Autora: Josmar C. Fuenmayor N. Medico Especialista en Medicina Interna CI Firma:

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1 INFECCIONES EN PACIENTES CON ARTRITIS REUMATOIDE Y ESPONDILOARTROPATÍAS TRATADOS CON ANTI FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA (TRABAJO ESPECIAL DE GRADO PARA OPTAR AL TITULO DE ESPECIALISTA EN REUMATOLOGIA) Autora: Josmar C. Fuenmayor N. Medico Especialista en Medicina Interna CI Firma: Tutor: Ernesto García Mac Gregor Doctor en Ciencias Médicas Profesor Titular de LUZ CI Firma:

2 2 ÍNDICE GENERAL Pág. FRONTIPISCIO INDICE RESUMEN ABSTRACT CAPITULO I El problema 1.1 Planteamiento del problema Formulación del Problema Objetivos de la Investigación General Específicos Justificación del Problema Delimitación de la Investigación Factibilidad y viabilidad de la investigación CAPITULO II Marco Teórico 2.1 Marco teórico conceptual Antecedentes de la investigación Bases teóricas Artritis Reumatoide Espondiloartropatías Marco teórico operacional. Sistema de Variables Definición conceptual y operacional de las variables.. 32 CAPITULO III Marco Metodológico 3.1. Tipo de Investigación Diseño de la Investigación Materiales y Método Población Muestra Criterios de Inclusión y Exclusión Método. 37

3 3.4. Recolección de Datos Análisis de Datos 40 CAPITULO IV Análisis y Discusión de los Resultados 4.1. Resultados Discusión Conclusiones Recomendaciones BIBLIOGRAFÍA ANEXO... 77

4 4 Fuenmayor Josmar. Infecciones en pacientes con Artritis Reumatoide y Espondiloartropatías tratados con Anti-factor de necrosis tumoral alfa. Trabajo de Investigación para optar al título de Especialista en Reumatología. La Universidad del Zulia. Facultad de Medicina. División de Estudios para Graduados. Maracaibo. Venezuela p RESUMEN Objetivo General: Determinar la prevalencia de las infecciones agudas o crónicas en la población de pacientes con Artritis Reumatoide y Espondilartropatías que recibieron terapia anti-tnfα en la Unidad de Reumatología del Hospital Central Dr. Urquinaona desde marzo del 2010 hasta noviembre del Metodología: se trata de un estudio de casos clínicos, prospectivo, longitudinal. La muestra fue seleccionada mediante unos criterios de inclusión entre la población de pacientes con AR y EA en tratamiento con terapia anti-tnfα de la consulta. La recolección de los datos se hizo por medio de un instrumento, el cual fue validado por un experto. El procesamiento de los datos se realizó utilizando las herramientas estadísticas correspondientes al diseño del estudio. Resultados: en la muestra de 85 pacientes se presentaron 19 eventos infecciosos (20%) en 17 pacientes, la infección más frecuente fue la infección urinaria baja. Conclusiones: la prevalencia de infecciones serias agudas en pacientes con terapia anti-tnfα fue de 22,35%. PALABRAS CLAVES: Artritis Reumatoide, Espondiloartropatías, anticuerpos monoclonales, factor de necrosis tumoral alfa, infecciones. Correo Electrónico: fuenava@yahoo.com

5 5 Fuenmayor Josmar. Infections in patients with Rheumatoid Arthritis and Spondyloarthropaties treated with Anti-Tumor necrosis factor alpha. Research work to qualify for the title of specialist in Rheumatology. La Universidad del Zulia. Faculty of Medicine. Division of Graduate Studies. Maracaibo. Venezuela p. ABSTRACT General Objective: To determine the prevalence of acute or chronic infections in the population of patients with Rheumatoid Arthritis (RA) and Spondyloarthropaties (SA) who received anti-tnfα therapy in the Rheumatology Unit of Hospital Central Dr. Urquinaona from March 2010 until November Methodology: This is a clinical, prospective, longitudinal study. The sample is selected by inclusion criteria for the population of patients with RA and SA treated with anti-tnfα therapy who attend the outpatient section. The data collection was done by means of an instrument validated by an expert. The data processing will be done using the statistical tools that apply to the study design. Results: In a sample of 85 patients, 19 infectious events (20%) was in 17 patients, the most common infection was urinary tract infection. Conclusions: The prevalence of serious infections in patients with anti-tnf therapy was 22.35%. KEY WORDS: Rheumatoid Arthritis, Spondyloarthropaties, monoclonal antibodies, tumor necrosis factor alpha, infections. fuenava@yahoo.com

6 6 CAPITULO I El PROBLEMA

7 1.1 Planteamiento del Problema. 7 Las artritis inflamatorias tales como la artritis reumatoide (AR) y las espondiloartropatías (EA) se caracterizan por ser enfermedades sistémicas autoimmunes cuya principal manifestación clínica es la inflamación del tejido sinovial y posterior daño de la articulación. La AR es una enfermedad sistémica en cuya fisiopatología intervienen numerosos tipos de células, tales como linfocitos T y B, macrófagos, células dendríticas, fibroblastos y condrocitos. Es la más común de las artritis inflamatorias, afectando aproximadamente a un 1% de la población mundial, predominantemente al sexo femenino (1). La etiología de la AR es desconocida, se ha intentado relacionar algún agente infeccioso como causa. Actualmente se plantea como una enfermedad multifactorial. Ciertos alelos del Complejo mayor de Histocompatibilidad Clase II (CMH-II), tal como el DR4 (HLA-DR4) están fuertemente relacionados a la aparición de la AR (2). La presencia de anticuerpos contra la fracción Fc de la inmunoglobulina G (IgG), denominados comúnmente factor reumatoide (FR) y de anticuerpos contra los péptidos citrulinados (anti- CCP) confirman el carácter autoinmune de la AR. La activación de linfocitos T y sus acciones mediadas por citocinas tales como: interleucina 1 (IL-1), interleucina 6 (IL-6), interleucina 17 (IL-17), factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), factor estimulador de colonias (GM-SCF) e interferón gamma (IF γ), son los fenómenos más importantes en su patogenia (1). Las espondiloartropatías (EA) son un conjunto de enfermedades interrelacionadas cuya principal característica clínica es la afectación del esqueleto axial además de la artritis periférica asimétrica, junto con otras manifestaciones extra-articulares tales como la uveítis. Comprenden diversas entidades nosológicas tales como: la espondilitis anquilosante, las artritis reactivas (entre las cuales destaca el síndrome de Reiter), la artritis psoriatíca (APs) y las artritis entéricas (incluyendo la asociada a la enfermedad inflamatoria intestinal). Dentro de sus características epidemiológicas se debe

8 8 mencionar una fuerte asociación al HLA-B27 y su predilección por el género masculino. Al igual que la AR, en su mecanismo fisiopatológico están involucradas las citocinas producidas por las células T y los macrófagos (2). Durante años el tratamiento clásico para estas patologías (AR y EA) fueron los antiinflamatorios no esteroideos (AINES), los corticosteroides y diversas drogas inmunosupresoras. A esto se añadió posteriormente el uso de un grupo de medicamentos que se denominan fármacos modificadores de enfermedad o FARMES (DEMARD s por sus siglas en ingles) que son: el metotrexato, antimalaricos como la cloroquina y la hidroxicloroquina, la sulfasalazina y la leflunomida. El efecto farmacológico en general de los FARMES es inhibir por diversas vías los principales mediadores de la inflamación crónica, impidiendo la activación de los linfocitos T y por consecuencia la liberación de citocinas (1). La importancia de bloquear la acción de la citocinas para detener el avance de la artritis, fue adquiriendo mayor relevancia a través de los años, por lo que se hizo necesario diseñar nuevos fármacos que actuasen directamente sobre las citocinas involucradas en la inflamación de la AR y la EA, evitando el progreso del daño articular, aliviando los síntomas y por lo tanto mejorando la calidad de vida de los pacientes. Los agentes biológicos son anticuerpos monoclonales dirigidos contra las citocinas humanas implicadas en diversos procesos inmunológicos (incluyendo las enfermedades articulares autoinmunes) o sus receptores. El primer agente biológico desarrollado fue el rituximab (el anticuerpo contra la proteína de membrana CD 20). Desde 1996 se usan a nivel mundial agentes biológicos en la AR y las EA, los cuales han demostrado su eficacia en el control de la patología reumática. Entre los más utilizados destacan: los anticuerpos monoclonales contra el TNFα (infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab y certolizumab pegol), el antagonista del receptor IL-1 (anakinra), el inhibidor de la IL-6 (tocilizumab) y el inhibidor de la co-estimulación de los linfocitos T (abatacept) (3). Los antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (anti-tnfα) son anticuerpos monoclonales de diverso origen (murino, quimérico y humano). Su mecanismo de

9 9 acción consiste en antagonizar el efecto del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), que es una de las principales citocinas promotoras de la cascada inflamatoria responsable de los hallazgos clínicos en la AR y las EA (destrucción articular) (4). El TNFα es producido por neutrófilos, macrófagos y linfocitos T; además es el encargado de promover y estimular a otras citocinas también implicadas en el proceso inflamatorio. Los anti-tnfα han revolucionado el pronóstico en estas enfermedades, proporcionando mejoría de los síntomas y disminución del daño articular a los pacientes que no responden a los tratamientos convencionales (1). Sin embargo, su utilización deriva en importantes efectos adversos, dentro de los cuales resaltan las infecciones y el cáncer, puesto que además de su participación en la cascada inflamatoria, el TNFα es una de las citocinas que intervienen en la defensa inmunológica contra las infecciones y las neoplasias (3,4). En los primeros años del uso generalizado de los anti -TNFα se enfatizó su efecto en relación con la aparición de tuberculosis y cáncer. En un estudio observacional con 13,001 pacientes en los Estados Unidos de Norteamérica, se relacionó las terapias con diversos biológicos (incluidos los anti-tnfα) con un incrementado riesgo de cáncer de piel, pero no con tumores sólidos o trastornos linfoproliferativos (4). Se ha reportado una incrementada susceptibilidad a la tuberculosis (TB) o reactivación de TB latente en los pacientes que usan anti-tnfα, ya que esta citocina participa en la formación y mantenimiento del granuloma. Las manifestaciones clínicas son generalmente extra-pulmonares y el uso concomitantemente de esteroides aumenta el riesgo. Así mismo se han reportado otras infecciones de tipo oportunista tales como listeriosis, micobacterias atípicas, coccidiodomicosis, histoplasmosis, con una incidencia de 200/ habitantes. En cuanto a las infecciones bacterianas serias (aquellas que requieren hospitalización y uso de antibióticos parenterales) en los pacientes que reciben terapia biológica comparado a los que reciben solo FARMES, el riesgo es tres veces mayor. Los sitios más comunes de estas infecciones son la piel, los tejidos blandos y las articulaciones. El riesgo más alto es durante los seis meses iniciales de la terapia anti -TNFα (5).

10 10 En resumen, los anti-tnfα constituyen un tratamiento que afecta la condición inmunológica, siendo las infecciones (sobre todo aquellas que involucran riesgo para la vida del paciente) uno de los efectos adversos más temidos. 1.2 Formulación del Problema Cuál es la prevalencia de infecciones en los pacientes con artritis reumatoidea y espondilartropatías que reciben terapia anti-tnfα en la Unidad de Reumatología del Hospital Central Dr. Urquinaona? 1.3 Objetivos de la Investigación General Determinar la prevalencia de las infecciones agudas o crónicas en la población de pacientes con artritis reumatoide y espondilartropatías que recibieron terapia anti -TNFα en la Unidad de Reumatología del Hospital Central Dr. Urquinaona durante el año Específicos Describir las características demográficas de los pacientes con AR y EA que recibieron tratamiento anti-tnfα en la unidad de Reumatología del Hospital Central Dr. Urquinaona durante el año Describir el tipo de infecciones presentadas en la población de pacientes con AR y EA que recibieron terapia anti-tnfα en la unidad de Reumatología del Hospital Central Dr. Urquinaona durante el año 2010.

11 Clasificar las infecciones por su etiología y gravedad. 11 Identificar las diferencias por sexo, edad o co-morbilidad entre los pacientes que presentaron infecciones durante la terapia anti -TNFα. Establecer si existen diferencias entre los pacientes con AR y EA en relación a la aparición de las infecciones y su gravedad. Relacionar si el tratamiento con esteroides y FARMES coadyuvante con la terapia anti-tnfα influye en la aparición de las infecciones en los pacientes con AR y EA. 1.4 Justificación del Problema Desde el punto de vista social, se considera que la terapéutica con agentes biológicos tipo anti-tnfα ha cambiado radicalmente el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes con AR y EA, por lo que debe profundizarse su estudio. Desde el punto de vista científico, se ofrecerán datos nuevos a la comunidad científica nacional e internacional, sobre la prevalencia de infecciones en los pacientes con tratamiento anti- TNFα en el Estado Zulia. Desde el punto de vista metodológico, se establecerán relaciones estadísticas entre la prevalencia de infecciones y el tipo de agente biológico anti -TNFα (etanercept, adalimumab, infliximab), fármacos inmunosupresores y enfermedad de base, ya que aún no se ha determinado en la población de pacientes que acuden a la Unidad de Reumatología del Hospital Central. 1.5 Delimitación de la Investigación. Este estudio fue realizado en la Unidad de Reumatología del Hospital Central Dr. Urquinaona, de la ciudad de Maracaibo, Estado Zulia. El proyecto de investigación se

12 12 realizó entre Marzo y Septiembre 2009, y el tiempo de ejecución del estudio fue de nueve meses, iniciando en Marzo del 2010 y culminando en Noviembre del 2010, con los pacientes con AR y EA en terapia anti-tnfα Factibilidad y viabilidad de la investigación Este trabajo se pudo realizar, ya que el Hospital Central Dr. Urquinaona posee una Unidad de Reumatología adscrita al Centro Nacional de Enfermedades Reumáticas (CNER) donde se atienden un gran número de pacientes procedentes de todos los municipios del estado Zulia y de estados foráneos. El personal médico se encuentra constituido por tres especialistas en reumatología, dos enfermeras, dos secretarias, una administradora, personal de historias médicas y una trabajadora social, además de cuatro residentes de postgrado (quienes se encargaron de la atención en consulta ambulatoria de los pacientes) garantizándose de esta forma la obtención y transcripción adecuadas de los datos pertinentes a esta investigación También se cuenta con una biblioteca adscrita a la unidad, actualizada con revistas científicas internacionales referentes a la especialidad, lo cual garantizó el material bibliográfico necesario. Así mismo, la investigadora contó con el tiempo, los recursos económicos, el conocimiento y la disposición para realizar el estudio.

13 13 CAPITULO II MARCO TEORICO

14 2.1 Marco teórico conceptual Antecedentes de la investigación Las infecciones relacionadas a la terapia biológica con anticuerpos anti-tnfα, debido a su mecanismo de acción, constituyen uno de sus principales efectos adversos conocidos, destacando las infecciones granulomatosas como la TB, por lo que desde el inicio de su empleo a nivel mundial, se instituyó el registro minucioso de la ocurrencia de infecciones y de otros efectos adversos, como medida de farmacovigilancia. Kroesen y colaboradores (2003) en un estudio realizado en Suiza demostraron que además de la infección por M. tuberculosis existen riesgos para otro tipo de infecciones durante la terapia anti-tnfα en AR. Una cohorte de 60 pacientes recibieron infliximab o etanercept en conjunto con metotrexato y fueron seguidos durante dos años, produciéndose 11 casos de infecciones serias (definiéndose como serias, aquellas infecciones que requirieron hospitalización), siendo estas: cinco casos de neumonía bacteriana (uno de ellos complicado con sepsis), dos casos de infección urinaria alta (uno de ellos complicado con sepsis), dos casos de diverticulitis, un caso de artritis séptica y otro de infección de tejidos blandos. La incidencia fue del 18, 3% y los eventos infecciosos/pacientes-años fueron: en el grupo de tratamiento por año contra por año en el grupo control (el cual solo recibió esteroides y FARMES), siendo el riesgo de sufrir infecciones en el grupo con terapia anti-tnfα dos veces superior al control. En este estudio también se menciona la posibilidad de que estas cifras sean superiores, al no tomar en cuenta síndromes virales tipo gripe o aquellas infecciones no consideradas graves o serias (6). Listing y colaboradores (2005) estimaron la incidencia de infecciones serias y no serias en los pacientes con AR del registro alemán RABBIT (Rheumatoid Arthritis Observation of Biologic Therapy ) que iniciaron tratamiento con un agente biológico anti- TNFα y los compararon con aquellos que solo recibieron FARMES. Las infecciones respiratorias y las infecciones de partes blandas fueron las más frecuentes entre los pacientes en tratamiento anti-tnfα. Se encontró que el riesgo para infecciones serias

15 (incluyendo la TB) está aumentado en los pacientes que inician terapia biológica y fue mayor con el infliximab que con el etanercept (7). 15 Díaz (2005) llevó a cabo una revisión sobre la seguridad del infliximab, tomando en cuenta estudios que incluían a 107 pacientes con EA de tres cohortes con diferente dosificación, acumulando 191,5 años de tratamiento, en donde se reportaron 8 pacientes con infecciones graves, de los cuales 5 pacientes tuvieron que abandonar el tratamiento, incluyendo 2 pacientes con TB reactivada del tipo extrapulmonar y 3 pacientes con abscesos retrofaríngeo, con una frecuencia de infecciones similar que los pacientes con AR y enfermedad de Crohn tratados con infliximab (8). Bogartz y colaboradores (2006) publicaron los resultados de un metaanálisis que incluyó nueve estudios y 3493 pacientes con AR en tratamiento con infliximab o adalimumab, determinando un riesgo para las infecciones de 2.0, dependiendo de la dosis de anti-tnfα recibida (9). Carmona y colaboradores (2006) utilizando datos del registro de biológicos español (BIOBADASER), compararon la eficacia y los efectos adversos de los anti- TNFα entre los pacientes con EA y AR. Se encontró que existía una mejor sobrevivida en general para los pacientes con EA, sin embargo las tasas de infecciones entre los pacientes de ambas patologías fue similar. La mayoría de las infecciones se presentaron en los pacientes tratados con infliximab, siendo el etanercept el biológico con menos eventos infecciosos (10). Dixon y colaboradores (2007), en un estudio observacional realizado en el Reino Unido, utilizando el registro de biológicos de la Sociedad Británica de Reumatología (BSRBR por sus siglas en inglés), compararon el riesgo de infecciones serias en pacientes tratados con anti-tnfα comparado con 2170 pacientes que recibían solo FARMES. Se encontró que el riesgo para sufrir infecciones serias estaba aumentado cuatro veces más entre los pacientes con AR que recibían anti-tnfα, y que la incidencia era superior en los primeros noventa días de tratamiento (1).

16 16 Vassilopoulus y Calabrese (2007) han señalado que la terapia anti-tnfα en las patologías reumáticas puede reactivar el virus de la hepatitis B, produciendo hepatitis aguda, por lo que se recomienda no usarlos hasta que reciban tratamiento antiviral adecuado. En contraste, el caso del virus de la hepatitis C es totalmente diferente, no hay indicios de que la terapia anti-tnfα produzca una agudización o reactivación de la enfermedad o tampoco que eleve las aminotransferasas. Se reportan estudios en donde inclusive se ha dado terapia antiviral en conjunto con el anti-tnfα sin riesgo adicional. En cuanto a los virus JC ( causante de la leucoencefalopatía multifocal progresiva ) y el virus de Epstein-Barr no está demostrado que sean exacerbados por los anti-tnfα. No está aprobado el uso de terapia anti-tnfα en pacientes portadores de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o con síndrome de inmunodeficiencia humana (SIDA), sin embargo se han reportado casos anecdóticos (12). Askling y Dixon (2008) compararon infliximab y adalimumab en pacientes con AR versus otras terapias no anti-tnfα tales como FARMES, reportando un riesgo dos veces superior a padecer infecciones. Determinaron que el riesgo de infección es más alto durante los primeros seis meses de tratamiento disminuyendo progresivamente con el tiempo. En cuanto al tipo de infección, además de la reactivación de la TB latente, también hay un riesgo incrementado para las infecciones con bacterias intracelulares como la Legionella (en Francia se ha estimado el riesgo en 20 veces superior a la población general), Listeria spp y Salmonella, además de las infecciones de partes blandas. En cuanto a las cirugías, se determinó que el 50% de los pacientes en terapia biológica anti-tnfα, presentó aumento del riesgo de infección en la herida operatoria, pero el resultado no fue estadísticamente significativo, sin embargo se recomienda la suspensión del anticuerpo por un periodo de tiempo que dependerá de la vida media del anti-tnfα involucrado (13) Bases teóricas Las enfermedades reumáticas son frecuentes. Se ha estimado que alrededor del 33% de la población general en algún momento de su vida presenta una enfermedad reumática (14).

17 17 Las artritis inflamatorias crónicas son un grupo de patologías caracterizadas por una regulación inmunológica defectuosa, inflamación crónica articular y daño tisular, siendo las más representativas la artritis reumatoide (AR) y las espondiloartropatías (EA). Estas enfermedades afectan a millones de personas, ocasionando una morbilidad muy importante y discapacidad temprana. La AR es una enfermedad que presenta un evidente riesgo de deterioro funcional, se ha comprobado de que una década posterior al inicio de los síntomas, al menos el 50% de los pacientes son incapaces de mantener un trabajo de tiempo completo o desarrollar sus actividades domesticas diarias (15). Las EA también causan incapacidad funcional y ausencias laborales. Esta situación ha mejorado significativamente desde la introducción de la terapia biológica Artritis Reumatoide. La AR es la artritis inflamatoria más común y más frecuente de las enfermedades crónicas sistémicas (14,16). Es una de las tres enfermedades más frecuentes en la consulta externa de Reumatología. Específicamente, en el Hospital del Seguro Social de Guadalajara, México se estimó la prevalencia de 47.1 % en la consulta (17). La AR se caracteriza por una inflamación del tejido sinovial, que afecta las articulaciones (manos, carpos, rodillas, caderas, columna cervical, tobillos y pies principalmente) de manera simétrica. Los signos y síntomas predominantes son: el dolor articular, la rigidez matutina y la artritis periférica simétrica. Las manifestaciones articulares pueden ser enfocadas en dos categorías: síntomas y signos reversibles relacionados con la infamación sinovial inicial y daños estructurales irreversibles causados por la sinovitis crónica (1). El Colegio Americano de Reumatología (ACR por sus siglas en ingles), ha diseñado una serie de criterios diagnósticos, aceptados de manera universal, para el diagnostico de la AR (1).

18 Cuadro 1. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LA ARTRITIS REUMATOIDE Revisados por el ACR ) Rigidez matutina mayor de 1 hora de duración. 2) Artritis de 3 ó más articulaciones observadas por un médico. 3) Artritis de las articulaciones de las manos. 4) Artritis simétrica. 5) Nódulos reumatoides subcutáneos observados por un médico. 6) Factor reumatoide (FR) sérico positivo. 7) Cambios radiológicos típicos de AR en la radiología PA de manos y muñecas. Se necesitan 4 de los 7 criterios para hacer el diagnóstico de AR definitiva. Tomado de: Rudy, S.; Sledge, CB.; Harris, ED.; Budd, RC. y Sergent, JS. (2003). Kelley s Reumatología. España: Marban Libros. El curso clínico de la enfermedad es extremadamente variable y se extiende desde una artritis moderada hasta un proceso sistémico de progresión rápida, con aparición de manifestaciones extraarticulares (nódulos reumatoides, vasculitis, xerostomía, xeroftalmía, nódulos pulmonares, derrame pleural) (2). La causa de la AR desconocida, sin embargo se ha estudiado la susceptibilidad genética, existiendo una fuerte asociación con el HLA DR4 (16). También se plantea la hipótesis de que un agente infeccioso (tipo viral o bacteriano) sea el responsable de la perdida de la tolerancia del sistema inmune que caracteriza esta enfermedad (1, 18). La AR, como la mayoría de las enfermedades autoinmunes del adulto, se presenta con mayor frecuencia en mujeres que hombres, con una proporción 5: 1 (1,

19 2,17). Puede aparecer a cualquier edad, pero la incidencia aumenta con la edad, siendo más frecuente entre los 40 y 70 años (19). 19 La enfermedad tiene una distribución mundial, afectando al 1% de la población. Sin embargo, su prevalencia varía según el país y el área geográfica. Los países del sur de Europa, como España (0, 5 %) tienen una incidencia menor que los otros países de Europa y de América (20). Los países en vías de desarrollo tienen una incidencia aun menor, siendo la frecuencia notablemente baja en las zonas rurales de África. De manera contrastante, es mucho más frecuente entre ciertas tribus americanas (21). En Venezuela no existen estudios epidemiológicos respecto a la enfermedad. Cifras tomadas del Centro Nacional de Enfermedades Reumáticas (CNER) hasta el año 2007, reflejan una prevalencia de AR del 20.8% en la población de pacientes atendidos en las unidades de reumatología regionales adscritas al CNER (22). Al igual que otras enfermedades autoinmunes, la AR se caracteriza por una alteración en la respuesta inmune con presencia de inflamación crónica y producción de autoanticuerpos. Patogenia: A través de los años, se han roto diversos paradigmas en cuanto a la patogénesis de esta enfermedad. Weyand y Goronzy (1997), propusieron un modelo hipotético para la fisiopatogenía de la AR, el cual integra factores de riesgo genéticos y las respuestas inflamatorias. Este modelo asume que la respuesta inmune del paciente no está involucrada en el proceso inicial de la enfermedad, sino que en una primera etapa, el paciente se ve expuesto a un gran número de antígenos secundarios al daño del tejido sinovial por múltiples causas, produciéndose autoanticuerpos y además, en forma paralela, se activan varios genes del sistema inmune como los del HLA, los genes de las inmunoglobulinas y los receptores de células T, desarrollándose posteriormente una segunda respuesta inflamatoria exagerada contra estos antígenos (23). Esto origina una serie de acontecimientos en donde las células del sistema inmune, específicamente linfocitos T auto-reactivos, perpetúan el proceso inflamatorio, con la presencia de

20 20 células como macrófagos, células T, B y neutrófilos, que infiltran la membrana sinovial inflamada e inician la producción de anticuerpos y formación de complejos inmunes, que a su vez ocasionan el reclutamiento de una mayor cantidad de células inflamatorias y sus productos (24). Es de destacar que la influencia de los linfocitos T es predominante en esta enfermedad, siendo los más importantes el subgrupo de linfocitos Th1 y Th17, quienes son los encargados de regular la producción de citocinas inflamatorias como la IL-1, la IL-6 y el TNFα (1). Aún así, a pesar de que la producción de autoanticuerpos como el factor reumatoide ha demostrado ser efectiva para el diagnostico, no parecen tener efectos importantes en la destrucción articular característica de la AR, que es responsabilidad de las citocinas inflamatorias (24). Los anticuerpos contra los péptidos citrulinados triciclicos (anti-ccp por sus siglas en ingles), son un tipo de autoanticuerpos específicos dirigidos contra proteínas del cartílago articular. El descubrimiento de estos anticuerpos en individuos asintomáticos (donantes de sangre) que subsecuentemente desarrollaron AR; les atribuye un alto valor predictivo positivo (25). Esto indica que la citrulinación de proteínas y producción de anticuerpos, son procesos tempranos implicados en el desarrollo de AR. Por otro lado, la presencia de proteínas citrulinadas en la sinovial no se asocia a la presencia de anti-ccp en pacientes sin AR (26). Por este motivo, se ha postulado que la presencia de dichas proteínas con péptidos citrulinados puede ser un fenómeno asociado a la inflamación, esto explicaría la presencia de citrulinación en artropatías inflamatorias diferentes a la AR, sin presencia de anticuerpos (27). Durante la última década, la investigación sobre la patogénesis de la AR se ha centrado en la idea de que existe la participación de múltiples células y mecanismos efectores moleculares del sistema inmune. De esta manera los aspectos fundamentales en la patogénesis de la enfermedad consisten en la pérdida de tolerancia, la activación de linfocitos T auto-reactivos y generación de autoanticuerpos (1,2). Los linfocitos T se dividen en dos clases: CD 4+ (helpers o ayudadores) y CD 8+ (citotóxicos). Los linfocitos T helpers (Th) se clasifican en: linfocitos Th1 y linfocitos Th2. La respuesta inmunológica en la AR viene dada principalmente por la activación de los linfocitos Th1, estos actúan estimulando por medio de mediadores bioquímicos y

21 21 receptores, a los monocitos, macrófagos y fibroblastos sinoviales que a su vez producen las citocinas que son las responsables del daño y destrucción de la sinovial y el cartílago articular, entre estas citocinas destacan el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) y la interleucina 1 (IL-1), las cuales inducen la liberación por condrocitos y fibroblastos de enzimas metaloproteinasas con actividad proteolítica que lesionan el cartílago y hueso subcondral. Niveles elevados de TNFα e IL-1 se encuentran en las articulaciones de los pacientes con AR activa (28). Además, las células B activadas por estimulación de los linfocitos Th1 producen factor reumatoide (29). Tratamiento: El objetivo del tratamiento en la AR es detener o retardar las consecuencias del proceso inflamatorio crónico sobre las articulaciones afectadas. En general, la farmacoterapia de la AR involucra antiinflamatorios no esteroideos (AINES) para el control del dolor, el uso glucocorticoides en dosis bajas por vía oral o intraarticular y la iniciación temprana de fármacos modificadores de la enfermedad (FARMES) (30) Antiinflamatorios no Esteroideos: Los AINES, los salicilados o los inhibidores de la ciclooxigenasa 2, se aplican en la AR para reducir el dolor y la tumefacción de las articulaciones. Debido a que no alteran la evolución de la enfermedad ni evitan la destrucción articular, no deben administrarse como monoterapia. Por su acción como inhibidores de la producción de prostaglandinas, debe controlarse la aparición de trastornos gastrointestinales que oscilan desde gastritis a úlcera gástrica. Son aún más susceptibles los pacientes de edad avanzada con historia previa de epigastralgia o de úlcera péptica, por lo que se aconseja la administración en conjunto de un protector gástrico (31). Los AINES también poseen efectos secundarios sobre riñón, hígado, sangre y sistema nervioso. Glucocorticoides: Los glucocorticoides se han empleado ampliamente en la AR, administrados en dosis inferiores a los 10 mg de prednisona o su equivalente, resultan eficaces para el

22 22 alivio de los síntomas de la AR. Deben usarse dosis mínimas debido al riesgo elevado de efectos colaterales como osteoporosis, cataratas, síndrome de Cushing e hiperglucemia. El American College of Rheumatology (ACR) recomienda que los pacientes tratados con glucocorticoides reciban 1500 mg de calcio y de 400 a 800 UI de vitamina D diarios para prevenir la osteoporosis (32). Los glucocorticoides son útiles en las primeras etapas de la AR, solos, o asociados a AINES cuando no son eficaces en el control de los síntomas de la enfermedad, sin embargo no previenen el daño articular (30). Los que más se utilizan son las presentaciones orales: prednisona, prednisolona o deflazacort. Fármacos Antirreumáticos Modificadores de la Enfermedad: Los FARMES deben ser considerados para el uso en todos los pacientes con AR. Los medicamentos más usados son el metotrexato, la hidroxicloroquina, la cloroquina, la sulfasalazina y la leflunomida. Pueden utilizarse como terapia combinada (32). El metotrexato es un antagonista del ácido fólico. Administrado a dosis bajas, mg semanales por vía oral o parenteral (intramuscular o subcutánea), generalmente es bien tolerado. El metotrexato disminuye la producción de citocinas mediada por las células inflamatorias, además de antiinflamatorio posee acción inmunosupresora, por lo tanto, exige frecuentes controles clínicos y bioquímicos para descartar posibles efectos secundarios (30). La hepatotoxicidad, la mielosupresión y la susceptibilidad a las infecciones son sus efectos adversos más temidos. La cloroquina e hidroxicloroquina son antipalúdicos que inhiben la liberación de prostaglandinas y enzimas lisosomales, además de la proliferación linfocítica y producción de inmunoglobulinas, probablemente por la vía del bloqueo de IL-1 y la modificación del procesamiento de antígenos por las moléculas HLA II. La dosis aconsejable es de 250mg/día de cloroquina y mg/día de hidroxicloroquina. Aunque no es frecuente, su principal efecto secundario es la toxicidad retiniana, la cual obliga a controles oftalmológicos periódicos (30).

23 23 La sulfasalazina es un derivado de las sulfas y el acido acetilsalicilico (ASA) que actúa como inmunomodulador y anti-inflamatorio. Su dosis varía entre 1-2 gramos vía oral diarios. Su efecto es mucho menor en comparación con los otros FARMES. (32) La leflunomida es un inhibidor de la enzima dihidrooratato deshidrogenada, necesaria para la síntesis de novo de las pirimidinas por los linfocitos activados, con lo cual modula la respuesta inmunológica, retrasando la destrucción del cartílago y la progresión radiológica de la lesión articular. Se sugiere que previene la aparición de lesiones en el 80% de los pacientes durante un lapso de 2 años (33). Agentes biológicos y Anticuerpos Monoclonales contra el Factor de Necrosis Tumoral alfa (Anti-TNFα): Representan el último avance en la terapéutica de la AR. Son medicamentos producidos y diseñados por técnicas de ingeniería biomolecular. Son una serie de anticuerpos monoclonales dirigidos contra el TNFα o sus receptores, el cual es uno de los responsables de la destrucción de la sinovial y el cartílago articular en la AR (1). El TNFα es una potente citocina inflamatoria producida por monocitos, macrófagos y células dendríticas. Existen dos receptores para el TNFα, denominados TNFRI y TNFRII, identificados en fibroblastos, linfocitos, macrófagos y células endoteliales del tejido sinovial reumatoide. La unión de los TNFα con cualquiera de estos receptores (TNFRs) produce una cascada de señalización intracelular que incluye la activación de factores de transcripción, por ejemplo el factor nuclear κb (NF-κB), proteinquinasas como la quinasa Jun-N-terminal (JNK) y proteasas como las caspasas. Toda esta serie de fenómenos inducen la liberación de metaloproteinasas desde las células inflamatorias, migración de linfocitos, activación de la apoptosis en ciertas instancias y la producción de otras citocinas proinflamatorias, como la IL-1, la IL-6 y el factor colonoestimulante de los granulocitos-macrófagos (1). El mecanismo de acción de la terapia con anticuerpos monoclonales es bloquear las acciones biológicas del TNFα, uniéndose a él o a sus receptores y neutralizándolo (5).

24 24 Los procesos inflamatorios y destructivos característicos de la AR están mediados por las citocinas provenientes de los macrófagos y los linfocitos, siendo el TNFα una de las más importantes. Por consiguiente, la inhibición del TNFα resulta beneficiosa en el tratamiento de la AR (5). Actualmente de los cinco anti-tnfα que existen a nivel mundial, se dispone de tres (infliximab, etanercept y adalimumab) en Venezuela. Otros agentes biológicos que se usan en el tratamiento de la AR son el abatacept (inhibidor de la co-estimulación de los linfocitos T), el rituximab (anticuerpo monoclonal contra el receptor CD 20) (3) y más recientemente el anticuerpo monoclonal contra la IL-6 (tocilizumab), todos aprobados para su uso en AR en Venezuela. A continuación se describen los anti-tnfα disponibles en nuestro país y sus efectos adversos en general: Infliximab (REMICADE ): es un anticuerpo monoclonal quimérico, constituido por regiones constantes de inmunoglobulina humana (Ig) G1κ unida a regiones variables de alta afinidad de anticuerpo neutralizante murino anti-tnfα humano, por lo que en su constitución es 70% humano. Su forma de administración es la endovenosa (EV). Está indicado en pacientes con AR y con EA, se ha usado de manera ocasional en algunas vasculitis. También se ha utilizado de manera exitosa en la enfermedad inflamatoria intestinal y la psoriasis (1). Etanercept (ENBREL ): está constituido por la unión de un dominio extracelular del receptor soluble del TNF-α a la porción FC de una inmunoglobulina humana Ig G1. La molécula resultante se une al TNFα y a la linfotoxina (LT-β) con alta afinidad y especificidad. El etanercept bloquea la unión del TNFα con el receptor, impidiendo sus acciones inmunológicas. Es administrado de manera subcutánea. Está indicado para su uso en: AR, EA, artritis idiopática juvenil, además como otras patologías tales como la psoriasis y la enfermedad inflamatoria intestinal (1). Adalimumab (HUMIRA ): es un anticuerpo monoclonal humano anti-tnfα tipo Ig G1, generado de manera clonal. Adalimumab neutraliza la actividad del TNFα uniéndose con alta afinidad a las formas solubles y transmembrana del TNFα, evitando la unión con sus receptores. Se administra de manera subcutánea y su distribución es

25 parecida a la IgG humana, su uso concomitante con metotrexato mejora su farmacocinética. Está recomendado para su uso en: AR, EA y psoriasis. 25 Durante el uso de los anticuerpos monoclonales contra el anti-tnfα, se han descrito diversos efectos adversos, empezando con las reacciones locales y anafilaxia inmediatos a su administración tanto subcutánea como endovenosa. Durante la infusión de infliximab se han descrito nauseas y vómitos, cediendo estas con tratamiento sintomático habitual, estas reacciones tienden a desaparecer en el curso del tratamiento. También se han descrito síndrome antifosfolípidos (SAF) y síndrome parecido al lupus (Lupus-like syndrome) asociados al tratamiento anti-tnfα e incluso producción de anticuerpos antinucleares (ANA). Es un hecho confirmado que estos anticuerpos monoclonales inducen la formación de sus propios auto-anticuerpos, los cuales limitan su eficacia. Estos auto-anticuerpos son más frecuentes contra el infliximab y el etanercept que contra el adalimumab, por lo cual se usan preferiblemente asociados a metotrexato (5). El uso de anti -TNFα en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva ha sido asociado con aumento de la morbilidad y mortalidad, por lo cual no se recomiendan en pacientes con insuficiencia cardiaca clase funcional III y IV según la clasificación de la New York Heart Asociation (NYHA). Se han reportado además casos raros de pancitopenia y anemia aplásica. En cuanto a la toxicidad hepática, se ha descrito elevaciones de transaminasas, en los pacientes que reciben estos anticuerpos, pero no más de dos veces su valor normal. Se ha señalado que el uso de otras drogas concomitantes hepatotóxicas pueden conducir a aumentos de estos valores (5). En cuanto a las infecciones, el bloqueo del TNFα se ha relacionado a un potencial incremento de la susceptibilidad a las infecciones, puesto que esta citocina y las otras que resultan afectadas por su bloqueo, son las mediadoras en la respuesta inflamatoria primaria para las infecciones, especialmente por microorganismos de acción lenta como las micobacterias, así como también por bacterias oportunistas (micobacterias no tuberculosas, listeriosis, legionella y hongos) y microorganismos intracelulares. Los pacientes que reciben terapia anti -TNFα, presentan una susceptibilidad de padecer infecciones bacterianas de dos a tres veces mayor que quienes no los reciben

26 26 (dependiendo del estudio considerado), siendo las más importantes, las infecciones respiratorias (altas y bajas), las infecciones urinarias y las infecciones de piel y partes blandas, con riesgo mayor al inicio del tratamiento. (5, 13). Respecto a la tuberculosis (TB), la terapia anti-tnfα ha sido señalada como responsable de activación de casos de TB latente y de aparición de nuevos casos tanto en pacientes con AR como EA. El TNFα regula la activación del macrófago, el reclutamiento de las células en el sitio de infección. Es el responsable de la formación del granuloma y su integridad en la primoinfección con M. tuberculosis, por lo que se acepta que la terapia anti -TNFα es un factor de riesgo importante para la aparición de TB tanto en su forma pulmonar como en sus formas diseminadas (5). De esa forma se ha diseñado un protocolo de despistaje para TB latente en todos los pacientes que sean sometidos a consideración para la utilización de anticuerpos monoclonales anti-tnfα consistente en la aplicación de la prueba de la tuberculina (PPD), considerándose positiva si la pápula alcanza más de 5 mm. Estos pacientes deberán ser sometidos a tratamiento profiláctico durante un año con isoniacida y pueden iniciar la terapia anti- TNFα al mes de iniciado el tratamiento en el caso de TB latente. En algunos países europeos, como Suiza, en donde la prevalencia de TB es baja, se prefiere realizar pruebas séricas de liberación de interferon gamma (IF γ) para descartar la infección latente. Si el paciente además del PPD positivo presenta clínica (fiebre, pérdida de peso, hemoptisis) y hallazgos radiológicos compatibles con infección aguda tuberculosa, se debe iniciar el esquema de tratamiento habitual y esperar que este termine para ser considerado para terapia anti-tnfα. En caso de que el PPD sea negativo, se inicia la terapia anti-tnfα, pero en los países donde la TB es endémica se debe realizar PPD periódicamente para identificar primoinfección por M. tuberculosis. Se ha determinado que el riesgo para padecer TB en un paciente sometido a terapia anti -TNFα es dos veces superior al de la población general. Se han reportado más casos de TBC en pacientes que reciben infliximab y adalimumab, que entre aquellos que reciben etanercept (34).

27 Cuadro 2. Dosis y vías de administración de los Anti-TNF α 27 ANTI- VÍA DOSIS FRECUENCIA TNFα ADMINISTRACIÓN Etanercept S.C 25 mg 2 veces x semana Infliximab Infusión E.V 3-5 mg/kg Semanas 2 y 6, luego c/8 semanas Adalimumab S.C 40 mg Cada 2 semanas Tomado de: Rudy, S.; Sledge, CB.; Harris, ED.; Budd, RC. y Sergent, JS. (2003). Kelley s Reumatología. España: Marban Libros Espondiloartropatías. Las EA son un grupo de artritis inflamatorias, que comparten características clínicas, radiológicas e inmunológicas comunes. Bajo esta denominación se incluyen: la espondilitis anquilosante (que es la patología prototipo de este grupo de enfermedades), la espondilitis de la artritis psoriática, las artritis reactivas (incluyendo el síndrome de Reiter), las artritis asociadas a la enfermedad inflamatoria intestinal, la espondiloartritis juvenil y las espondilartropatías indiferenciadas. Su prevalencia oscila entre el 0,2 y el 1,8% entre la población general (35). Afecta predominantemente al sexo masculino y se ha relacionado fuertemente a la presencia del antígeno HLA-B27. Esta relación varía de una espondiloartropatía a otra, describiéndose una asociación del 95% para la espondilitis anquilosante (18). También se han identificado otros genes, tales como el polimorfismo del gen IL23R que es expresado por las células Th17, alteración que también se ha encontrado en la enfermedad inflamatoria intestinal y la psoriasis. Otro gen involucrado es el ERAP1, el

28 cual expresa una aminopeptidasa, cuya función y papel para el desarrollo de la enfermedad aún no está clara (36). 28 Las manifestaciones clínicas están caracterizadas por la predominancia de la inflamación y dolor en las articulaciones sacroíliacas y la columna vertebral, presencia de artritis asimétrica, dactilítis y entesítis, así como también manifestaciones extraarticulares tales como la uveítis y alteraciones en la piel (piodermia gangrenosum, psoriasis, queratodermia blenorragica) (35). Se ha definido la presentación clínica de las EA en: EA de predominio axial, EA a predominio periférico y EA de presentación mixta. En el estudio RESPONDIA (2008) se determinaron las características clínicas de las espondilartropatías en los pacientes venezolanos, siendo la forma de inicio más frecuente la presentación mixta (artritis periférica y afectación del esqueleto axial) representando el 55, 1% de los casos (35). Existen criterios diagnósticos para las espondiloartropatías, tales como los del European Spondyloarthropathy Study Group (ESSG) y los postulados por Bernard Amor (1). Cuadro 3. Criterios para la clasificación de las Espondiloartropatías (ESSG) Dolor vertebral de tipo inflamatorio o sinovitis asimétrica o con predominio de las extremidades inferiores y uno o más de los siguientes criterios. Historia familiar positiva Psoriasis Enfermedad inflamatoria intestinal Uretritis, cervicitis o diarrea aguda en el mes previo al inicio de la artritis Dolor glúteo alternante en el lado derecho o en el izquierdo Entesopatía Sacroiliítis Tomado de: Rudy, S.; Sledge, CB.; Harris, ED.; Budd, RC. y Sergent, JS. (2003). Kelley s Reumatología. España: Marban Libros.

29 Patogenia: 29 Se han establecido diversas teorías acerca del rol potencial del HLA-B27 en las espondiloartropatías basados en la hipótesis de una respuesta artritogénica que involucra péptidos microbianos específicos, que se unen al HLA B27 de células presentadoras de antígenos para ser expuestos a linfocitos T CD8 +. La inducción de autoreactividad para antígenos propios, se produce como resultado de reacción cruzada entre secuencias peptídicas o epítopes del microorganismo infectante y una porción de la molécula de HLA., desencadenando la respuesta inflamatoria. El HLA-B27 también puede presentar anomalías en el plegamiento proteico durante su proceso de ensamblaje en el retículo endoplasmico, conduciendo la formación de homodímeros de cadenas pesadas, que se expresan en la superficie celular y pueden activar diversos receptores. Además los defectos de plegamiento pueden causar una señal intracelular que activa el factor nuclear κβ (NF- κβ), que conduce a la síntesis y secreción de citocinas pro-inflamatorias tales como el TNF -α y la IL-1 (1). Tratamiento: En las EA clásicamente se han usado como terapéutica los mismos fármacos que se utilizan en la AR, con algunas pequeñas diferencias tales como que los esteroides orales a bajas dosis en las EA son menos efectivos que en la AR (1). En cuanto a los AINES, los más ampliamente usados son: el diclofenaco sódico y la indometacina, también se ha descrito que los inhibidores COX-2 pueden mejorar el edema óseo en las espondiloartropatías (37). Los FARMES se utilizan a las mismas dosis y vías de administración que en la AR, siendo el metotrexato el mas utilizado cuando el compromiso articular periférico es importante (1). Agentes biológicos y anticuerpos monoclonales contra el Factor de Necrosis Tumoral alfa (terapia anti-tnfα):

30 30 Se ha demostrado la utilidad de la terapia anti-tnfα en el tratamiento de las espondiloartropatías (específicamente la espondilitis anquilosante, la artritis psoriatica y la artritis relacionada con la enfermedad inflamatoria intestinal) (38). En cuanto a otros agentes biológicos, podemos mencionar que el anakinra no ha tenido buenos resultados en espondilitis anquilosante y las EA en general, el rituximab solo es efectivo para mejorar la artritis periférica pero no la axial (37). Tocilizumab y abatacept actualmente se encuentra en fase de estudio En cuanto al riesgo para infecciones serias y demás efectos adversos, la opinión de los expertos indica que la ocurrencia de infecciones parece ser similar o incluso menor en las espondiloartropatías (EA) que en la AR, siendo igualmente la principal preocupación para su uso la reactivación de TB latente. Existen muchos estudios prospectivos de los tres anti-tnfα de uso más extendido (etanercept, infliximab y adalimumab) en diversas EA, los cuales mencionaremos a continuación, donde comparando pacientes que no reciben terapia biológica con aquellos que la utilizan, el riesgo de infecciones o reactivación de TB latente no resulta estadísticamente significativo. Sin embargo, hasta no aparecer un estudio concluyente o una declaración oficial de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) o el ACR al respecto, se mantienen las precauciones sobre despistaje de TB, hepatitis viral B o C y vigilancia sobre la ocurrencia de infecciones serias en los pacientes con EA en terapia anti-tnfα similar a las que se usan en los pacientes con AR (5). Díaz (2005) llevó a cabo una revisión de la seguridad del infliximab en pacientes con EA, encontrando un comportamiento similar en cuanto a frecuencia de infecciones comparados con los pacientes con AR y enfermedad de Crohn también en tratamiento con infliximab (8). Un metaanálisis realizado por Montilla y colaboradores (2007) analizó siete estudios con 660 pacientes con espondilitis anquilosante en tratamiento anti-tnfα (infliximab, etanercept y adalimumab) versus 434 pacientes con placebo. Además de demostrar la eficacia de la terapia biológica anti-tnfα contra el placebo, la tasa de efectos adversos graves, incluyendo las infecciones respiratorias (la infección más frecuente) fue similar en los grupos de tratamiento y placebo (39).