TRABECTEDINA YONDELIS?

Transcripción

1 TRABECTEDINA YONDELIS? (Pharma Mar) SARCOMAS DE TEJIDOS BLANDOS De las 3 capas embrionarias ectodermo, mesodermo y endodermo el mesodermo es el origen de los músculos, los tejidos cartilaginosos, las articulaciones, los huesos, los tejidos conectivos, los vasos sanguíneos y linfáticos y los tejidos grasos. Dentro del término de tumores de partes blandas se incluye un grupo heterogéneo de lesiones benignas y malignas originadas en las partes carnosas del cuerpo, que pueden localizarse en cualquier parte entre el esqueleto y la epidermis. Las lesiones malignas son denominadas sarcomas de partes blandas, a partir del término griego sarcoma, que significa tumor carnoso. Los sarcomas de partes blandas pueden aparecer en los tejidos mesodérmicos de las extremidades (más de la mitad de los casos), del tronco y del abdomen e incluso del cuello y la cabeza. También surgen en tracto gastrointestinal; como los sarcomas del estroma gastrointestinal (GIST, gastrointestinal stromal tumours). En realidad, existen tantos tipos de sarcomas de partes blandas, como tipos de células de las que se originan. En España, los tipos histológicos más frecuentes en el adulto son el histiocitoma fibroso maligno (26,7%), rabdomiosarcoma (11,8%), liposarcoma (9,8%), leiomiosarcoma (8,8%), fibrosarcoma (7,2%) y sarcoma sinovial (5,7%). En menor porcentaje aparece el dermatofibrosarcoma protuberans, sarcoma de células claras y el sarcoma epiteloide. La incidencia anual de los sarcomas de tejidos blandos es de 2 casos por cada habitantes y representan el 0,8-1% de las neoplasias malignas, aunque en los jóvenes de menos de 15 años esta tasa asciende al 5,5 %. En España, el 40% afecta a mayores de 55 años. Un 46% afecta a extremidades inferiores, un 13% a superiores, un 31% en tronco y un 9% a la región de cabeza y cuello. Son responsables del 2% de las muertes por cáncer. Son lesiones que no presentan preferencia familiar, de sexo, de raza o geográfica. Los rabdomiosarcomas son más frecuentes en la infancia y en la adolescencia, mientras que los demás tipos histológicos lo son en la edad adulta. Se ha relacionado a los sarcomas de tejidos blandos con diversos factores, pero no existe evidencia clara de ello, salvo para algunos muy específicos. No obstante, se relaciona a los traumatismos como un antecedente frecuente en este tipo de tumores, también se les ha relacionado con agentes químicos carcinogénicos - tales como hidrocarburos policíclicos, asbestos y dioxinas y radiaciones, especialmente la radioterapia. Entre los virus oncogénicos, el VIH está estrechamente relacionado con el sarcoma de Kaposi. Los estados de inmunodeficiencia, patológica o iatrogénica, se relacionan con sarcomas, así como la aparición de angiosarcomas en regiones limfadenectomizadas. Por su parte, algunos sarcomas tienen una base genética, tales como la enfermedad de Von Reklinghausen neurofibromas que degeneran en un 1-5% de los casos a Schwanoma maligno o el síndrome de Gardner. Lipomas, leiomiomas, tumores glómicos, xantomas, paragangliomas y varias formas de fibromatosis se relacionan con factores genéticos. La clasificación por estadio (de I al IV) contempla diversas variables: tamaño, grado histológico de malignidad, afectación ganglionar regional y metástasis a distancia. El grado del sarcoma indica el comportamiento biológico y determina la estrategia terapéutica. El tamaño tumoral y la extensión de la necrosis tienen especial importancia en el pronóstico para cada tumor en concreto. El tamaño también determina la relación con estructuras circundantes: los tumores confinados a un grupo muscular (lesiones intracompartimentales) tienen mejor pronóstico que las que rompen la barrera fascial (lesiones extracompartimentales).

2 La supervivencia media a los 10 años del 90 % para el estadio I, del 60 % para el II, del 20 % para el III y del 3 % para el estadio IV. La presencia de metástasis ganglionares, infrecuente, equivale a la existencia de metástasis a distancia, e implica una evolución desfavorable en todos los casos. El control local de la enfermedad se logra hasta en un 90 % de los casos en localizaciones favorables como el tronco y, en especial, en las extremidades. No obstante, un % de estos enfermos acabará por desarrollar metástasis a distancia, la mayoría durante los primeros dos años de seguimiento. La base del tratamiento de los sarcomas de partes blandas es la cirugía, y su objetivo es la resección de la lesión en bloque, sin exponerla y sin dejar tumor macroscópico ni microscópico residual. Este tratamiento quirúrgico se puede combinar con la radioterapia y la quimioterapia. Esto permite controlar la enfermedad tumoral, evitar recidivas locales y reducir las posibilidades de difusión metastásica. No obstante, incluso con las mejores técnicas quirúrgicas, las cifras de recurrencia son del 15 al 30%, según el tipo de tumor. Los sarcomas de partes blandas crecen de forma centrífuga y comprimen el tejido circundante aparentando estar encapsulado; sin embargo, el tumor se puede extender a través de la pseudocápsula formando lesiones satélite. Por este motivo, la cirugía debe ser amplia, ya que la simple enucleación del tumor presenta un 90% de recidivas locales. Aproximadamente el 80% de las recurrencias locales después de tratamiento quirúrgico solo, se producen dentro de los dos años de la resección. La radioterapia asociado a la cirugía mejora el control local de la enfermedad. Puede administrares con anterioridad a la cirugía, durante la intervención o de forma postoperatoria, la modalidad más habitual. La radioterapia ha sido eficaz en eliminar la enfermedad microscópica residual en los sarcomas de partes blandas y ha contribuido a asegurar el control local del tumor cuando la cirugía ha sido marginal o a conservar estructuras como vasos, nervios o huesos que, de otra manera, deberían haberse resecado. Por lo tanto, este tratamiento permite la realización de cirugías menos extensas con un mejor resultado funcional que una cirugía radical. También se puede aplicar, de manera exclusiva, en dosis altas en los tumores irresecables. La quimioterapia se administra con intención coadyuvante o paliativa. Rara vez se utiliza este recurso para intentar disminuir el tamaño de lesiones demasiado extensas como para intentar cirugía. Los datos clínicos disponibles sugieren que puede haber una mejoría en la supervivencia libre de enfermedad, aunque esta diferencia es solo significativa en algunos estudios y parece confinada a los sarcomas de alto grado de las extremidades. En general, la quimioterapia adyuvante se aplica a los pacientes con sarcomas localizados en las extremidades, con grados histológicos II/III y un tumores de 5 cm de diámetro máximo. La quimioterapia paliativa está destinada a aquellos pacientes de enfermedad diseminada o inoperable que no sean ancianos (<70 años), con buena capacidad funcional y ausencia de enfermedad grave concomitante. Los sarcomas de partes blandas son tumores poco sensibles a la quimioterapia, y el número de agentes citotóxicos disponibles con cierta actividad frente a este tumor se limita a la doxorubicina, la ifosfamida, la ciclofosfamida y la dacarbazina. Hasta el momento, la administración de quimioterapia después de un tratamiento local correcto, con la intención de evitar o reducir la incidencia de metástasis, no ha demostrado ser un tratamiento eficaz. El porcentaje de actividad o de respuesta a esas sustancias, es decir, el porcentaje de pacientes que se beneficia del tratamiento (se entiende por actividad la capacidad de disminuir el tamaño de las lesiones metastásicas en al menos un 50 %), varía entre un 27 % para la doxorubicina y un 18 % para la dacarbazina. La combinación de dos o más de estos agentes incrementa el índice de respuestas hasta un %, si bien distintos estudios aleato-

3 rizados no han demostrado una ventaja de las combinaciones sobre los fármacos únicos con respecto al índice de respuestas o de la supervivencia. El tipo histológico o el grado histológico de malignidad no parecen influir en la respuesta a la quimioterapia, y son factores desfavorables la presencia de metástasis óseas o hepáticas y, favorables, un buen estado general o la edad joven del enfermo. No existe un tratamiento que pueda considerarse de elección para los sarcomas de partes blandas metastáticos, y se trata de un área de activa investigación. Una combinación de doxorubicina e ifosfamida suele ser el tratamiento de elección en pacientes jóvenes con un buen estado general. En éstos se ha mostrado especialmente eficaz el empleo de dosis altas de ifosfamida (12-14 g/m 2 ). La administración de tasonermina (Factor de Necrosis Tumoral), junto con melfalán, por perfusión regional arterial con hipertermina moderada, ha demostrado ser relativamente eficaz para sarcomas de tejidos blandos en las extremidades, pero no parece influir significativamente en la supervivencia de los pacientes. Entre un 82% y un 91% de los pacientes tratados con la asociación responden al tratamiento, siendo completa la respuesta en un 29% a 37% y consiguiendo evitar la amputación de la pierna en el 82-85% de los casos. Este nivel de respuesta es claramente superior al obtenido con melfalán u otros agentes quimioterápicos empleados mediante la técnica descrita. Hasta el momento, la única utilidad de la tasonermina es como coadyuvante en la cirugía para la extirpación posterior del tumor, con el fin de evitar o retrasar la amputación o como medida paliativa, en caso de sarcoma de tejidos blandos inextirpable de las extremidades, utilizado en asociación con melfalán por perfusión regional arterial (ILP) con hipertermia moderada. Aunque existían muchas expectativas terapéuticas acerca del TNF, éstas no se han visto corrrespondidas, debido a la elevada toxicidad que presenta esta sustancia, lo que impide su uso sistémico generalizado. También se ha descrito una elevada actividad con los taxanos, en particular con el paclitaxel, en el tratamiento de sarcomas vasculares localizados en el cuero cabelludo o en la cara, así como en el sarcoma de Kaposi. En pacientes tratados con cirugía seguida de radioterapia y quimioterapia, más de un 50% de las recurrencias son pulmonares, frente a un 20% de recurrencias locales. La recurrencia local es más frecuente en los sarcomas de tronco y cabeza y cuello, que en los de extremidad. La supervivencia media global de los pacientes con sarcomas de partes blandas metastásicos es de meses, aumenta hasta 13,5 meses en aquellos casos que obtienen una mejoría de sus lesiones y puede alcanzar los 32,5 meses entre los pacientes en quienes se logra la completa desaparición de las metástasis por un cierto tiempo. ACCIÓN Y MECANISMO La trabectedina es un agente antineoplásico, autorizado para el tratamiento de sarcomas de tejidos blandos en estadio avanzado en los que haya fracasado el tratamiento con antraciclinas e ifosfamida, o bien que no sean candidatos a recibir dichos productos. La trabectedina se une selectivamente a la guanina de la cadena de ADN, provocando la deformación de la cadena y, con ello, la alteración de sus procesos de transcripción y reparación del ADN. Las consecuencias fundamentales de la acción de la trabectedina sobre el ADN consisten en un retardo en la entrada en la fase S (síntesis de ADN) del ciclo celular y detención en la interfase G2/M, provocando la apoptosis celular. Se han sugerido otros mecanismos complementarios, como la inducción del fraccionamiento de las complejos de topisomerasa I o la desorganización de la red de microtúbulos en torno a la membrana nuclear, aunque dichos mecanismos complementarios solo han sido demostrados con concentraciones de trabectedina superiores a las requeridas para provocar citotoxic i- dad, lo que cuestiona la potencial relevancia clínica de estos mecanismos complementarios.

4 Trabectedina ha demostrado actividad frente a un amplio grupo de células tumorales humanas: sarcomas, cáncer de mama, cáncer pulmonar no microcítico, cáncer de ovario y melanoma. ASPECTOS MOLECULARES La trabectedina es un producto de origen natural aunque actualmente producido mediante semisíntesis obtenido primariamente a partir de un tunicado o ascidia marina, concretamente la Ecteinascidia turbinata. La molécula de trabectedina está constituida por un esqueleto policíclico compuesto por la fusión de tres anillos tetrahidroisoquinolínicos. El fármaco se une al ADN, a través de un enlace covalente con la guanina, gracias a la presencia de un grupo carbinolamina (en posición 21). Esta unión provoca la deformación de la doble hélice de ADN, doblándose hacia el surco mayor, lo que afecta significativamente a la transcripción, a la unión a las proteínas ligadas al ADN y a los sistemas de reparación del ADN, dando lugar a la detención del ciclo celular en la interfase G2/M (inmediatamente previa a la mitosis). En realidad, la unión de la trabectedina a la guanina es compleja, ya que se requiere para esta unión tres pares de bases específicas un triplete en el que la base intermedia sea guanina. En este sentido, la trabectedina se une preferentemente al triplete CGA, aunque también evidencia una elevada afinidad hacia AGT, GGG y AGA 1, siendo el grupo amino exocíclico de la guanina situada en el medio del triplete el elemento con el que se forma el enlace covalente con la trabectedina. Esta unión es reforzada mediante la formación de enlaces por puente de hidrógeno entre el N en posición 12 la trabectedina y dos guaninas, una en cada rama del ADN. EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y la seguridad clínicas de la trabectedina han sido suficientemente contrastadas en pacientes con sarcomas de tejidos blandos, si bien los estudios disponibles son de pequeña magnitud, habida cuenta de que esta condición patológica es infrecuente. El principal ensayo clínico con trabectedina es un estudio aleatorizado, multicéntrico y abie r- to, en el que se han comparado dos esquemas posológicos del medicamento, sin que se hiciese un grupo de control, a tenor de la condición de los pacientes: sarcomas refractarios a tratamientos de primera línea o con recidivas en los mismos. Los esquemas posológicos estudiados fueron una administración endovenosa semanal de 0,58 mg/m 2 durante tres horas o una cada tres semanas de 1,5 mg/m 2 durante 24 horas. Como criterio principal de eficacia se empleó en este estudio, así como en otros estudios previos, el punto estimado de beneficio clínico, una tasa compuesta por la suma del porcentaje de respuestas completas y parciales y la correspondiente a los pacientes con enfermedad estabilizada. También se consideró como criterio primario clínico el valor mediano del tiempo hasta la progresión de la enfermedad, considerado desde la administración de la primera dosis de tratamiento hasta la aparición de signos de progresión tumoral. 1 Se identifican las bases por las letras: A (adenina), C (citidina), G (guanina), T (timidina).

5 Como criterios secundarios se valoraron las cifras medianas de supervivencia libre de progresión 2 y la supervivencia global 3. En este estudio se asignó aleatoriamente a uno de los dos grupos de pacientes a un total de 266 pacientes con liposarcoma o leiosarcoma, previamente tratados con una antraciclina e ifosfamida, que habían sido refractarios a estos o habían experimentado una recaída. El 37% de los pacientes eran varones y el 91% de raza blanca, con una edad mediana de 53 años y un periodo medio de 30,5 meses desde el diagnóstico inicial. Los resultados de este estudio mostraron unas tasas de beneficio clínico del 35,1% con el esquema semanal y del 44,7% con el trisemanal. Por otro lado, los valores medianos del tiempo hasta la progresión de la enfermedad fueron de 2,1 meses con la posología semanal y de 3,8 meses con la trisemanal. Por su parte, los correspondientes valores de supervivencia libre de progresión fueron de 2,1 y 3,5 meses, mientras que los que supervivencia global fueron de 11,8 y 16,7 meses. A los 12 meses, seguían viviendo el 49,4% de los tratados con el régimen semanal y el 61,6% con el trisemanal. Las diferencias no alcanzaron la significación estadística. Además de este estudio, considerado como pivotal, se dispone algunos otros más pequeños que utilizaron la posología que obtuvo mejores resultados en aquél; es decir, la de 1,5 mg/m 2 cada tres semanas. En todos los casos, los pacientes presentaban sarcomas de tejidos blandos en un estadio avanzado, tras haber recibido anteriormente un tratamiento quimioterápico de primera línea. En el primero de estos estudios (Le Cesne, 2005), realizado sobre 99 pacientes, la tasa de beneficio clínico obtenida fue del 53% (8% de respuestas parciales más un 45% de pacientes con enfermedad estabilizada), aunque en los pacientes con leiosarcoma ascendió a un 56% y en aquellos con sarcoma sinovial a un 61%. En términos generales, el tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue de 105 días (3,5 meses), manteniéndose libre de progresión el 29% de los pacientes a los seis meses de tratamiento. La media de la supervivencia global fue de 9,2 meses. En cuanto a la incidencia de efectos adversos graves (grados 3 o 4), se registraron incrementos en los valores séricos de transaminasas en el 40% de los pacientes y neutropenia en el 52%. En otro estudio (García Carbonero, 2004), se obtuvieron en un grupo de 36 pacientes unas tasas de beneficio clínico del 14%, con tres pacientes con respuestas objetivas, una de ellas completa. La supervivencia global del grupo a un año fue del 53%. Un 34% de los pacientes experiementó neutropenia grave y un 26% elevación notable de las transaminasas. Finalmente, en el otro estudio considerado (Yovine, 2004), realizado sobre 54 pacientes (de ellos un 44% varones, y un 41% con leiomiosarcomas, estando documentada la progresividad de la enfermedad en el 93%), el beneficio clínico obtenido fue del 25%, con dos respuestas parciales, cuatro residuales y nueve pacientes con enfermedad estabilizada. La mediana de la supervivencia libre de fue de 1,9 meses, encontrándose un 24% de los pacientes libres de progresión a los seis meses de tratamiento. El valor mediano de la supervivencia global fue de 12,8 meses, permaneciendo vivos el 30% de los pacientes al segundo año de tratamiento. La trabectedina es un medicamento altamente tóxico. Además, el esquema posológico más eficaz también resulta el más tóxico, aunque la relación eficacia/toxicidad sea más favorable. Más del 90% de los pacientes experimentan efectos adversos en algún grado de gravedad, siendo esta elevada (grados 3 o 4) en el 40%. Las reacciones adversas más comunes son de tipo hematológico y digestivo. Entre las primeras, la neutropenia aparece ha sido descrita en el 77% de los pacientes (50% en grados 3/4), así como la anemia en el 46% (13% grados 3 o 4) y trombocitopenia grave en el 13%. 2 Tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o la muerte del paciente. 3 Tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la muerte del paciente.

6 En cuanto toxicidad digestiva, los efectos más comunes son las náuseas (63%, un 6% graves) y los vómitos (39%, 6 graves), así como el estreñimiento (18%). Hasta un 40% de los pacientes experimenta elevaciones importantes en los niveles séricos de transaminasas (ALT y AST) y un 24% presenta elevados niveles de bilirrubinemia. Un 1,9% de los pacientes muere como consecuencia de la toxicidad del medicamento. ASPECTOS INNOVADORES La trabectedina es un agente antineoplásico desarrollado inicialmente en España, que ha sido autorizado para el tratamiento de sarcomas de tejidos blandos en estadio avanzado en los que haya fracasado el tratamiento con antraciclinas e ifosfamida, o bien que no sean candidatos a recibir dichos productos. La incidencia anual de los sarcomas de tejidos blandos es de 2 casos por cada habitantes y representan el 0,8-1% de las neoplasias malignas, aunque en los jóvenes de menos de 15 años esta tasa asciende al 5,5 %. La condición de extremadamente infrecuente de la condición ha llevado a calificar al medicamento como huérfano en esta ind i- cación. La trabectedina es un producto de origen natural obtenido originalmente a partir de un tunicado o ascidia marina, la Ecteinascidia turbinata. No está relacionado ni química ni farmacológicamente con otros agentes antineoplásicos. Actúa uniéndose selectivamente a la guanina de la cadena de ADN, provocando la deformación de la cadena y, con ello, la alteración de sus procesos de transcripción y reparación del ADN. Las consecuencias fundamentales de la acción de la trabectedina sobre el ADN consisten en un retardo en la entrada en la fase S (síntesis de ADN) del ciclo celular y detención en la interfase G2/M, provocando la apoptosis celular. Dada que la condición para la que se ha autorizado este fármaco entra de lleno en la calificación de enfermedad rara, los datos clínicos disponibles son limitados, tanto en términos de número de pacientes estudiados como de calidad metodológica de los ensayos realizados. Los sarcomas de tejidos blandos constituyen un amplio grupo de tumores con una importante diversidad patogénica y, por tanto, es muy difícil encontrar un número suficiente de pacientes para poder realizar estudios clínicos homogéneos y bien controlados, utilizando todos los requerimientos necesarios para ello. Por otro lado, es importante tener en cuenta que la indicación estudiada es como segunda línea de quimioterapia en pacientes refractarios o recidivantes, en un tipo tumoral ya escasamente sensible a la quimioterapia en primera línea, lo que hace que las tasas de respuestas no sea elevadas, algo perfectamente previsibles Sea como fuere, los estudios clínicos disponibles actualmente, todos ellos de fase II, indican unas tasas de beneficio clínico suma de las tasas de respuesta objetiva y de estabilización de la enfermedad que varían notablemente, aunque en los estudios más amplios se situaron entre un 40% y un 50%, con unos valores medianos de tiempo transcurrido hasta la progresión de la enfermedad de 3,5-3,8 meses y de supervivencia global de 13 a 16 meses, aunque con amplias diferencias. En el estudio pivotal disponible, prácticamente la mitad (49,4%) de los pacientes sobrevivieron durante 12 meses. Obviamente, no se dispone de estudios directamente comparativos, entre otras cosas porque por el momento no hay medicamentos con qué comparar. No debe olvidarse que en los pacientes estudiados había fracasado el tratamiento farmacológico considerado hasta ahora como de elección. En este sentido, el porcentaje de pacientes que se benefician del tratamiento quimioterápico de primera línea varía entre un 27 % para la doxorubicina y un 18 % para la dacarbazina. La combinación de dos o más de estos agentes incrementa el índice de respuestas hasta un %, si bien distintos estudios aleatorizados no han demostrado una ventaja de las combinaciones sobre los fármacos únicos con respecto al índice de respuestas o de la supervivencia.

7 La trabectedina es un medicamento altamente tóxico, con más de un 90% de los pacientes que experimentan efectos adversos en algún grado de gravedad, siendo esta elevada (grados 3 o 4) en el 40%. Las reacciones adversas más comunes son de tipo hematológico y digestivo. En definitiva, un nuevo fármaco antineoplásico química y farmacológicamente nuevo, con potencial utilidad en cuadros resistentes o redidivantes de sarcomas de tejidos blandos, con resultados discretos, aunque valorables atendiendo al mal pronóstico de este tipo de pacientes. Por otro lado, trabectedina ha demostrado actividad frente a otras formas tumorales humanas: sarcomas óseos, cáncer de mama, cáncer pulmonar no microcítico, cáncer de ovario y melanoma. En cualquier caso, una adición de cierto interés, cuya evolución clínica será interesante seguir. VALORACIÓN TRABECTEDINA YONDELIS (Pharma Mar) Grupo Terapéutico (ATC): L01CX. TERAPIA ANTINEOPLÁSICA Y AGENTES INMUNOMODULADO- RES. Citostostáticos. Alcaloides de plantas y otros productos naturales: Otros. Indicaciones autorizadas: Sarcoma de tejidos blandos en estadio avanzado en los que haya fracasado el tratamiento con antraciclinas e ifosfamida, o bien que no sean candidatos a recibir dichos productos. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.?? Novedad clínica: Utilidad en cuadros refractarios a los tratamientos actuales o en pacientes en los? que el tratamiento estándar está contraindicado. Novedad molecular: Mecanismo de acción innovador frente al de los tratamientos previamente disponibles para la misma o similar indicación terapéutica. Cabeza de serie de una nueva línea molecular.? BIBLIOGRAFÍA - Committee for Human Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Yondelis. EMEA /H/C/733. European Medicines Agency. (visitada el 3 de diciembre de 2007). - Fayette J, Coquard IR, Alberti L, et al. ET-743: a novel agent with activity in soft-tissue sarcomas. Curr Opin Oncol. 2006; 18(4): Garcia-Carbonero R, Supko JG, et al. Phase II and pharmacokinetic study of ecteinascidin 743 in patients with progressive sarcomas of soft tissues refractory to chemotherapy. J Clin Oncol. 2004; 22(8): Hartmann JT, Patel S. Recent developments in salvage chemotherapy for patients with metastatic soft tissue sarcoma. Drugs. 2005; 65(2): Le Cesne A, Blay JY, Judson I, et al. Phase II study of ET-743 in advanced soft tissue sarcomas: a European Organisation for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) soft tissue and bone sarcoma group trial. J Clin Oncol. 2005; 23(3): Marco M, David-Cordonnier, MH, Bailly C, Cuevas C, Gago F. Further Insight into the DNA Recognition Mechanism of Trabectedin from the Differential Affinity of Its Demethylated Analogue Ecteinascidin ET729 for the Triplet DNA Binding Site CGA. J Med Chem. 2006; 49, Yovine A, Riofrio M, Blay JY, et al. Phase II study of ecteinascidin-743 in advanced pretreated soft tissue sarcoma patients. J Clin Oncol. 2004; 22(5):