas para pacientes con stroke cardiogénico-criptogénico en quienes se diagnostica FOP son las siguientes: 1. Antiagregantes (AAS - Clopidogrel - Dipiridamol y combinaciones). 2. Anticoagulantes. 3. Cierre quirúrgico. 4. Cierre percutáneo con dispositivos. 1. Antiagregantes El uso de antiagregantes para prevenir la recurrencia de Stroke en pacientes que poseen un FOP está ampliamente apoyado por varios estudios. ACTUALIZACIONES EN CARDIOLOGÍA 29

10 DR. SERGIO BURGUEZ Fig. 10. En todos ellos se demuestra alta tasa de recurrencia cuando es utilizada la antiagregación como única opción terapéutica sobre todo para pacientes con la asociación de FOP + ASI. Los datos son insuficientes para apoyar el beneficio de la Warfarina sobre la antiagregación con AAS para prevenir el stroke recurrente en pacientes con FOP (prevención secundaria). El uso de anticoagulación con warfarina no reduce las tasas de recurrencia de stroke comparado con terapia antiplaquetaria. Para el paciente con FOP y stroke isquémico o AIT, el apoyo para el uso de la terapia con aspirina se basa en dos estudios: A) Los franceses del estudio ASA FOP de Mas y col (11), encontraron que el riesgo de recurrencia de Stroke para pacientes portadores de FOP tratados con aspirina fue de sólo el 2,3% después de 4 años de seguimiento en comparación con 15,2% para el grupo portador de FOP y ASI. Por otra parte el grupo que no tenía ninguna de estas alteraciones tenía un riesgo de recurrencia de 4,2%. Por tanto, sólo los pacientes con FOP y ASI tienen alto riesgo de recurrencia apoyando la hipótesis de formación local de trombos sobre la de embolismo paradojal. B) El estudio PICSS (15) es un subestudio del WARSS (Warfarin Aspirin Recurrent Stroke Study). El PICSS no demostró una diferencia estadísticamente significativa entre los efectos de la aspirina y la warfarina en la recurrencia de Stroke o la muerte entre los pacientes con ictus criptogénico y FOP. Para los pacientes portadores de FOP y ASI juntos, los franceses del estudio ASA-FOP encontraron que la incidencia de stroke recurrente con la terapia de aspirina fue significativamente mayor (del 15,2%), sugiriendo que tal vez las opciones de tratamiento con warfarina o las opciones quirúrgicas pueden ser más beneficiosas en este grupo con alta recurrencia. (11) El estudio PICSS, sin embargo, refutó este hallazgo. Para las otras opciones de antiagregación (clopidogrel, dipiridamol, combinaciones) hay menos evidencia en el entorno del stroke criptogénico. Pero respecto a la alternativa del clopidogrel merecen destacarse datos recientes respecto a la utilización de doble antiagregación con AAS + clopidogrel (en régimen de carga y mantenimiento) en el tratamiento de la etapa inicial del stroke. El estudio CHANCE (16) muestra resultados positivos de esta asociación demostrando menos recurrencia de stroke con la terapia dual. A 90 días el hazard ratio (HR) para supervivencia libre de stroke (isquémico o hemorrágico) con terapia dual fue 0.68 (95% CI ; p<0.001). Si bien estos datos no son exclusivos para la población de pacientes con stroke criptogénico vinculados a FOP. 2) Anticoagulantes Como ya mencionamos en el estudio PICSS el uso de warfarina para prevención de recurrencia en pacientes con FOP no mostró diferencia respecto a la antiagregación con aspirina. Estudio PICSS es un sub-estudio del estudio WARSS. 32 VOLUMEN X - NÚMERO 1 - SETIEMBRE 2013

11 FORAMEN OVAL PERMEABLE & ANEURISMA DEL SEPTUM INTERAURICULAR Y STROKE El WARSS estudió 2206 pacientes con stroke de años (media 59). Randomizados a warfarina o AAS 325mg. Aquellos a quienes se realizó ETE por causa clínica se incluyeron en el sub estudio PICSS. 630 pacientes fueron incluidos, el 42% con stroke criptogénico. FOP se documentó en 33.8% de la cohorte, y ASI en 11.5%. De los stroke cardiogénicos: 39.2 % tiene PFO vs. 29.9% de los stroke criptogénicos. Resultados: El punto final primario (tiempo al stroke recurrente o muerte) ocurrió en 15.9% a 2 años. Diferencia NS en tratamiento con AAS vs. warfarina a 2 años. Tendencia no significativa hacia menor tasa de eventos con wafarina en aquellos con stroke cardiogénico comparados con stroke criptogénico. Diferencia no significativa de quienes tiene FOP vs. no PFO. 3) Opciones quirúrgicas de cierre del FOP Estas se han planteado en pacientes con FOP, historia de stroke especialmente cuando ciertos factores de alto riesgo están presentes. Estos incluyen maniobra de Valsalva precediendo el evento, estados hipercoagulables; stroke múltiples o eventos múltiples; y FOP con caracteres de riesgo como apertura amplia (3.4 a 5.8 mm), gran shunt derecha a izquierda, shunt en reposo sin maniobras provocadoras, ASI, alta movilidad de la válvula del FOP y válvula de Eustaquio bien formada. (13) Adicionalmente pacientes < 50 años, aquellos con eventos neurológicos recurrentes o con fracasos o intolerancias a la anticoagulación, y en alto riesgo de trombosis venosa o embolismo pulmonar son considerados candidatos al cierre quirúrgico. (13) Hay 3 opciones quirúrgicas para el cierre: Toracotomía abierta tradicional. Cirugía mínimamente invasiva. Técnicas de cierre percutáneo. Para la toracotomía abierta las tasas de stroke postoperatoria están en el rango de 0-3,5% en diferentes estudios (Devuyst et al 1996; Homma et al 1997; Dearani et al 1999). La mortalidad asociada con el procedimiento es menos de 1,5% y los riesgos perioperatorios incluyen fibrilación auricular, secuelas pericárdicas y la necesidad de re operación por sangrado. 4) Cierre percutáneo de FOP En estos años recientes mucho impulso ha tomado el cierre percutáneo del FOP mediante dispositivos diversos. Este planteo tiene su base en el concepto que trasmiten los trabajos de tratamiento médico como el francés de FOP ASI sobre que en pacientes con FOP + ASI el tratamiento médico exclusivo tiene alta tasa de recurrencias. Existen varios dispositivos utilizados para el cierre percutáneo a saber: Aprobados por FDA: Amplatzer Septal Occluder: Dic/2001 Gore Helix Septal Occluder: Ago/2001 CardioSEAL Septal Occlusion System: off-label para CIA, aprobado para CIV CardioSEAL STARFlex Septal Occlusion System (retirado el 31/10/2006). AGA Medical Amplatzer PFO occluder (retirado el 31/10/2006). En 2006 la FDA retira dos de los dispositivos utilizados para cierre del FOP y este es el anuncio de dicho organismo regulatorio al respecto. (18) Por qué FDA propuso el retiro del dispositivo? Es interesante conocer los argumentos. Al respecto reproducimos el texto que la FDA publicó para argumentar este retiro: Los reglamentos establecen que los patrocinadores de los dispositivos (excenciones de dispositivos humanitarios HDE), deberán demostrar cada año el cumplimiento continuo de los criterios para la designación de un Dispositivo para uso humano, después de que se ha concedido una excención para dispositivo, incluyendo ACTUALIZACIONES EN CARDIOLOGÍA 33

12 DR. SERGIO BURGUEZ Fig. 11. el criterio de que la población objetivo para el uso de los dispositivos sea de 4,000 por año. (Fig. 11) Estas autorizan la FDA para retirar la aprobación de la exención de dispositivo humano si un dispositivo ya no cumple con los requisitos de elegibilidad. FDA concluyó que la población de pacientes descrita por la indicación aprobada (pacientes con ictus criptogénico recurrente debido a la presunta embolia paradójica a través de un FOP y que han fracasado al tratamiento farmacológico convencional) es significativamente superior a pacientes/año en los EE.UU. Este hallazgo significa que estos dispositivos ya no son elegibles para la designación de dispositivo para uso en humanos y por lo tanto, ya no es elegible para la comercialización bajo una exención de dispositivo humano. Dado el gran número de pacientes elegibles para usar el dispositivo, la FDA cree que los dispositivos deben estar sujetos a los mismos requisitos que se aplican a todas los dispositivos clase III (riesgo más alto) que no cumplen los criterios estrechos de la Exención dispositivos humanos. Por tanto debe demostrar al mismo tiempo y en forma razonable seguridad y eficacia, y no sólo seguridad y probablemente beneficio que es lo que se solicita en la exenciones para dispositivos humanos. Cuáles serían los dispositivos existentes para cierre del FOP? Tres son los dispositivos utilizados para cierre. El primero Starflex fue el utilizado en el estudio CLOSURE 1 que posteriormente comentaremos (Fig. 12a). El segundo Amplatzer es el utilizado en los estudios RESPECT y PC Trial (Fig. 12b). El tercero Helex es el utilizado en el estudio REDUCE (Fig. 12c). El cierre percutáneo con dispositivo es atractivo, está en continuo avance y evolución dado lo diverso de los dispositivos utilizados. Comparando el cierre con dispositivos con el cierre quirúrgico del FOP: Efectividad: es 100% en el cierre quirúrgico vs. 96% en el percutáneo. Hay menos complicaciones y estancia intrahospitalaria con el abordaje percutáneo respecto al quirúrgico. Fig VOLUMEN X - NÚMERO 1 - SETIEMBRE 2013

13 FORAMEN OVAL PERMEABLE & ANEURISMA DEL SEPTUM INTERAURICULAR Y STROKE Pero no está libre de complicaciones globales: 8.6% (19): Malposición / Embolización: 3-6% Fibrilación auricular: 2.4% BAV transitorio: 1-6% Perforación cardiaca: Desde el 1er día hasta 3 años después Formación de trombo: En AD o AI. Requiere antiagregación (AAS o clopidogrel) por 6 meses. Frecuencia de 5.9% para dispositivo CardioSEAL vs <1% para el Amplatzer. Muerte súbita: 1.2% trabajos multicéntricos randomizados prospectivos sobre cierre percutáneo del FOP en pacientes con stroke criptogénico. El siguiente esquema resume los diferentes trabajos sobre el tema, algunos de ellos ya completos y conocidos sus resultados y otros en curso y por completarse. Se muestran también la extensión de los mismos en cuanto al año de inicio y finalización, el número de pacientes enrolados, su autor principal, el centro donde se realiza y el dispositivo que utiliza. Factores de Riesgo para las complicaciones: son el uso de múltiples dispositivos, arritmias, valvulopatía, HTP, disfunción ventricular preexistente. Erosión del dispositivo: 0.1% Factores de Riesgo para el implante: cabos deficientes, Amplatzer grande para el defecto. Previo a pasar a los últimos trabajos sobre los dispositivos debemos repasar qué dicen las guías de la American Heart Association y American Stroke Association respecto al tratamiento incluido el cierre instrumental del FOP. (20) Para pacientes con stroke isquémico /AIT y FOP, es razonable la terapia con antiplaquetarios. IIa; B Hay insuficientes datos para establecer si la anticoagulación es equivalente o superior a la AAS para prevención 2 ria de stroke en pacientes con FOP. IIb; B Hay insuficientes datos para hacer una recomendación de cierre de FOP en pacientes. con stroke y FOP. IIb; C Como surge claro de las guías, la evidencia es insuficiente (no hay recomendaciones clase I) para cierre con dispositivos del FOP a pacientes con Stroke y FOP. Varios trabajos no randomizados han apoyado la utilización de dispositivos a este fin pero la evidencia más reciente y significativa viene de los últimos El primer estudio históricamente hablando fue el CLOSURE I de Furlan y col. (21) Este abrió el debate acerca de la posibilidad de cierre con dispositivos del FOP. Estos son comentarios acerca de su diseño, criterios de ingreso, puntos finales, etc. Fue un estudio prospectivo, multicéntrico, randomizado, abierto. Estudio de superioridad de 2 brazos designado para testear si el cierre de FOP con STARFlex + Tratamiento Médico es superior al Tratamiento Médico sólo para prevenir el Stroke / AIT recurrente en Pacientes con Stroke o AIT criptogénico y portadores de FOP. La población: pacientes 60 años, con stroke /AIT criptogénico dentro de 6 meses de randomización, con FOP documentado por ETE, con o sin ASI. Criterio de exclusión: TVP, hipercoagulopatía. Punto final primario: Incidencia de stroke/tia a 2 años. Mortalidad de toda causa a 30 días. Mortalidad neurológica de 31 días a 2 años. ACTUALIZACIONES EN CARDIOLOGÍA 35

14 DR. SERGIO BURGUEZ Seguimiento a meses realizado por un comité de neurólogos certificados. ETE repetido a 6 meses en todos los pacientes y a meses si hay shunt residual. Tamaño muestral: 900 pacientes (450 para cada grupo de tratamiento) dando 80% de poder y 2 colas con nivel de significancia de Análisis primario: intención de tratar. Análisis de seguridad: definido como todos los pacientes randomizados que recibieron el tratamiento randomizado. El estudio utilizo el dispositivo de cierre STAR- Flex constituido por un doble paraguas compuesto por un marco de MP35N con tela de poliéster adjunta. Existente en tamaños de mm. Randomizados 1;1 a 1) (447 pacientes) Tratamiento con dispositivo STARFlex con cierre dentro de los 30 días del evento. Más 6 meses de terapia médica dual con aspirina y clopidogrel seguido por aspirina sola por 18 meses. 2) (463 pacientes) Tratamiento con la mejor terapia médica: 24 meses aspirina o warfarina o combinación. La población de estudio presentó una frecuencia global de stroke criptogénico en torno a 70%, y una leve pero significativa mayor proporción de shunt moderado a sustancial en el grupo dispositivo respecto al grupo terapia médica. Sin diferencias entre los grupos en la frecuencia de ASI. No hubo diferencias significativas entre grupo STARFlex vs. terapia médica en lo relativo a historia médica, eventos previos, factores de riesgo de Stroke. La población de pacientes de CLOSURE I es representativa de los pacientes < 60 años con stroke/ait criptogénico y FOP. El punto final primario a 2 años por intención de tratar no mostró diferencias significativas entre los grupos de tratamiento. (Esto se muestra en la Tabla 1.) El análisis por ITT modificado y por protocolo tampoco logró significación. Uno de los hechos destacados del trabajo es la mayor incidencia de eventos adversos vinculados al implante del dispositivo. Esto se ejemplifica en la Tabla 2 tomada del trabajo de Furlan: la misma muestra muy claramente dos de los puntos más discutidos del trabajo: La alta tasa de FA periprocedimiento que fue significativamente mayor para el grupo dispositivo respecto al grupo terapia médica. La mayor tasa de complicaciones vasculares del grupo dispositivo significativamente Tabla 1. STARFlex n = 447 Médico n = 462 p Compuesto 5.5% (n=23) 6.8% (n=29) 0.37 Stroke 2.9% (n=12) 3.1% (n=13) 0.79 AIT 3.1% (n=13) 4.1% (n=17) 0.44 Tabla 2. STARFlex N=402 Médico N=458 P Complicaciones vasculares mayors 3.2% (n =13) 0.0% <0.001 Fibrilación Auricular 5.7% (n= 14/23) 0.7% (n=3) <0.001 Periprocedimiento Sangrado Mayor 2.6% (n=10) 1.1% (n=4) NS Muertes (todas no EP) 0.5% (n=2) 0.7% (n=3) NS Desordenes del SNC 3.2% (n=12) 5.3% (n=20) NS 36 VOLUMEN X - NÚMERO 1 - SETIEMBRE 2013

15 FORAMEN OVAL PERMEABLE & ANEURISMA DEL SEPTUM INTERAURICULAR Y STROKE Tabla 3. Aspirina (n=243) Warfarina (n=139) P Compuesto 6.7% (n=14) 8.1% (n=9) 0.63 Stroke 3.9% (n=8) 2.7% (n=3) 0.67 AIT 2.9% (n=6) 6.3% (n=7) 0.09 diferente respecto al grupo médico que por supuesto no las tiene. El otro punto discutido del trabajo es la baja tasa de éxito de implante del dispositivo que es de 90% (definido como éxito en liberar sin incidentes el dispositivo en el sitio planificado sin otras complicaciones). Lo cual no es sinónimo de cierre efectivo del FOP. Cierre efectivo se define como shunt residual de grado 0-1 posterior al implante. La Tabla 3 muestra que los pacientes asignados a tratamiento médico exclusivo, tanto los que recibían aspirina como los que recibían warfarina no mostraron diferencias significativas en los puntos finales de Stroke y AIT y su combinación. Las conclusiones del estudio fueron las siguientes: No se demostró superioridad del cierre del FOP con STARFlex + terapia médica sobre la terapia médica sola. El beneficio No Significativo no se relaciona con el grado de shunt inicial ni con la presencia o ausencia de ASI. Hay una tendencia insignificante (1.8%) favoreciendo el uso de dispositivo cuando se toma al AIT como punto final. La tasa de stroke a 2 años es idéntica en ambas ramas (3%) Hay complicaciones vasculares mayores en 3% de la rama dispositivo. Hay significativamente más alta tasa de FA en la rama dispositivo (5.7%). 60% de estas fueron periprocedimiento En 80% de pacientes con stroke / AIT recurrente existió una explicación alternativa para el mismo, que no se relacionaba con embolismo paradojal: Stroke / AIT criptogénico incluye múltiples etiologías. En muchos pacientes con stroke / AIT criptogénico un FOP presente puede ser sólo coincidente y no necesariamente patogénicamente responsable. Los criterios diagnósticos para embolismo paradojal son imprecisos. La eficacia potencial del cierre de FOP con dispositivos en un subgrupo de pacientes mejor definidos requiere más estudios. Comentarios finales del estudio CLOSURE I: el dispositivo utilizado en este estudio (posteriormente retirado del mercado) no fue el más adecuado pues está asociado con una frecuencia significativa de trombosis peri dispositivo, está asociado con más FA peri procedimiento, y ésta FA podría estar más asociada con eventos adversos posteriores, se asoció con un pobre 90% de éxito del implante, el seguimiento del estudio fue corto (sólo 2 años) para una afección que requiere tiempos más largos de observación. El segundo estudio que comentaremos es el RESPECT. (22) El diseño del estudio fue sintéticamente el siguiente: Multicéntrico (69 centros). Prospectivo y randomizado 1:1 a: Grupo dispositivo (Amplatzer FOP occluder + Tratamiento Médico) Grupo Médico (5 regímenes de Tratamiento Médico) AAS, warfarina, clopidogrel, AAS + dipiridamol, AAS + clopidogrel Tamaño muestra: fue manejado por eventos (la randomización continuó hasta lograr 25 eventos). El dispositivo utilizado fue el Amplatzer FOP con las siguientes características: Dispositivo transcatéter percutáneo, autoexpandible doble disco, malla de nitinol con polyester, marcadores radiopacos, tamaños , recapturable y reposicionable. ACTUALIZACIONES EN CARDIOLOGÍA 37

16 DR. SERGIO BURGUEZ Criterios de inclusión Pacientes de 18 a 60 años con FOP que hubieran tenido un stroke criptogénico dentro de 270 días. Stroke definido como déficit neurológico focal agudo presumiblemente isquémico y síntomas que 1) Persisten > 24 h o 2) Persisten de 24 h pero con infarto anatómico por TAC o RNM. FOP se definió por los criterios clásico ya analizados previamente en el texto. Puntos finales primarios Recurrencia de stroke isquémico no fatal o fatal. Muerte temprana post-randomización (mortalidad de toda causa). Mortalidad Grupo Dispositivo dentro de 30 días post-implante o 45 días post-randomización independientemente de cuando ocurra posteriormente. Grupo médico dentro de 45 días post-randomización. Puntos finales Secundarios Cierre completo del defecto demostrado por ETE e inyección de burbujas a 6 meses de seguimiento (grupo dispositivo). Ausencia de stroke recurrente sintomático criptogénico no fatal o muerte CV. Ausencia de AIT. Eficacia 4 formas de análisis pre-especificados: Intención de tratar (conteo crudo). Intención de tratar: estimado por Kaplan Meier. Por protocolo: estimado por Kaplan Meier. Por tratamiento: estimado por Kaplan Meier. Resultados Para el End Point primario existió una disminución del 50,8% del riesgo de stroke en el grupo dispositivo en el análisis de intención de tratar. Pero pese a ello no existieron diferencias significativas entre los 2 grupos de tratamiento. Esto se muestra en el siguiente gráfico. Cuando se analizan los resultados por el método por protocolo (dicha cohorte incluye los pacientes que adhieren a los requerimientos de protocolo de estudio), se nota una disminución del 63,4% del riesgo de stroke a favor del dispositivo. Por último, analizando los resultados por el método por tratamiento (esto significa que demuestra el efecto del tratamiento clasificando pacientes acorde a los tratamientos que realmente recibieron independiente de cuál fue la randomización inicial), se vio una disminución del 72,7% del riesgo de stroke con el dispositivo. Con estas dos últimas formas de análisis de los resultados, las diferencias sí fueron estadísticamente significativas. Esto se muestra en forma conjunta así como el número de pacientes necesario a tratar para lograr el efecto en la siguiente tabla modificada del trabajo de Carroll y col. Análisis Reducción de riesgo P Intención de tratar 46.6% NS crudo Intención de tratar 50,8% NS KM Por protocolo 63,4% Por tratamiento 72,7% 0, VOLUMEN X - NÚMERO 1 - SETIEMBRE 2013

17 FORAMEN OVAL PERMEABLE & ANEURISMA DEL SEPTUM INTERAURICULAR Y STROKE Análisis NNT 1 año años 70,4 3 años 23,9 Por otra parte se destaca en este estudio y para el dispositivo utilizado en el mismo (Amplatzer) tasas de suceso técnico del implante de 99% francamente mejor que el estudio CLOSURE I, así como también una tasa de oclusión efectiva del 93%. En el análisis por subgrupos se destaca que los pacientes con mayor grado de shunt derecha a izquierda a través del FOP (shunt sustancial vs. shunt leve o moderado) y aquellos que poseen aneurisma del septum interauricular (ASI) tendrían mayor beneficio con el uso del dispositivo, respecto al tratamiento médico exclusivo. Otro aspecto destacado y generador de hipótesis que surge del trabajo es que los pacientes asignados a dispositivo de cierre e FOP si tienen recurrencias de stroke, dicho stroke es de menor tamaño respecto a quienes son asignados a tratamiento médico. Comentarios Para analizar el estudio debe considerarse todo el mismo y no sólo las cohortes por protocolo o en tratamiento que fueron las que mostraron diferencias estadísticamente significativas. Si bien los análisis por subgrupos que analizamos son generadores de hipótesis y estarían a priori de acuerdo con la lógica de los hechos (más eficacia con mayores grados de shunt y con peores anatomías como el ASI), no deberían extraerse conclusiones con un total de sólo 25 eventos en todo el estudio en su conjunto. El cierre del FOP con el dispositivo Amplatzer causó muy baja tasa de complicaciones relacionadas con el implante. El seguimiento de este trabajo fue más prolongado respecto al estudio CLOSURE. Un total de 8 años es más adecuado para este grupo de pacientes jóvenes con stroke criptogénico. Además, la población continúa en estudio y en el futuro aportará información de seguimiento prolongado respecto a beneficios, riesgos y efecto de los diferentes tratamientos para los subgrupos de pacientes. El último trabajo que comentaremos es el recientemente publicado PC-Trial. (23) Este estudio fue un trabajo multicéntrico, prospectivo que incluyo a 414 pacientes con FOP y stroke isquémico, AIT o embolia periférica, randomizados a 2 estrategias terapéuticas: 1. Cierre del FOP con el dispositivo Amplatzer PFO Occluder. 2. Tratamiento médico. El punto final 1 rio : fue el compuesto de muerte, stroke no fatal, AIT o embolia periférica. Análisis utilizado fue el de intención de tratar. Los resultados mostraron: Con una media de seguimiento de 4.1 años para el grupo dispositivo de cierre y de 4.0 años para el grupo de tratamiento médico. El punto final 1 rio ocurrió en 7/204 pacientes (3.4%) del grupo cierre con Amplatzer y en 11/210 pacientes (5.2%) del grupo tratamiento médico (HR para cierre por Ampatzer vs. tratamiento médico (0.63; [95% CI] ; P= 0.34). El stroke no fatal ocurrió en (0.5%) en el grupo cierre con Amplatzer y (2.4%) en el grupo tratamiento médico (HR, 0.20; [95%CI] ; P= 0.14). El AIT ocurrió en (2.5%) y (3.3%) respectivamente (HR 0.71; [95%CI] ; P= 0.56). Conclusiones del estudio: Cierre de FOP con dispositivo Amplatzer para prevención 2 ria de embolismo criptogénico no resultó en reducción significativa del riesgo de eventos embólicos recurrentes o muerte comparado con tratamiento médico. La siguiente tabla ejemplifica los resultados del estudio: Punto final primario Riesgo relativo (%) p Muerte de cualquier causa, 37(%) 0.34 stroke/ait, y embolismo periférico no fatal IT Stroke 80(%) 0.14 AIT 29(%) 0.56 ACTUALIZACIONES EN CARDIOLOGÍA 39

18 DR. SERGIO BURGUEZ Hubo una disminución no significativa de eventos los isquémicos y sangrados. En pacientes con cierre de FOP por dispositivo vs. tratamiento médico exclusivo (2.9% vs. 5.7%) HR 0.49, [95%CI] , P=0.16. La disminución del riesgo relativo de stroke por el uso del dispositivo fue de 80%. El número necesario a tratar (NNT) para lograr el objetivo fue de: 40, pero pese a esto no fue significativo. Un reciente metanálisis Suizo de Wolfrum y col (24) que incluyó los 3 estudios randomizados recientemente comentados (Closure I, Reduce y PC Trial, además de 11 estudios no randomizados) incluyendo un total de 4335 pacientes, tampoco logró demostrar superioridad en la recurrencia de stroke criptogénico mediante el uso de dispositivos de cierre percutáneo. No existió efecto significativo en la recurrencia del Stroke del tratamiento mediante el cierre con dispositivo del FOP entre los 3 estudios randomizados analizados (RR 0.66, 95% CI , p=0.171). A pesar de esto entre los estudios no randomizados la recurrencia del stroke fue reducida (RR 0.37, 95% CI , p<0.001) luego del cierre del FOP. Ni el riesgo de sangrado ni la mortalidad difirieron significativamente entre los grupos, pero existió mayor incidencia de FA de reciente inicio en el grupo de cierre con dispositivos (RR 3.50, 95% CI , p=0.005). Las conclusiones del metanálisis son las siguientes: el cierre percutáneo del FOP con dispositivo en pacientes con stroke criptogénico no parece ser superior a la terapia médica acorde a los recientes datos randomizados. Aún más el mismo está asociado con incidencia incrementada de FA. Hay dos estudios más al respecto, cuyos resultados no han sido publicados El estudio Gore REDUCE (25) utiliza el dispositivo de cierre de FOP GORE HELEX Septal Occluder / GORE Septal Occluder. Randomiza 664 pacientes en 80 hospitales de Europa y EEUU a 2 alternativas terapéuticas: 1) Cierre del FOP con dispositivo + terapia antiplaquetaria. 2) Tratamiento médico exclusivo con antiplaquetario. El dispositivo GORE Septal Occluder está constituido por una porción implantable y un sistema de liberación por catéter. La parte implantable está formada por un doble disco que cierra los dos lados del FOP. El punto final primario: es la libertad de recurrencia de stroke isquémico o AIT (confirmado en este caso por neuroimagen) a través de al menos 24 meses post randomización. Criterios de inclusión: Stroke isquemico criptogénico o AIT presumiblemente embólico verificado por un neurólogo dentro de los 180 días previos a la randomización. Presencia de FOP demostrado por ETE con criterios iguales a los ya referidos en el texto. Ausencia de un origen identificable de tromboembolismo en la circulación sistémica. Ausencia de estado hipercoagulable. Este estudio está en curso y sus resultados preliminares respecto al punto final primario se conocerán recién en enero de Otro estudio en curso es el estudio Coreano: Device Closure vs. Medical Therapy for Cryptogenic Stroke Patients With High-Risk Patent Foramen Ovale (DEFENSE-PFO). (26) La hipótesis detrás de este estudio es que la estrategia de prevención secundaria para pacientes con stroke criptogénico y FOP no está clara y permanece desafiante. Las variables clínicas y anatómicas reportadas como de riesgo para recurrencia de stroke incluyen edad avanzada, FOP grande, shunt izquierda - derecha grande y combinación con ASI. La hipótesis es que el cierre del FOP puede ser efectivo en prevención secundaria de estos pacientes con stroke y FOP de alto riesgo. Objetivo primario del estudio: Valorar si el cierre percutáneo con dispositivo del FOP, es superior al tratamiento antitrombótico convencional en prevenir la recurrencia del 40 VOLUMEN X - NÚMERO 1 - SETIEMBRE 2013

19 FORAMEN OVAL PERMEABLE & ANEURISMA DEL SEPTUM INTERAURICULAR Y STROKE stroke criptogénico en pacientes con FOP de alto riesgo. Estudiados con ETE y definidos los criterios de alto riesgo del FOP, 210 pacientes se randomizan 1:1 a: 1) Cierre percutáneo con dispositivo AM- PLATZER PFO Occluder 2) Manejo médico estándar usando terapia anticoagulante (al menos 3-6 meses) Punto final primario: recurrencia de stroke no fatal, muerte vascular, sangrado TIMI-mayor. El seguimiento mínimo planeado será 2 años y los resultados no estarán disponibles hasta febrero de Conclusión Como puede concluirse de todos estos trabajos, hay una gran inquietud de varios de los actores que intervienen en el abordaje de esta patología por encontrar respuestas a una problemática que es frecuente, que es frustrante, que afecta a un sector joven y activo de la sociedad y, sobre todo, que genera en su manejo más incertidumbres que certezas. El primer actor es el médico clínico que en su enfrentamiento habitual con estos pacientes se plantea diariamente la duda sobre cuál es el mejor tratamiento a seguir. Con estos resultados ya vistos no podemos caer en el fácil pesimismo de decir que la era de los dispositivos de cierre del FOP, para evitar la recurrencia del stroke isquémico criptogénico, está concluida. Sí pueden extraerse conclusiones globales útiles a saber: No todos los dispositivos utilizables para este fin son iguales, igualmente efectivos y seguros. No todos los pacientes son iguales, ni aptos para estos tratamientos. La selección de los pacientes tiene que ser muy fina y bien conducida por un equipo multidisciplinario muy parecido al Heart Team al que podría llamarse Stroke Team. Es crucial la participación del neurólogo, el internista, el imagenólogo, el cardiólogo, el ecocardiografista experiente, el cirujano vascular, el hemodinamista o intervencionista entre otros. El otro actor fundamental es la industria que actúa en un doble sentido, por un lado presiona por lograr el uso de sus dispositivos tecnológicamente muy avanzados pero que van a utilizarse en un gran universo de pacientes (recordar los motivos esgrimidos por la FDA para el retiro de alguno de los mismos), pero, por otro lado, es esta misma industria la que impulsa el conocimiento y desarrollo investigando e innovando en materiales y dispositivos que a la postre con los estudios clínicos por ellos mismos patrocinados hace avanzar el conocimiento científico médico sobre estos tan atractivos tópicos. Para terminar debemos contestar las interrogantes planteadas al inicio con nuestro caso clínico: Cuál definiría como el mecanismo del stroke? El paciente cursa un stroke isquémico criptogénico (utilizando la denominación más moderna y actual). Y su mecanismo sería el tránsito a través del FOP + ASI de material trombótico desde la circulación venosa a la sistémica, o más probablemente la formación local de material trombótico que emboliza al SNC. El nuestro es un paciente claro a este respecto, dado que es joven, no tiene factores de riesgo CV que apoyen otra etiología, su afección encefálica no es lacunar, ni tiene otra causa cardioembólica o sistémica. Cuáles serían los métodos diagnósticos? El método diagnóstico de elección además de la tomografía computada de cráneo diagnóstica, sería la realización de un ETE con inyección de suero salino agitado para provocar micro burbujas con la realización de maniobras dinámicas como la de Valsalva y la tos. Cuál sería el mejor tratamiento médico? El mejor tratamiento médico por la evidencia actual seria la antiagregación con AAS sin descartar para casos especiales o en la etapa inicial del Stroke, la doble anti agregación (AAS + Clopidogrel) y la anticoagulación con Warfarina sobre ACTUALIZACIONES EN CARDIOLOGÍA 41

20 DR. SERGIO BURGUEZ todo si se detectara material trombótico venoso, o factores de riesgo para la TVP, etc. Sería el paciente candidato a tratamiento con dispositivos de cierre del FOP? Por los datos que la evidencia aporta hasta el momento no tendría indicación Clase I de cierre percutáneo con dispositivos. Pero de continuar presentado recurrencias pese a un tratamiento médico bien conducido podría reconsiderarse esta posibilidad, de acuerdo a la preferencia del paciente, de disponer de un centro de referencia con experiencia en implantes percutáneos entre otras consideraciones a tomar en cuenta. Bibliografía 1. Marnane M, Duggan CA, Sheehan OC, et al. Stroke subtype classification to mechanism-specific and undetermined categories by TOAST, A-S-C-O, and causative classification system: direct comparison in the North Dublin population stroke study. Stroke. 2010;41: Mauro Pepi, Arturo Evangelista, Petros Nihoyannopoulos, et al. Recommendations for echocardiography use in the diagnosis and management of cardiac sources of embolism. European Journal of Echocardiography. 2010;11: P Amarenco, J Bogousslavsky, L R Caplan et al. Classification of stroke subtypes Cerebrovasc. Dis. 2009;27: Mary A Foulkes, PhD, Philip A Wolf, MD, Thomas R Price et al. The Stroke Data Bank: Design, Methods, and Baseline Characteristics. Stroke. 1988;19: Sacco RL, Ellenberg JH, Mohr JP, et al. Infarcts of undetermined cause: the NINCDS stroke data bank. Ann Neurol. 1989;25: Arquizan C, Coste J, Touboul PJ, Mas JL. Is patent foramen ovale a family trait? A transcranial Doppler sonographic study. Stroke 2001;32(7): Hagen PT, Scholz DG, Edwards WD. Incidence and size of patent foramen ovale during the first 10 decades of life: an autopsy study of 965 normal hearts. Mayo Clin Proc. 1984; Horton SC, Bunch TJ. Patent foramen ovale and stroke. Mayo Clin Proc. 79(1) 2004: Fabian Knebel, Florian Masuhr, Wolfram von Hausen et al. Transesophageal echocardiography in patients with cryptogenic cerebral ischemia. Cardiovascular Ultrasound 2009;7:15 doi: / Wu LA, Malouf JF, Dearani JA, et al. Patent foramen ovale in cryptogenic stroke: current understanding and management options. Arch Intern Med 2004;164(9): Mas JL, Arquizan C, Lamy C, et al. Patent Foramen Ovale and Atrial Septal Aneurysm Study Group. Recurrent cerebrovascular events associated with patent foramen ovale, atrial septal aneurysm, or both. N Engl J Med. 2001; 345: Agmon Y, Khandheria BK, Meissner I, et al. Frequency of atrial septal aneurysms in patients with cerebral ischemic events. Circulation. 1999; 99(15): Jorge R Kizer, MD, and Richard B Devereux, M.D. Patent Foramen Ovale in Young Adults with Unexplained Stroke. N Engl J Med 2005;353: Overell JR Bone ILees KR. Interatrial septal abnormalities and stroke: a meta-analysis of case-control studies. Neurology. 2000;55: Homma S, Sacco RL, Di Tullio MR, et al (PICSS) Investigators. Effect of medical treatment in stroke patients with patent foramen ovale: patent foramen ovale in Cryptogenic Stroke Study. Circulation 2002; 105(22): Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Treatment of High-risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Event (CHANCE): A Randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial. International Stroke Conference 2013; February 8, 2013; Honolulu, HI. Abstract LB Messe SR, Schwartz RS, Perloff JK. Treatment of atrial septal abnormalities (PFO, ASD, and ASA) for prevention of recurrent stroke in adults. In: UpToDate, Rose, BD (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2006b Information for Physicians and Patients on the Withdrawal of Two Humanitarian Device Exemptions (HDEs) For Patent Foramen Ovale (PFO) Occluders USFDA Humanitarian Device Exemptions for PFO Occluders. Accessed November 23, Amin, Z, Hijazi, ZM, Bass, JL, et al. Erosion of Amplatzer septal occluder device after closure of secundum atrial septal defects: review of registry of complications and recommendations to minimize future risk. Catheter Cardiovasc Interv 2004; 63: Karen L Furie, Scott E Kasner, Robert J Adams, et al. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke or Transient Ischemic Attack: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2011;42: VOLUMEN X - NÚMERO 1 - SETIEMBRE 2013