Dra. Patricia María O Farrill Romanillos R3AIC México, D.F. a 21 de Junio del 2012

Transcripción

1 Dra. Patricia María O Farrill Romanillos R3AIC México, D.F. a 21 de Junio del 2012

2 Moléculas cuya función específica es la presentación de antígenos a los linfocitos T A través del receptor de linfocitos T Están presentes en todas las especies Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed

3 Marcadores moleculares Ubicados en la superficie celular Ayudan a exteriorizar el ambiente intracelular Confieren al individuo una identidad tisular propia, reconocida Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed

4 Alta homología estructural y funcional entre especies Especialmente: Ratón Hombre Middleton s Allergy 7th ed, 2008

5 Se descubrió como un locus genético. Cuyos productos eran responsables: Rechazo agudo de injertos tisulares Realizados en cepas consanguíneas de ratones Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed

6 En el ratón se denominan antígenos H-2 Los genes que las codifican se localizan en el cromosoma 17 Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed

7 Las moléculas del MHC del ser humano se denominan: Antígenos leucocitarios humanos (HLA) Son equivalentes a las moléculas H-2 del ratón Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed

8 En el caso humano, el primer antígeno de histocompatibilidad descrito fue Mac En la actualidad definido como HLA-A2 Descubierto por Jean Dausset en 1958 Middleton s Allergy 7th ed, 2008

9 Los 2 tipos de genes del MHC polimorfos Denominados genes de la Clase I y clase II Codifican dos grupos de proteínas con estructuras homólogas pero distintas. MHC clase I: presenta antígenos a LT CD8+ MHC clase II: presenta antígenos a LT CD4+ Nat Rev Immunol. 2005, 5:

10 Los genes del MHC son los más polimorfos del genoma: En una población hay formas alternativas múltiples de un gen. Las proteínas codificadas también son diferentes entre individuos de la misma especie. Se expresan de forma codominante en cada individuo: Cada persona expresa todos los alelos del MHC heredados de ambos padres. Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed

11 El conjunto de alelos presente en cada cromosoma se denomina: Haplotipo del HLA. Middleton s Allergy 7th ed, 2008

12 Todas las moléculas de MHC comparten determinadas características estructurales Son fundamentales para su función en : Presentación de péptidos Reconocimiento Ag por LT Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed

13 Cada molécula del MHC consta de: Hendidura extracelular o surco que se une a péptidos Seguida de un par de dominios de Ig Está anclado a la células por: Dominios transmembranarios Citoplásmicos Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed

14 Los aminoácidos polimorfos de las moléculas del MHC: Se localizan y son adyacentes a la hendidura que se unen a los péptidos. Hendidura formada por el plegamiento de los extremos amino de las proteínas codificadas por el MHC. Compuesta de: Hélices α pareadas que descansan sobre una superficie de: Lámina de 8 hebras con plegamiento β. Middleton s Allergy 7th ed, 2008

15 Los residuos polimórficos: Aminoácidos que varían en los diferentes alelos del MHC. Se localizan en el interior y alrededor de la hendidura. Los dominios similares a las Ig: Contienen sitios de unión a las moléculas de los LT CD4 y LT CD8 Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed

16 Constan de: Dos cadenas polipeptídicas unidas de forma no covalente: Cadena α o pesada con un peso de 44 a 47 kd Subunidad de 12 kd no codificada por el MHC denominada: β2 -microglobulina Nat Rev Immunol. 2005, 5:

17 Los segmentos N- terminal de la cadenas α1 y α2 de la cadena a, interactúan para formar una plataforma. De una lámina de 8 hebras antiparalelas con plegamiento β. Soportan 2 hebras paralelas hélices a. Esto forma la hendidura de unión a los péptidos del MHC I Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed

18 Se fijan a la hendidura péptidos de 8 a 11 aa El segmento α 3 tiene un bucle que actúa como punto de unión a CD8. Con una conformación extendida y flexible Los aminoácidos polimorfos están limitados a las cadenas α1 y α2 Las proteínas globulares originales tienen que ser procesadas Los péptidos grandes no pueden unirse Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed

19 La cadena ligera se denomina β2 microglobulina debido a : Movilidad electroforética: β2 Tamaño: micro Solubilidad: globulina Interactúa de manera no covalente con dominio α3 No varía entre todas las moléculas de MHC I Middleton s Allergy 7th ed, 2008

20 La molécula totalmente ensamblada es un heterodímero que consta de: Una cadena a Una b2 microglobulina Péptido antigénico unido La expresión estable del MHC requiere la presencia de los 3 componentes Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed

21 3 dominios: alfa-1, alfa-2 y alfa-3 3 regiones: variable, hidrofoba y una intracelular Nat Rev Immunol. 2005, 5:

22 Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed

23 Todos los individuos normales expresan: 6 moléculas clase I diferentes en cada célula Contienen cadenas a derivadas de 2 alelos de los genes: HLA-A HLA-B HLA-C Heredadas de los progenitores Middleton s Allergy 7th ed, 2008

24 Moléculas MHC clase I Clásicas: HLA-A, HLA-B, HLA-C No clásicas: CD-1 HLA-E HLA-F HLA-G HLA-H Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed

25 CD-1: presenta glicolípidos bacterianos: CD1A, CD1B, CD1C, CD1D y CD1E HLA-E: trofoblasto inhibe al linfocito NK, lo que favorece la tolerancia fetal. HLA-F: No se expresa en la superficie celular, si lo hace, regula a NK y TCD8. Rev Invest Clin 2005; 57 (2):

26 HLA-G: expresa en células del timo y del trofoblasto, donde inhibe a NK. HLA-H: Codifica a la proteína HFe que regula negativamente la absorción de hierro. Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed

28 Compuesta por 2 cadenas polipéptidicas asociadas de forma no covalente: Cadena α: 32 a 34 kd Cadena β: 29 a 32 kd Ambas cadenas codificadas por genes polimorfos de MHC Middleton s Allergy 7th ed, 2008

29 Los segmentos N- terminales de las cadenas α1 y β1interactúan para: Formar la hendidura de unión a péptidos Similar estructuralmente a la de MHC I La mayor parte de los polimorfismos se encuentran en la cadena β Nat Rev Immunol. 2005, 5:

30 El punto de unión para CD4 es un bucle presente en las cadenas β2 de MHC II. La expresión estable sobre superficie celular requiere: La molécula de MHC II ensamblada compuesta por: Cadena α Cadena β Péptido antigénico unido 3 componentes del heterodímero Rev Invest Clin 2005; 57 (2):

31 4 regiones: variable, hidrofoba, hidrofila y una intracelular 4 dominios: alfa-1, alfa-2, beta-1 y beta-2 Middleton s Allergy 7th ed, 2008

32 Cada individuo heterocigoto hereda 6-8 alelos del MHC clase II. 3 ó 4 de cada progenitor El número total de moléculas MHC II expresadas puede ser mucho mayor a 6. Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed

33 Clásicas: HLA DR, HLA DQ, HLA DP Se encuentran en linfocitos y fagocitos No clásicas: HLA DM, HLA DO, HLA DN Se encuentran en vesículas intracelulares HLA-DM favorece la unión del MHC II con el péptido antigénico Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed

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36 The Journal of Immunology 167:

38 Las moléculas del MCH muestran variabilidad amplia frente a péptidos. Cada MHC se puede unirse a gran cantidad de péptidos. La especificidad fina del reconocimiento del Ag depende de los RLT. Esta se une a sólo un péptido a la vez. Cada molécula de MHC presenta una única hendidura para los péptidos. Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed

39 Si un LT específico frente a un péptido se estimula con células presentadoras de Ag que le presentan dicho péptido. La respuesta se inhibe al añadir otros péptidos de estructuras similares. Múltiples péptidos compiten para fijarse a la hendidura del MHC. Middleton s Allergy 7th ed, 2008

40 Existen en un individuo heterocigoto: 6 moléculas de MHCI 10 moléculas de MHC II Debe ser capaces de presentar péptidos de una número de Ag proteínicos. Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed

42 Los péptidos que se unen a moléculas de MHC comparten características estructurales que favorecen esta interacción: Tamaño de los péptidos: MHC I: 8 a 10 aa MHC II: 10 a 30 aa Los aminoácidos de un péptido que se unen a MHC son diferentes a los reconocidos por LT. Middleton s Allergy 7th ed, 2008

43 Es una interacción saturable La asociación entre péptidos antigénicos y moléculas del MHC: Con una velocidad de disociación lenta Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed

44 Péptidos extraños Derivados de antígenos del propio sujeto Las moléculas del MHC no discriminan entre: Nat Rev Immunol. 2005, 5:

45 Es una interacción no covalente mediada por aa tanto en: Péptidos Hendiduras de MHC Los aminoácidos de anclaje del péptido, lo anclan a la hendidura del MHC. Se pueden localizar en medio o en los extremos del péptido Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed

46 No todos los péptidos utilizan residuos de anclaje para unirse a MHC Especialmente a las de clase II. La mayoría de los aa que se encuentran en el interior y alrededor de la hendidura de unión con polimorfos. Diferentes alelos favorecen la unión de distintos péptidos. Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed

47 El péptido es responsable de la especificidad fina del reconocimiento del Ag. Los aa del CPH son responsables de la restricción de los LT por el MHC. Middleton s Allergy 7th ed, 2008

48 En los seres humanos el MHC se localiza en brazo corto cromosoma 6. β-2 microglobulina la codifica un gen en cromosoma 15. El MHC humano ocupa un largo segmento de ADN: 3500 kb. En cada meiosis producen entrecruzamientos del MHC con una frecuencia del 4%. Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed

49 Muchas proteínas implicadas en: Procesamiento de Ag Presentación de péptidos a LT Son codificadas por genes localizados en MHC Los genes de la clase I: HLA-A, HLA-B, HLA-C están en porción más telomérica del locus. Los clases II más centroméricos Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed

50 Dentro del locus de clase II se encuentran los genes que codifican proteínas esenciales en el procesamiento de Ag: TAP: transporta péptidos desde el citosol hasta el interior del RER Proteasoma: degrada proteínas citosólicas en péptidos que posteriormente son presentados por MHC I Middleton s Allergy 7th ed, 2008

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53 Entre los grupos de genes del MCH I y II existen genes que codifican: Diversos componentes complemento 3 citocinas relacionadas estructuralmente: TNF Linfotoxina α Linfotoxina β Algunas proteínas del shock térmico Se han llamado MHC III Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed

54 El extraordinario polimorfismo de las MCH se ha generado por conversión genética no por mutaciones puntuales. Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed

55 La molécula de clase I se expresan de forma constitutiva en: Prácticamente todas las células nucleadas MHC clase II en: Células dendríticas Linfocitos B Macrófagos Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed

56 Este patrón de expresión del MHC está íntimamente ligado a las funciones de los LT. Restringidos por las clases I y II LT CD8- clase I: destruyen microrganismos intracelulares como virus LT CD4- clase II: reconocen Ag presentados por las células dendríticas en ganglio linfáticos periféricos. Middleton s Allergy 7th ed, 2008

57 La expresión de MHC, aumenta por las citocinas producidas por: MHC clase I: MHC clase II: Respuesta inmune innata Respuesta inmune adquirida INF α, INF β, INF γ, TNF, Linfotoxina INF γ Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed

59 Grado de síntesis de MHC Expresión en la superficie celular Activador transcripción clase II Actúa como regular de la expresión de genes clase II La intensidad de la transcripción es el principal determinante de: ATCII: Middleton s Allergy 7th ed, 2008

60 Rev Invest Clin 2005; 57 (2):

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