CAPITULO 8º: MEMORIA Y AMNESIA

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1 PF C_8º Página 1 de 19 CAPITULO 8º: MEMORIA Y AMNESIA La memoria es la capacidad que tiene el cerebro de almacenar las consecuencias que aprende de los que experimenta. Se trata de una de las capacidades más fundamentales del cerebro. 1. EFECTOS AMNÉSICOS DE LA LOBECTOMÍA TEMPORAL MEDIAL. H.M., fue un hombre a quien con 27 años, le fueron extirpadas las partes mediales de sus lóbulos temporales como tratamiento para un caso grave de epilepsia. El caso clínico de este hombre ha sido ampliamente estudiado. Los déficit de memoria de H.M. han sido decisivos para lograr los conocimientos actuales de las bases neurales de la memoria. 1.1 Primeras teorías sobre el almacenamiento de memoria. Primero dos ideas sobre las bases neurales de la memoria tuvieron una gran importancia cuando comenzaron a parecer los primeros informes sobre el caso de H.M. En primer lugar, en el ámbito de la memoria, la investigación giraba en torno a la búsqueda infructuosa de Karl Lashley de la localización del engrama. Basándose en sus hallazgos, Lashley llegó a la conclusión de que el recuerdo de tareas complejas se almacenaba de forma difusa por toda la neocorteza (principio de acción de masa), así como que todas las partes de la neocorteza desempeñaban un mismo papel en el almacenamiento (principio de equipotencialidad). Lashley reconocía que determinadas áreas de la neocorteza podían desempeñar una función más importante que otras en el almacenamiento de determinados recuerdos, sostuvo que los recuerdos se almacenaban de forma difusa y por igual en todas estas áreas funcionales. Así, uno de los efectos de los trabajos de Lashley fue que se puso freno a las teorías de la memoria que otorgaban capacidades mnemónicas específicas a zonas concretas del cerebro. La segunda idea destacada era la teoría de que existen dos mecanismos de almacenamiento de memoria diferentes: un sistema a corto plazo y un sistema a largo plazo. Se denomina consolidación a la hipotética transferencia de un recuerdo del almacén a corto plazo al almacén a largo plazo. Según la teoría más influyente de la consolidación, el recuerdo de un acontecimiento concreto se almacena a corto plazo mediante la reverberación de la actividad neuronal, que finalmente da lugar a cambios

2 PF C_8º Página 2 de 19 estructurales a largo plazo en las sinapsis que facilitan que posteriormente se produzca la misma pauta de actividad. Estos cambios sinápticos estructurales son el supuesto mecanismo de almacenamiento a largo plazo. La predicción más importante de la teoría de Hebb de la consolidación es que las experiencias que no se mantengan almacenadas a corto plazo mediante reverberación durante un periodo de tiempo suficiente no se integrarán en el almacén de recuerdos estructurales a largo plazo. 1.2 Lobectomía temporal medial bilateral. Durante los 11 años que precedieron a su operación, H.M. sufrió de media una convulsión generalizada cada semana. Los electroencefalogramas indicaban que los focos de las convulsiones se encontraban en las partes mediales de los lóbulos temporales izquierdo y derecho. Se tomó la decisión de practicarle una lobectomía temporal medial bilateral, incluida la mayor parte del hipocampo, la agmídala y la corteza adyacente. La lobectomía es una operación en la que se extirpa un lóbulo cerebral, o una parte importante del mismo. La lobotomía es una operación en la que se separa un lóbulo del resto del cerebro mediante la realización de un gran corte, pero sin extirpación. Mediante resonancia magnética se ha confirmado recientemente la localización y extensión de la lobectomía temporal medial bilateral de H.M. En muchos sentidos, la lobectomía temporal medial bilateral de H.M. fue un éxito absoluto. Sea como fuere, H.M. fue el último paciente a quien se le hizo una lobectomía temporal medial bilateral, debido a los efectos amnésicos devastadores. 1.3 Déficit postoperatorios de memoria de H.M. A la hora de evaluar los efectos amnésicos de la cirugía cerebral, suele ser habitual administrar pruebas para comprobar la capacidad del paciente de recordar cosas que ha aprendido antes de la operación, así como para ver su capacidad de recordar cosas que ha aprendido después de la operación. Déficit en el primer tipo de pruebas llevan al diagnóstico de amnesia retrógrada y déficit en el último tipo de pruebas llevan al diagnóstico de amnesia anterógrada. Al igual que sus capacidades intelectuales, la memoria de H.M. referida a acontecimientos previos a su operación permanecía intacta en gran medida.

3 PF C_8º Página 3 de 19 Pero presentaba una ligera amnesia retrógrada respecto de los acontecimientos que habían tenido lugar durante los dos años previos a la operación, su memorial relativa a acontecimientos más remotos era razonablemente normal. H.M. sufría una amnesia anterógrada grave. No podía formarse nuevos recuerdos a largo plazo. H.M. se quedó suspendido en el tiempo ese día del 1953 en el que recuperó su salud pero perdió su futuro. 1.4 Evaluación formal de la amnesia anterógrada de H.M. Ahora vamos a describir los resultados que obtuvo H.M. en varias pruebas objetivas de memoria. Pruebas de amplitud de memoria +1. Tras 25 ensayos, H.M. no fue capaz de repetir la secuencia de 8 dígitos. Los sujetos normales pueden repetir alrededor de 15 dígitos. Prueba de amplitud de memoria de tacto de cubos. Su amnesia no se limitaba al material verbal, el sujeto tenía amnesia global. Pruebas de emparejamiento a una muestra. La dependencia de H.M. del repaso activo para recordar nuevas experiencias se ilustró mediante la comparación de su rendimiento en pruebas verbales y no verbales de emparejamiento. Sidman y sus colaboradores llegaron a la conclusión de que el rendimiento de H.M. en emparejamiento verbal era superior a su rendimiento en la versión no verbal de la prueba. Prueba del dibujo en espejo. El primer indicio de que la amnesia anterógrada de H.M. no abarcaba todos los recuerdos a largo plazo provino de los resultados de la prueba de dibujo a través del espejo. Prueba del rotor de persecución. En esta prueba el sujeto debe tratar de mantener la punta de una arilla en contacto con un objetivo que gira en una plataforma giratoria. La ejecución de H.M. mejoró de forma significativa a lo largo de nueve sesiones de práctica. Prueba de los dibujos incompletos. El descubrimiento de que H.M. era capaz de formar recuerdos a largo plazo en el dibujo en el espejo y en el rotor de persecución sugería que las tareas sensoriomotoras eran la única excepción a su incapacidad de formarse recuerdos a largo plazo. Esta idea se puso en entredicho con la prueba de los dibujos incompletos. Prueba de comprensión de lenguaje. Las primeras pruebas de capacidades lingüísticas que se hicieron a la H.M. indicaron que éstas no habían quedado afectadas tras la operación. Posteriormente se vio que tenía problemas para identificar frases ambiguas y explicarlas.

4 PF C_8º Página 4 de 19 Esto sugiere que la comprensión del lenguaje y la memoria pueden tener algunos elementos cognitivos comunes. Condicionamiento pavloviano. H.M. aprendió una tarea de condicionamiento pavloviano de huella de parpadeo. Dos años después, H.M. mantenía la respuesta condicionada casi de forma perfecta, a pesar de que no recordaba conscientemente el aprendizaje. 1.5 Contribuciones científicas del caso de H.M. El caso de H.M. es la historia de una tragedia personal, pero sus contribuciones al estudio de las bases neurales de la memoria han sido inmensas. Cinco de estas contribuciones son: El caso de H.M. puso en tela de juicio la idea de que las funciones de memoria se distribuyen de forma difusa y por igual por todo el cerebro Al involucrar el hipocampo en la memoria, el caso de H.M. generó una actividad investigadora enorme, para esclarecer las funciones mnemónicas del hipocampo y de otras estructuras del lóbulo temporal medial El descubrimiento de que la lobectomía temporal medial bilateral eliminó la capacidad de H.M. de formarse determinados tipos de recuerdos a largo plazo, sin perjudicar su rendimiento en pruebas de memoria a corto plazo, apoyó la teoría de que existen diferentes modos de almacenamiento de memoria a corto plazo y a largo plazo Las características de los déficit de memoria de H.M. indican que los lóbulos temporales mediales cumplen una función en la consolidación de la memoria. Su problema concreto parece ser la transferencia de recuerdos explícitos a corto plazo al almacenamiento a largo plazo El estudio de este caso fue el primero en mostrar que un paciente amnésico podía sostener que no recordaba una experiencia previa, a la vez que mostraba recuerdo mediante su mejora en el rendimiento. Los recuerdos conscientes que pueden expresarse de forma declarativa se denominan recuerdos explícitos, mientras que los que se expresan mediante mejora en el rendimiento en una prueba, son recuerdos implícitos.

5 PF C_8º Página 5 de Amnesia del lóbulo temporal medial. Se dice que los pacientes neuropsicológicos con un perfil de déficit mnemónicos parecidos a los de H.M., en los que la actividad intelectual está preservada y existen pruebas de daños en el lóbulo temporal, sufren amnesia del lóbulo temporal medial. El estudio de estos pacientes ha proporcionado algunos indicios sobre los efectos de las lesiones en el lóbulo temporal medial. Tres líneas de investigación sobre esto han sido fructíferas: Condicionamiento pavloviano en amnésicos del lóbulo temporal medial. Sobre amnésicos de este tipo se estudió su reacción al condicionamiento pavloviano. Los resultados indican que respondían tan bien como los sujetos normales de control al condicionamiento de demora, si bien tenían graves problemas para aprender mediante procedimientos de condicionamiento de huella. Esto resultaba desconcertante. En un experimento realizado con voluntarios sanos, se sugirió una solución a este enigma. Clark y Squire hallaron que el condicionamiento de demora se produce de forma automática, mientras que el condicionamiento de huella requiere la intervención consciente, la cual no pueden utilizar los amnésicos de lóbulo temporal medial Memoria semántica y episódica en amnésicos de lóbulos temporal medial. La lobectomía temporal medial radical que sufrió H.M. le ha dejado con problemas de amnesia retrógrada de poca importancia y de amnesia anterógrada grave en cuanto a memoria explícita. Las investigaciones en amnésicos de lóbulo temporal medial han mostrado que existe un tipo particular de recuerdos explícitos que quedan afectados de forma selectiva con las lesiones de lóbulo temporal medial. Los recuerdos episódicos están ausentes en gran medida. Los recuerdos semánticos son recuerdos explícitos de hechos o información general, mientras que los recuerdos episódicos son recuerdos explícitos de acontecimientos o experiencias concretas de la vida Por qué dos sistemas de memoria, implícita y explícita?. Los síntomas de la amnesia de lóbulo temporal medial plantean una cuestión importante: por qué tenemos dos sistemas de memoria paralelos, uno consciente y explícito y otro inconsciente e implícito?. Posiblemente, el sistema implícito

6 PF C_8º Página 6 de 19 fue el primero en evolucionar, así, qué ventaja tiene el hecho de disponer de un segundo sistema conscientemente?. En dos experimentos realizados recientemente se sugiere que la respuesta es la flexibilidad. Debido a que muchos amnésicos humanos presentan déficit de memoria explícita pero no de memoria implícita, las pruebas de memoria implícita han desempeñado un papel importante en el estudio de la amnesia humana. Las pruebas se denominan pruebas de preparación o priming de repetición. 1.7 R.B.: efectos del daño selectivo al hipocampo. Un estudio de caso de amnesia de lóbulo temporal medial concreto, el caso de R.B. ha tenido una repercusión enorme en las teorías de la memoria. Parecía confirmar la impresión inicial de Scoville y Milner de que los efectos amnésicos de la lobectomía temporal medial bilateral son consecuencia en gran medida de daños en el hipocampo. Si bien la amnesia de R.B. no era tan grave como la de H.M., sí que era comparable en muchos aspectos. El daño cerebral más evidente estaba limitado en gran medida a la capa de células piramidales de una única parte del hipocampo. El caso de R.B. indicaba que la lesión en el hipocampo producía amnesia por sí misma; no obstante, esta conclusión se ha puesto seriamente en duda. 2. AMNESIA DEL SÍNDROME DE Korsakoff. El síndrome de Korsakoff es un trastorno de la memoria, habitual entre personas que consumen grandes cantidades de alcohol. En sus fases avanzadas, se caracteriza por una variedad de problemas sensoriales y motores, confusión extrema, cambios en la personalidad y riesgo de muerte debido a trastornos de hígado o de corazón. Los estudios postmortem muestran habitualmente lesiones en el diencéfalo medial, así como daños difusos en otras estructuras encefálicas, principalmente en la neocorteza y el cerebelo. La amnesia del síndrome de Korsakoff se parece a la amnesia de lóbulo temporal medial en aspectos importantes. Los pacientes de Korsakoff sufren amnesia anterógrada para recuerdos explícitos, limitada en gran medida a déficit en recuerdos explícitos episódicos durante las primeras fases de evolución. Sin embargo, a diferencia de la de lóbulo temporal medial, la amnesia de Korsakoff se relaciona también con una amnesia retrógrada grave.

7 PF C_8º Página 7 de 19 El inicio gradual del desarrollo del síndrome de Korsakoff complica el estudio de la amnesia retrógrada. 2.1 Lesiones diencefálicas mediales y amnesia de Korsakoff. Debido a que las lesiones encefálicas relacionadas con el síndrome de Korsakoff son difusas, no han resultado fácil identificar qué lesiones en concreto son las responsables de la amnesia. La primera hipótesis era que las lesiones en los cuerpos mamilares del hipotálamo eran las responsables. Sin embargo, en estudios posteriores, se mostraron casos de amnesia de Korsakoff sin lesiones en los cuerpos mamilares. En todos estos casos excepcionales existían daños en otro par de núcleos diencefálicos mediales: los núcleos mediodorsales del tálamo. Es muy poco probable que los déficit de memoria de los pacientes de Korsakoff puedan atribuirse completamente a daños en una única estructura diencefálica. 2.2 Amnesia diencefálica medial: el caso de N.A. A finales de la década de los 70, se realizó una exploración TAC del encéfalo de N.A.. Se puso de manifiesto una lesión que parecía estar limitada al núcleo mediodorsal del tálamo, lo que parecía confirmar la amnesia de Korsakoff. Sin embargo, en un estudio posterior con resonancia magnética se puso de manifiesto una lesión diencefálica medial extensa, que incluía daños en los cuerpos mamilares. Así, el caso de N.A. es importante porque ilustra el tipo de amnesia que puede resultar de lesiones limitadas al diencéfalo medial en lugar de lesiones en cualquier otro de sus núcleos concretos. 3. DÉFICIT DE MEMORIA RELACIONADOS CON LESIONES EN LA CORTEZA PREFRONTAL. Tradicionalmente, se ha supuesto que la corteza prefrontal es el asiento de las funciones intelectuales más complejas. No obstante, los pacientes neuropsicológicos con daños restringidos a la corteza prefrontal a menudo no muestran déficit en las pruebas convencionales de memoria. Sin embargo, tienen dos tipos de problemas de memoria que afectan al orden temporal. El primer problema de memoria de orden temporal que sufren los pacientes con lesiones en el lóbulo temporal consiste en la dificultad de recordar la secuencia de los acontecimientos.

8 PF C_8º Página 8 de 19 El segundo problema es la dificultad de realizar tareas de autoorganización. Muchos pacientes de Korsakoff presentan déficit de memoria para el orden temporal, posiblemente, esto se deba a que normalmente tienen daños difusos en la corteza prefrontal además de los daños diencefálicos. La corteza prefrontal es una estructura muy heterogénea. 4. AMNESIA DE LA EFERMEDAD DE ALZHEIMER. La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia; cerca del 5% de las personas con las de 65 años de edad la sufren. Es progresiva y mortal. Las autopsias muestran tres tipos de cambios patológicos en los encéfalos de los pacientes de Alzheimer: degeneración neuronal importante, ovillos neurofibrilares y placas amiloides. Si bien se distribuyen de forma difusa por todo el encéfalo, son especialmente frecuentes en las cortezas temporal, frontal y parietal, en las estructuras del lóbulo temporal medial y en las estructuras del encéfalo basal anterior. La primera señal de la enfermedad de Alzheimer es normalmente un ligero deterioro de la memoria. Los síntomas se vuelven progresivamente más graves y variados hasta que el paciente es incapaz de realizar incluso actividades simples. Los déficit de memoria asociados a la predemencia de Alzheimer son más generales que los que se relacionan con daños en el lóbulo temporal medial, lesiones diencefálicas y síndrome de Korsakoff. Además de mostrar importantes déficit anterógrados y retrógrados en pruebas de memoria explícita, los pacientes con predemencia de Alzheimer a menudo presentan déficit de memoria a corto plazo y de algunos tipos de memoria implícita: con frecuencia, la memoria implícita referida a material verbal y perceptivo es deficiente, esto no sucede en la memoria implícita referida a aprendizaje sensoriomotor. En los pacientes de Alzheimer hay menos acetilcolina, menos colina acetiltransferasa y menos acetilcolinesterasa. Esta reducción de la actividad colinérgica es el resultado de la degeneración de las neuronas del encéfalo basal anterior. Las tres estructuras colinérgicas principales del encéfalo anterior basal son el núcleo basal de Meynert, la banda diagonal de Broca y el núcleo septal medial. El descubrimiento de que la disminución de acetilcolina es un síntoma de la enfermedad de Alzheimer llevó a establecer la hipótesis de que la reducción de acetilcolina es la causa específica de la amnesia de Alzheimer. Existe un cierto apoyo a esta idea.

9 PF C_8º Página 9 de 19 La hipótesis colinérgica de la amnesia de Alzheimer ha dado lugar a numerosos intentos de mostrar que los agonistas de la acetilcolina pueden actuar como nootrópicos. Sin embargo, a pesar de la existencia de algunos resultados prometedores, la reivindicación de mejoras en la memoria inducidas por drogas en sujetos sanos se ve con escepticismo en este momento. 5. AMNESIA DESPUÉS DE LA CONMOCIÓN CEREBRAL. Los golpes en la cabeza que no penetran el cráneo, pero que son lo suficientemente graves como para producir conmoción cerebral son la causa más común de amnesia, denominada amnesia postraumática. El coma producido tras una fuerte contusión en la cabeza suele durar algunos segundos o minutos, en casos graves puede durar semanas. Una vez que el paciente recobra la conciencia, existe un período de confusión. Las pruebas normalmente ponen de manifiesto que el paciente tiene amnesia retrógrada permanente para los acontecimientos que han precedido a la contusión, así como amnesia anterógrada permanente para muchos de los acontecimientos que han tenido lugar durante el período posterior de confusión. Los déficit de memoria anterógrados a menudo resultan bastante sorprendentes para los amigos y parientes. La duración del período de confusión y de amnesia anterógrada suele ser más largo que el período de amnesia retrógrada. Las contusiones más graves en la cabeza suelen producir comas más largos, períodos de confusión más largos y períodos de amnesia más largos. Las islas de memoria son recuerdos que sobreviven a veces de hechos aislados producidos durante períodos que se habrían borrado de otro modo. 5.1 Descarga electroconvulsiva y gradientes de amnesia retrógrada. La descarga electroconvulsiva consiste en aplicar al encéfalo una corriente intensa, breve, que provoca un ataque epiléptico, mediante grandes electrodos adheridos al cráneo. Se utiliza en el tratamiento de las depresiones graves, y uno de sus efectos secundarios es la amnesia postraumática. La descarga electroconvulsiva parecía proporcionar un método de estudiar la consolidación de la memoria. Al alterar la actividad neuronal, la descarga electroconvulsiva impediría solamente el almacenamiento de aquellos recuerdos que no se hubieran

10 PF C_8º Página 10 de 19 transformado en cambios sinápticos estructurales; por tanto, la duración del período de amnesia retrógrada producido por una descarga electroconvulsiva proporcionaría un cálculo estimado de la cantidad de tiempo necesaria para la consolidación de la memoria. Los gradientes largos de amnesia retrógrada son incompatibles con al teoría de Hebb de la consolidación. Resulta razonable pensar que la actividad neuronal producto de una experiencia reverbere en el encéfalo durante algunos segundos, incluso durante algunos minutos; sin embargo, los gradientes de amnesia retrógrada que abarcan días, semanas o años no pueden explicarse fácilmente mediante la alteración de la actividad reverberatoria. Los gradientes largos de amnesia retrógrada indican que la resistencia de los recuerdos a su alteración puede seguir aumentando durante un período de tiempo muy largo después del aprendizaje, si no indefinidamente. Scoville y Milner propusieron que los recuerdos se almacenan temporalmente en el hipocampo, hasta que puedan transferirse a un sistema de almacenamiento cortical más estable. Nadel y Moscovitch han propuesto recientemente una teoría de la consolidación más coherente con los gradientes largos de amnesia anterógrada, así como con los informes de caso de amnesia retrógrada no escalonada temporalmente. Nadel y Moscovitch sostienen que el hipocampo y estructuras afines intervienen en el almacenamiento de recuerdos episódicos mientras exista el recuerdo. Los recuerdos se vuelven más resistentes a la lesión parcial del hipocampo debido a que cada vez que tiene lugar una experiencia parecida o se rememora el recuerdo original, se crean nuevas huellas de memoria (engramas), por todo el hipocampo, vinculadas a la huella original. Es de esperar que la hipocampectomía bilateral total altere todos los recuerdos episódicos, con independencia de su tiempo. 6. NEUROANATOMÍA DE LA MEMORIA DE RECONOCIMIENTO DE OBJETOS. Los estudios con pacientes amnésicos tienen limitaciones importantes. Se han dedicado esfuerzos importantes a la creación de modelos animales de amnesia human producida por lesiones cerebrales, a fin de completar los estudios de casos humanos. Los primeros informes del caso de H.M. durante la década de los años cincuenta generaron un gran esfuerzo para crear un modelo animal de este trastorno, de forma que pudiese someterse al análisis experimental. En estos primeros años, este esfuerzo resultó un fracaso estrepitoso.

11 PF C_8º Página 11 de 19 Esto llevó a algunos investigadores a sugerir que los sistemas de memoria humanos eran diferentes de los de otros parientes mamíferos; sin embargo, se ha demostrado que esto no es así. Habría dos razones que explican los problemas iniciales que hubo para crear un modelo animal de amnesia de lóbulo temporal medial. El primero era que no estaba claro que la amnesia anterógrada de H.M. no se extendía a todos los tipos de recuerdo a largo plazo. En segundo lugar se supuso de forma incorrecta que los efectos amnésicos de las lesiones de lóbulo temporal medial podían atribuirse a daños en el hipocampo, y por tanto, la mayoría e los esfuerzos por crear modelos animales de amnesia de lóbulo temporal medial se centraron de forma exclusiva en las lesiones al hipocampo. 6.1 Modelo de amnesia de reconocimiento de objetos en monos: la prueba demorada de objetos nuevos sin ajuste a la muestra. Después de su operación, H.M. no aprende a reconocer los objetos que se encuentra por primera vez. La creación de un modelo de este tipo de déficit de reconocimiento de objetos en monos a mediados de la década de los 70 supuso un avance importantísimo. Se descubrió que las lesiones bilaterales del lóbulo temporal medial en monos producían graves deficiencias en la prueba demorada de objetos nuevos sin ajuste a la muestra. Las deficiencias que presentan los monos con lesiones bilaterales de lóbulo temporal medial en la prueba demorada de objetos nuevos sin ajuste a la muestra sirven de modelo de los déficit de reconocimiento de objetos de H.M. en aspectos clave. El rendimiento de los monos es normal con demoras breves, disminuye hasta casi el nivel de azar con demoras de varios minutos, y es extremadamente susceptible a los efectos perturbadores de la distracción. Efectivamente, se ha puesto a prueba a los amnésicos humanos con la prueba demorada de objetos nuevos sin ajuste a la muestra y su rendimiento ha sido igual al de los monos amnésicos. Existen más datos que respaldan el modelo, y es que la demostración de que el rendimiento de los monos en la prueba demorada de objetos nuevos sin ajuste a la muestra se ve afectado también por las lesiones diencefálicas mediales. Apoya la idea de que las lesiones en núcleo mediodorsal desempeñan un papel más importante en la amnesia de Korsakoff que las lesiones en los cuerpos mamilares.

12 PF C_8º Página 12 de Primeros estudios en monos con lesiones en el lóbulo temporal medial y amnesia de reconocimiento de objetos. Tres estructuras del lóbulo temporal medial en el encéfalo del mono: el hipocampo, la amígdala y la corteza rinal, son las que quedan gravemente dañadas con la lobectomía temporal medial bilateral. El modelo en monos de demora de objetos nuevos sin ajuste a la muestra proporcionó un medio para poner a prueba el supuesto de que la amnesia resultante era una consecuencia específica del daño en el hipocampo. A finales de la década de los 70 la investigación con el modelo de amnesia de lóbulo temporal de demora de objetos nuevos sin ajuste a la muestra se centró en las contribuciones de las lesiones de hipocampo y amígdala. Todo el mundo aceptaba que el hipocampo desempeñaba el papel más importante en la memoria de reconocimiento de objetos, y la investigación se centró en si las lesiones de amígdala contribuían. Para responder a esta cuestión, se compararon los efectos sobre la prueba demorada de objetos nuevos sin ajuste a la muestra de lesiones por aspiración del hipocampo, con los efectos de la aspiración combinada del hipocampo y la amígdala. Los resultados fueron muy diversos. La fuente de esta confusión inicial respecto de las contribuciones relativas de las lesiones de hipocampo y de amígdala a la amnesia de reconocimiento de objetos está muy clara. Dieron muy poca importancia a las posibles contribuciones de las lesiones a la corteza rinal. A finales de la década de los 80, se produjeron dos avances importantes, en primero lugar, los investigadores que trabajaban con el modelo en monos comenzaron a evaluar los efectos de las lesiones en la corteza rinal. Y en segundo lugar, se creo un modelo de amnesia de reconocimiento de objetos en ratas, directamente comparable al modelo en monos. 6.3 Modelo de amnesia de reconocimiento de objetos en ratas: prueba demorada de objetos nuevos sin ajuste a la muestra. Trabajar con monos tiene la ventaja fundamental respecto de las ratas de laboratorio a la hora de crear modelos de amnesia por lesiones cerebrales en humanos: el encéfalo del mono se parece más que el de la rata al encéfalo humano. Pero las ratas de laboratorio tienen dos ventajas, y es que resulta posible realizar estudios a gran escala de amnesia en ratas que no son viables en los monos, y la segunda es que el hipocampo resulta más accesible. Prácticamente todos los estudios con lesiones de hipocampo en monos han supuesto la aspiración de grandes porciones de la corteza rinal, además del

13 PF C_8º Página 13 de 19 hipocampo, mientras que en las ratas los daños ajenos relacionados con las lesiones por aspiración del hipocampo se limitan normalmente a una pequeña zona de la neocorteza parietal. El hipocampo en la rata es lo suficientemente pequeño como para poderse lesionar electrolíticamente o mediante inyecciones intracerebrales de neurotoxinas, y en cualquiera de los cosos se producen pocos daños ajenos. Se han diseñado varias versiones de la prueba demorada de objetos nuevos sin ajuste a la muestra para ratas. La versión que más se parece a la prueba para monos fue creada por Mumby, que utilizó un aparato que ha llegado a conocerse como caja de Mumby. Las ratas rinden casi tan bien como los monos con demoras de hasta un minuto. La validez de la prueba demorada de objetos nuevos sin ajuste a la muestra para ratas se ha establecido a partir de estudios sobre los efectos de lesiones en lóbulo temporal medial y en el núcleo mediodorsal. Así pues, los efectos de las lesiones en el lóbulo temporal medial y en el núcleo mediodorsal en el rendimiento en las pruebas demoradas de objetos nuevos son ajuste a la muestra son comparables entre ratas, monos y humanos. 6.4 Bases neuroanatómicas de los déficit de reconocimiento de objetos resultado de la lobectomía temporal medial. No existe mejor demostración del valor que tiene el enfoque comparativo en la investigación biopsicológica que la sorprendente solución a la pregunta que ha sido centro del interés investigador y especulativo desde los primeros enfoques del caso de H.M.: en qué medida los déficit de reconocimiento de objetos asociados a la lobectomía temporal medial bilateral son consecuencia de daños en el hipocampo?. Los resultados de los experimentos que han utilizado la prueba demorada de objetos nuevos son ajuste a la muestra relatan una historia uniforme que contradice la teoría, de que el hipocampo, y quizá, la amígdala desempeñan los principales papeles en la consolidación de recuerdos explícitos a largo plazo. Los sorprendentes resultados que siguen a continuación han provocado la reevaluación de las contribuciones relativas de las diferentes estructuras del lóbulo temporal medial a la memoria. Se ha hallado que las lesiones de hipocampo o de amígdala que no se extienden a la corteza rinal producen muy pocos déficit en las pruebas demoradas de objetos nuevos sin ajuste a la muestra.

14 PF C_8º Página 14 de 19 En segundo lugar, se ha hallado que las lesiones de corteza rinal que no se extienden al hipocampo producen déficit importantes en la prueba demorada de objetos nuevos sin ajuste a la muestra, tanto en monos como en ratas. 6.5 Daños cerebrales producidos por isquemia y déficit de reconocimiento de objetos. Los informes recientes de que la memoria de reconocimiento de objetos se ve afectada gravemente por lesiones en la corteza rinal, pero no por lesiones de hipocampo, ha llevado a la reaparición del interés por el caso de R.B., que se quedó amnésico tras un accidente isquémico que se produjo durante una operación de corazón, y que el análisis posterior de su encéfalo mostró que la pérdida de células más evidente se limitaba en gran medida a la capa de células piramidales del subcampo CA1 del hipocampo. Este resultado se ha reduplicado en monos y en ratas. La relación existente entre lesiones de hipocampo producidas por isquemia y los déficit de reconocimiento de objetos en humanos, monos y ratas, parece apoyar firmemente la teoría de que el hipocampo desempeña un papel clave en la memoria de reconocimiento de objetos. Existe un problema cómo pueden relacionarse las lesiones producidas por isquemia en una pequeña parte del hipocampo con déficit graves en la prueba demorada de objetos nuevos sin ajuste a la muestra, cuando los déficit relacionados con la extirpación total del hipocampo son solamente de poca importancia?. Mumby parece ofrecer la solución a esta paradoja. Partieron de: 1) que la hiperactividad de las células piramidales CA1 resultante de la isquemia produce daños en neuronas fuera del hipocampo, 2) que estos daños fuera del hipocampo no son fácilmente detectables mediante los análisis histológicos convencionales, 3) que estos daños son responsables en gran medida de los déficit de reconocimiento de objetos producidos por la isquemia cerebral. Existen datos provenientes de estudios con imágenes funcionales del encéfalo que apoyan la teoría de que los déficit de reconocimiento de objetos de pacientes isquémicos son el resultado de alteraciones fuera del hipocampo. Normalmente, se observa una disfunción cerebral generalizada en áreas intactas desde el punto de vista neuroanatómico alejadas de los puntos donde se ha producido pérdida celular debido a la isquemia. Los casos de amnesia producidos por isquemia en los que existe pérdida de células del hipocampo no proporcionan pruebas de que el hipocampo

15 PF C_8º Página 15 de 19 desempeñe un papel fundamental en la memoria de reconocimiento de objetos. 7. EL HIPOTÁLAMO Y LA MEMORIA DE LOCALIZACIÓN ESPACIAL. Debido a que el caso de H.M. parecía indicar que el hipocampo era una estructura clave de la memoria, ésta ha sido centro de una enorme cantidad de investigaciones. El hallazgo más consistente ha sido que las lesiones de hipocampo afectan al rendimiento en las pruebas que suponen la retención de localizaciones espaciales. 7.1 Pruebas de memoria espacial en ratas. Muchas pruebas de conducta para ratas consisten en que la rata camine por el entorno de la prueba, por lo que tienen un componente de memoria espacial. El descubrimiento de que las lesiones de hipocampo afectan a la memoria espacial estimuló la creación de pruebas diseñadas expresamente para evaluar esto. Dos de ellas son la prueba de Morris del laberinto de agua y la prueba del laberinto de brazos radiales. En la prueba de Morris las ratas con lesiones en el hipocampo aprenden con mucha dificultad esta sencilla tarea. En la prueba del laberinto de brazos radiales la capacidad de visitar solamente los brazos cebados del laberinto radial es una medida de la memoria de referencia y la capacidad de abstenerse de visitar un brazo más de una vez en un día determinado es una medida de la memoria de trabajo. Las ratas con lesiones de hipocampo presentan déficit graves de memoria de referencia y de memoria de trabajo en las medidas de rendimiento en el laberinto radial. 7.2 Células de lugar. El hecho de que las neuronas piramidales del hipocampo de la rata sena células de lugar, neuronas que responden solamente cuando un sujeto está en lugares específicos, está en consonancia con la observación de que las lesiones de hipocampo afectan a las tareas de memoria espacial en ratas. Todas las neuronas piramidales del hipocampo tienen un campo de lugar para muchos entornos diferentes. En dos estudios recientes se han examinado los efectos de los receptores NMDA en la creación de campos de lugar en el hipocampo.

16 PF C_8º Página 16 de Estudios comparativos sobre el hipocampo y la memoria espacial. La mayor parte de los datos que sostienen que el hipocampo desempeña un papel en la memoria espacial provienen de las investigaciones con ratas, el hipocampo parece desempeñar una función similar en muchas otras especies. Las investigaciones en pájaros que almacenan comida... En un estudio, Sherry y colaboradores hallaron que as especies que almacenan comida tienden a tener hipocampos mayores que las especies de la misma familia que no lo hacen. Las investigaciones realizadas con diversas especies indican que el hipocampo interviene en la memoria espacial, los datos obtenidos en estudios con primates no han sido muy uniformes. Las células piramidales del hipocampo de los primates tienen campos de lugar, aunque los efectos de la lesión de hipocampo en el rendimiento en tareas de memoria espacial han sido variados. EL problema podría ser que en humanos y monos se mide normalmente la memoria espacial en sujetos estáticos, mientras que en ratas y aves la memoria espacial se estudia normalmente en sujetos que se mueven en entornos de prueba controlados. 7.4 Teorías sobre la función del hipocampo. La primera teoría sobre el papel del hipocampo en la memoria sostenía que el hipocampo era un centro de consolidación de todos los recuerdos explícitos. Esta teoría ya no puede sostenerse frente al hecho de que el hipocampo parece intervenir poco o nada en el reconocimiento de objetos. O keefe y Nadel propusieron la teoría del mapa cognitivo sobre la función del hipocampo. Según ella, en el encéfalo existen varios sistemas especializados en el recuerdo de diferentes tipos de información, y la función específica del hipocampo consiste en el almacenamiento de recuerdos referidos a la localización espacial. Propusieron que el hipocampo construye y almacena mapas alocéntricos del mundo externo a partir de los estímulos sensoriales que recibe. Otra teoría influyente es la teoría de la asociación de configuraciones de Rudy y Sutherland. Se basa en la observación de que las lesiones de hipocampo a veces alteran el rendimiento en tareas que no parecen ser especiales, y en la premisa de que la memoria espacial es una manifestación concreta de una función más general del hipocampo. La teoría de la asociación de configuraciones sostiene que el hipocampo participa en la retención a largo plazo de las interrelaciones que existen entre claves.

17 PF C_8º Página 17 de 19 Existe un apoyo sustancial a esta teoría, sin embargo, también se han producido notables fracasos. Otra teoría de la función del hipocampo es la teoría de la integración de trayectorias. En concreto, sostiene que el hipocampo media en la integración de trayectorias. El hallazgo clave en este contexto es que las ratas con lesiones de hipocampo son capaces de seguir una trayectoria precisa en línea recta usando claves alocéntricas, pero son incapaces de volver a partir de la integración de trayectorias. Esto indica que el hipocampo desempeña un papel en la integración de trayectorias, si bien no descarta la posibilidad de que cumpla otras funciones. 8. RESUMEN DE LAS ESTRUCTURAS DE MEMORIA DEL ENCÉFALO. Vamos a ver un resumen de las funciones mnemónicas supuestas a cada una de estas estructuras. 8.1 Corteza rinal. La corteza rinal desempeña un papel muy importante en la formación de recuerdos explícitos a largo plazo de objetos. El hecho de que la amnesia retrógrada que se produce por lesiones en la corteza rinal deje intactos los recuerdos remotos, sugiere que los recuerdos de objetos no se almacenan en la corteza rinal. 8.2 Hipocampo. Las lesiones de hipocampo afectan al rendimiento en tareas que requieren la retención a largo plazo de información espacial. EL hipocampo interviene en la consolidación de recuerdos de localizaciones espaciales a largo plazo, y no en su almacenamiento. El papel del hipocampo en la memoria espacial ha recibido apoyo por el descubrimiento de que muchas neuronas del hipocampo tienen campos de lugar. Sigue quedando la cuestión de si el hipocampo realiza o no funciones cuya naturaleza no es fundamentalmente espacial, así como de qué funciones se trata.

18 PF C_8º Página 18 de Agmídala. Inicialmente se pensó que la amígdala desempeña un papel en la memoria de reconocimiento de objetos a largo plazo. EL punto de vista actual es que la amígdala desempeña un papel específico en el recuerdo del significado emocional e las experiencias. 8.4 Corteza inferotemporal. Las estructuras del lóbulo temporal medial desempeñan un papel en la consolidación de recuerdos a largo plazo, si bien no son el lugar definitivo de almacenamiento. Dónde se almacenan los recuerdos a largo plazo en el encéfalo?. Los datos actuales indican que se almacenan en los circuitos corticales que mediaron la experiencia original, es decir, en la corteza sensorial secundaria y en la corteza de asociación. Del mismo modo, se piensa que los recuerdos referidos a localizaciones espaciales se almacenan en la corteza parietal posterior, que los recuerdos de configuraciones táctiles se almacenan den la corteza somatosensorial secundaria, y que los recuerdos auditivos se almacenan en la corteza auditiva secundaria. 8.5 Cerebelo y estriado. Se piensa que los recuerdos implícitos del aprendizaje sensoriomotor se almacenan en circuitos sensoriomotores. La mayoría de las investigaciones se han centrado en las estructuras del cerebelo y el estriado. Se piensa que en el cerebelo se almacenan los recuerdos de habilidades sensoriomotoras aprendidas. Se cree que en el estriado se almacenan recuerdos de relaciones sistemáticas entre estímulos y respuestas. 8.6 Corteza prefrontal. Los pacientes con daños prefrontales bilaterales no son extremadamente amnésicos, pero tienen problemas de memoria concretos. Sus principales problemas consisten en la dificultad de recordar el orden temporal de los acontecimientos, a pesar de no tener problemas para recordar los acontecimientos en sí mismos, y en la dificultad relacionada de realizar tareas de autoorganización.

19 PF C_8º Página 19 de 19 Los resultados de estudios sugieren que en los estudios de amnesia producida por lesión encefálica se subestima el papel de los lóbulos prefrontales en la memoria. La resolución espacial de las técnicas de imagen encefálica ha mejorado hasta el punto de que es posible localizar cambios de actividad en áreas concretas de la corteza prefrontal. Así, se ha visto que en la recuperación de recuerdos semánticos y episódicos del almacén a largo plazo se activan diferentes áreas de la corteza prefrontal. 8.7 Núcleo mediodorsal. El descubrimiento de que los núcleos mediodorsales intervienen en la memoria tiene su origen en la observación de que prácticamente siempre están dañados en los casos de amnesia de Korsakoff. Una cuestión teórica que ha sido centro de un debate considerable es si la amnesia producida por lesiones en el diencéfalo medial es cualitativamente diferente de la amnesia producida por lesiones en el lóbulo temporal medial. Hasta el momento, n ose han establecido diferencias cualitativas, esto sugiere que estas dos áreas son componentes del mismo circuito de memoria. 8.8 Encéfalo basal anterior. La función del encéfalo basal anterior en la memoria es un tanto controvertida. La idea original de que el encéfalo basal anterior interviene en la memoria provino de la observación de daños en el encéfalo basal anterior en pacientes con enfermedad de Alzheimer. La línea de pruebas se puso seriamente en entredicho con el hallazgo de que los pacientes de Alzheimer tienen normalmente daños diencefálicos generales. El hecho de que derrames cerebrales o tumores localizados en el encéfalo basal anterior producen con frecuencia amnesia indica que este efectivamente desempeña un papel en la memoria. No se comprenden bien las funciones mnemónicas del encéfalo basal anterior.