Prevalencia de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica en Canarias

Transcripción

1 Tesis Doctoral Prevalencia de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica en Canarias Facultad de Ciencias de la Salud Departamento de Ciencias Médicas y Quirúrgicas Carlos Cabrera López Universidad de Las Palmas de Gran Canaria 2012

2 Dedicatoria Dedicatoria Esta tesis está dedicada a todas las personas que la han hecho posible. A todos los que me han apoyado, soportado y sufrido. Con gran cariño, se la dedico a toda mi familia, y en especial, a mis padres, que han sido mi guía en la vida. Pero, sobre todo, se la quiero ofrecer a la persona que me ha sustentado en todos los momentos, que ha tenido que aguantar mi larga ausencia y que siempre ha estado ahí para darme fuerzas y ánimos. Se la dedico a la persona que me ha dado lo más bonito del mundo. Esta tesis va para ti Martita. II

3 Agradecimientos Agradecimientos En primer lugar me gustaría agradecer el esfuerzo inmenso que ha llevado a cabo el Dr. Juliá al corregir de forma tan meticulosa esta tesis. Sin él, este trabajo no habría sido posible. Ha sido un lujo y un placer haber compartido este camino, largo y arduo, con una persona tan experimentada, rigurosa, sensata y amable. Dar las gracias a mi padre, por haberme formado como médico y como persona, por haberme inculcado el rigor y la pasión por esta profesión, por su guía imparcial y llena de sentido común. Sin él no sería la mitad de lo que soy. No me puedo olvidar del esfuerzo que han realizado las enfermeras de mi hospital a la hora de colaborar en la realización de las espirometrías, sobre todo en las que se tuvieron que realizar en los domicilios, y de Miguel Ángel García Bello, sin cuyo SPSS no estaría acabado este trabajo. Tanto esfuerzo ha merecido la pena. A Gabriel Winter y Marta Navarro, porque sin su ayuda acabar esta tesis hubiera sido muchísimo más difícil. Muchas gracias por tener una disponibilidad ilimitada. Gracias a la Música, que me ha acompañado a lo largo de todo el trabajo, que me ha dado fuerzas y energías cuando no las tenía y que ha estado presente también para celebrar los buenos momentos. Por último quiero reconocer la labor de mi mujer, Marta, sin la cual este trabajo habría sido literalmente imposible. Por permitirme sacar tiempo en un mundo tan ocupado. Por apoyarme incondicionalmente. Por todo. III

4 Índice Índice 1) Introducción 1 1.1) Definición de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica 3 1.2) Relevancia sanitaria de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica 5 1.3) Etiología de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica ) El tabaco como etiología de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica ) La biomasa como etiología de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica ) La genética como etiología de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica ) El asma y la tuberculosis como causa de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica ) La polución ambiental como causa de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica ) Epidemiología de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica ) Variación internacional en la prevalencia de la EPOC: un estudio de prevalencia poblacional. El estudio BOLD ) Estudio IBERPOC ) Estudio de la epidemiología de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica en España: El Estudio EPI-SCAN ) El Proyecto Latinoamericano de Investigación en Obstrucción Pulmonar: el estudio PLATINO 34 IV

5 Índice 2) Justificación 41 3) Objetivos 45 4) Materiales y métodos ) Cálculo de la muestra ) Distribución de encuestas por municipios y distritos ) Selección de la muestra ) Seguimiento de la ruta y elección de los sujetos ) Situaciones especiales en el punto de partida ) Selección de la vivienda ) Selección del individuo ) Métodos de control ) Cuestionario ) Espirometría ) Análisis estadísticos 64 5) Resultados ) Población y variables principales de la muestra ) Prevalencia de EPOC y de tabaquismo ) Factores de riesgos para EPOC ) Infra tratamiento e infra diagnóstico de la EPOC ) Prevalencia de los síntomas principales de la EPOC 91 6) Discusión ) Introducción 97 V

6 Índice 6.2) Metodología ) Introducción ) Cálculo de la muestra y criterios de inclusión y exclusión ) Cuestionarios y realización de espirometrías ) Resultados ) Tabaquismo ) Prevalencia de EPOC ) Estudios nacionales ) Estudios internacionales ) Distribución de la gravedad ) Estudios nacionales ) Estudios internacionales ) Infra tratamiento e infra diagnóstico ) Factores de riesgo para EPOC ) Tabaquismo y edad ) Índice de masa corporal ) Nivel educativo, enfermedades en la infancia y exposición ambiental ) Limitaciones 127 7) Conclusiones 129 8) Bibliografía 133 VI

7 Introducción

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9 Introducción 1.1) Definición de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) no tiene una definición universal. Las diferentes guías internacionales presentan numerosas similitudes al caracterizar la enfermedad, pero no coinciden plenamente en una descripción común. La guía internacional más referenciada a nivel mundial es la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) (1). En esta guía, la definición hace énfasis en la irreversibilidad de la obstrucción definiéndola como progresiva, aunque tratable, comentando también que la etiología de la enfermedad se debe a la inhalación de partículas o gases nocivos. Señala, fuera de la definición, que la principal causa es fumar cigarrillos de tabaco; pero que en algunos países, la combustión de biomasa (madera, estiércol, piñas de maíz, etcétera), puede originar también la enfermedad. Parte de esta definición coincide con lo expresado en la guía internacional del National Institute For Clinical Excelence (NICE) (2). Esta guía comparte la idea de la escasa reversibilidad de la obstrucción así como su carácter progresivo, y recalca que no suelen existir grandes cambios a corto plazo en la función pulmonar de los enfermos con EPOC. Además, se exponen una serie de puntos clave definitorios de la enfermedad, que no se exponen en la guía GOLD pero que sí aparecen en la Guía Clínica SEPAR- ALAT de Diagnóstico y Tratamiento de la EPOC (3). La guía NICE también indica que la causa más común de la enfermedad es fumar. Posteriormente, en los puntos aclaratorios, especifican que la causa principal es fumar tabaco en cigarrillos, aunque también señala que los factores ocupacionales pueden ocasionar esta patología. En estos apartados, la guía alude a otras causas de la 3

10 Introducción enfermedad, aunque ni las define ni las nombra. En estos puntos de la guía NICE, usados como ayuda para la definición, se especifican los criterios diagnósticos de la enfermedad así como su extensión fisiopatológica. Esta guía da también un acercamiento a los síntomas que puede ocasionar y apunta la posibilidad de que la EPOC exista en sujetos asintomáticos. En la Guía Clínica SEPAR-ALAT de Diagnóstico y Tratamiento de la EPOC no se da una definición concreta de la enfermedad, sino que se enumeran una serie de claves que vienen a sustituir la idea de definición. En estos apartados clave se repiten los mismos criterios en cuanto a obstrucción y reversibilidad de las dos guías anteriores, incluyendo datos sobre la prevalencia de la EPOC en España y en América Latina, así como datos sobre la gravedad de la enfermedad. Introduce también la idea de la EPOC como enfermedad inflamatoria sistémica, comentando que puede ocasionar síntomas no relacionados exclusivamente al aparato respiratorio. En cuanto a la etiología, señala que la EPOC está producida principalmente por el humo del tabaco. La definición más corta que podemos encontrar de la EPOC es la que se refleja en el artículo: Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper (4), donde se caracteriza a la EPOC como enfermedad obstructiva progresiva y tratable (similar a la definición de la guía GOLD) sumando el concepto que asocia esta enfermedad a un componente sistémico. En cuanto a la etiología, esta guía señala, dentro de la definición, que las partículas o gases nocivos son los principales causantes, situando al humo de cigarrillos de tabaco como la causa más importante. 4

11 Introducción En resumen, entre las distintas guías internacionales existen más similitudes que diferencias respecto a la caracterización de la enfermedad. Sin embargo, llama la atención que no se haya llegado a una definición concreta y universal de la misma. Los puntos comunes de estos documentos de consenso internacional se centran en destacar que la obstrucción es escasamente reversible y progresiva, aunque tratable, y que puede ocasionar síntomas no solo respiratorios sino también a nivel sistémico. En cuanto a la etiología, todas las guías, menos la GOLD, incluyen las posibles causas dentro de la definición, haciendo énfasis en el humo de los cigarrillos de tabaco. Conviene mencionar que todas coinciden en no considerar el tabaco como la única causa, dejando abierta la posibilidad a gases o partículas nocivas, ambientales u ocupacionales, sin especificar cuales son ni aportar evidencias científicas al respecto, salvo en el caso del humo por combustión de biomasa. 1.2) Relevancia sanitaria de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. La EPOC tiene una gran relevancia internacional, no sólo por su mortalidad, sino también por el coste económico que conlleva y por el probable incremento de su prevalencia en los países en vías de desarrollo. Al contrario de lo que ocurre con otras enfermedades de mayor mortalidad, la prevalencia de la EPOC aumenta anualmente de forma significativa (5, 6). 5

12 Introducción La Organización Mundial de la Salud (OMS) señala que la EPOC ocupaba el puesto doceavo en importancia en 1990, pronosticando que escalará posiciones hasta pasar a la tercera posición en el año Así mismo, esta organización señaló en la WHO Statistics (7) que la EPOC es actualmente la cuarta causa de muerte mundial en los países occidentales, por detrás del infarto de miocardio, el accidente cerebrovascular y la infección respiratoria aguda. En total, se estima que la enfermedad tiene una mortalidad anual de 2,74 millones de personas a nivel mundial. El aumento de la prevalencia de personas fumadoras en los países en vías de desarrollo está potenciando un incremento en el número de enfermos, como se constata en varios estudios epidemiológicos realizados recientemente (8-10). También se ha observado un aumento progresivo en la prevalencia de la EPOC entre la población femenina, probablemente por el aumento del consumo de cigarrillos en este sector de la población (11, 12). En Estados Unidos se estima que hay más de 16 millones de personas afectas y que en 2002 murieron sujetos debidos a la EPOC. En el año 2000 hubieron más de hospitalizaciones con un gasto total de millones de dólares, siendo millones de gastos directos, y otros millones por gastos indirectos. Una de las limitaciones que presentan las bases de datos sobre mortalidad, es que muchos de los casos de muertes debidos a EPOC son atribuidos a otras causas. En 1998 solo el 45% de las muertes causadas por EPOC tenían esta enfermedad reflejada en el certificado de defunción (13, 14). Tal y como se ha demostrado en varios estudios, tanto nacionales como internacionales, una variable que puede influir en los costes es que la mayor parte de los enfermos no están diagnosticados correctamente (o simplemente no están diagnosticados), por lo que el gasto real de la EPOC se situaría por encima de lo 6

13 Introducción estipulado en las diferentes estadísticas (15-19). También hay que tener en cuenta las comorbilidades que acompañan a esta enfermedad, alguna de las cuales son causadas directamente por la propia patología (20). De los enfermos con EPOC, aproximadamente el 30% mueren por causa respiratoria, mientras que el resto lo hacen preferentemente por tumores (principalmente por carcinoma broncogénico) y por causas cardiovasculares. El enfermo con EPOC no solo precisa ser tratado de la enfermedad respiratoria, sino también de todas las comorbilidades que pueden influir en su mortalidad (21). 1.3) Etiología de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. La etiología de la EPOC ha dado lugar a controversias durante muchos años. El humo del cigarrillo de tabaco se reconoce como la causa principal de esta enfermedad. Son muchísimos los trabajos que han demostrado la causalidad y el riesgo que conlleva este hábito. De hecho, no ha habido ningún estudio que no haya encontrado una relación causal entre el tabaco y la enfermedad (22-30). Sin embargo, todas las investigaciones coinciden en que no es exclusivamente el humo de tabaco el que provoca la EPOC. Se han escrito numerosas publicaciones acerca de la etiología de la EPOC no relacionada con el tabaco (31-39). Entre los factores que se han postulado como posibles etiologías encontramos la polución ambiental, la inhalación de biomasa, la tuberculosis, el asma, las exposiciones ocupacionales, factores genéticos e incluso factores dietéticos (40). 7

14 Introducción Estas presunciones vienen avaladas por la mayoría de los estudios epidemiológicos de EPOC ) El tabaco como etiología de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. El humo de los cigarrillos de tabaco es la causa principal de la EPOC. Esta relación fue demostrada en los años 60 y posteriormente ha ido afianzándose gracias a numerosos estudios (41-43). La totalidad de trabajos realizados en la última década destacan esta relación causal. El estudio diseñado por Lindberg et al. (44), en 2005, en Suecia, en una cohorte de 1091 personas con edades comprendidas entre los 46 y los 77 años, observó un riesgo relativo (RR) significativamente mayor en los sujetos fumadores que en los ex fumadores, y mayor en los ex fumadores que en los nunca fumadores. La fracción de riesgo atribuible al tabaco fue del 48%. En otro estudio llevado a cabo por Lokke et al. (45), en Dinamarca, y que contaba con la participación de una cohorte de 8045 personas, se encontró un RR de 6,7 para los fumadores. Se clasificó posteriormente en tres categorías a los ex fumadores (ex fumadores tempranos, intermedios y tardíos). El RR aumentaba desde los ex fumadores tempranos a los tardíos con una significación estadística clara. La fracción de riesgo atribuible al tabaco estaba en un 74,6%. Esta relación causal ha sido demostrada incluso en sujetos con edades comprendidas entre los 20 y los 44 años. En el estudio de Marco et al. (46), con 5002 sujetos, se demostró que los fumadores que tenían un índice de paquetes año (IPA) mayor o igual a quince presentaban un RR de 3,7 mientras que los que tenían un índice 8

15 Introducción menor a cinco tenían un RR de 1,4. La fracción de riesgo atribuible al tabaco en este rango de edad fue del 39,6%. Las fracciones de riesgo atribuible al tabaco varían con respecto al género en los diferentes estudios. En un trabajo realizado en Corea (47), 3755 personas mayores de 45 años cumplimentaron un cuestionario e hicieron una espirometría. Llama la atención en este trabajo que solo fumaban el 10% de las mujeres que presentaban obstrucción, mientras que en los clasificados de EPOC en el género masculino existía un 88% de fumadores. La limitación de este estudio es la ausencia de una prueba de broncodilatación. Una posible explicación a este hallazgo podría ser que la población de mujeres en la muestra tuviera mayor prevalencia de asma. Otra posibilidad se deriva del uso de biomasa en el domicilio que existía en Corea hace 50 años. En el estudio realizado por Wilson et al. (48) en 2005 en Sudáfrica se observó un resultado similar en la proporción de fumadores. En este trabajo la fracción de riesgo atribuible al tabaco varió entre el 51% y el 76%. La fracción atribuible de riesgo del tabaco no sólo se ha demostrado baja en mujeres, sino que también parece estar disminuida en población joven y en países en vías de desarrollo (40). Para que el tabaco produzca alteraciones estructurales parenquimatosas y en las vías aéreas se necesita un tiempo de exposición prolongado. Este fenómeno unido al continuo declinar de la función pulmonar lleva a un aumento de la prevalencia de la enfermedad en las edades más avanzadas, dato que ha sido comprobado en todos los estudios de prevalencia. Podemos proponer como hipótesis que los patrones obstructivos hallados en los sujetos jóvenes (2,8 casos por 1000 habitantes (46)) podrían deberse también a otras enfermedades respiratorias que causan 9

16 Introducción una obstrucción crónica escasamente reversible y no relacionada con la EPOC causada por tabaco; aunque esta idea precisa de estudios que la confirmen ) La biomasa como etiología de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. Se han realizado varios estudios relacionando el humo generado por la quema de madera, piñas de maíz, estiércol o carbón con la EPOC, siendo el primero en sugerirlo Smith KR et al. (49). Este tipo de humo contiene moléculas nocivas (monóxido de carbono, óxidos de nitrógeno, etcétera ) capaces de penetrar hasta las partes más distales del parénquima pulmonar (50). La inhalación de humo de biomasa ocurre en países poco desarrollados o en vías de desarrollo, donde un porcentaje importante de la población rural utiliza la biomasa como combustible en la cocina; representando este colectivo casi un 50% de la población mundial (51). La biomasa afecta sobre todo, por cuestiones socioculturales, a las mujeres, estando el efecto de la misma aún por aclarar en los niños, aunque ya se ha demostrado que condiciona el desarrollo óptimo del aparato respiratorio, especialmente en el género femenino (52). La mayor parte de estos estudios se realizaron hace ya varios años y hay cierta discordancia entre ellos, tanto en los resultados como en la metodología. La muestra que presentan suele ser escasa y algunos de estos trabajos tienen factores de confusión importantes. No obstante, a la vista de los datos existentes, parece claro que la combustión de biomasa puede ocasionar un patrón obstructivo escasamente reversible en la espirometría. El estudio que mayor relación ha encontrado entre la combustión de biomasa y la obstrucción crónica escasamente reversible al flujo aéreo es el realizado por Dossing et 10

17 Introducción al. (24) en Arabia Saudí. En este estudio de casos y controles que trataba de profundizar en los factores de riesgo de la EPOC, se utilizó para el diagnóstico la espirometría con test de broncodilatación en pacientes que acudían a un hospital terciario. La recogida de datos acerca de la biomasa se obtuvo mediante cuestionario y no hubo medición de la cantidad de partículas en el aire. De las mujeres diagnosticadas, muy pocas fumaban, no obstante, se constató que la proporción de mujeres con EPOC presentaba una exposición a combustión de biomasa (principalmente madera) significativamente mayor que los controles. Se calculó un RR para la quema de madera de 17,2. En esta misma línea, Dennis et al. (53) realizó un trabajo de casos y controles en Bogotá en 104 mujeres hospitalizadas, mayores de 35 años, con diagnóstico de EPOC (la historia clínica debía excluir asma) y no fumadoras. En este estudio tampoco se midió la concentración de partículas en ambiente. El RR a favor de la EPOC en las mujeres expuestas al humo fue de 3,9. En España, basándose en que casi el 52% de los ingresos debidos a la EPOC en mujeres ocurría en no fumadoras, Orozco y Levi et al. (54) realizaron un trabajo de casos y controles en el que incluyeron a 60 mujeres hospitalizadas por EPOC, para analizar el efecto de la biomasa en esta población. Los criterios de ingreso al estudio incluían tener más de 50 años, independientemente del estatus de fumador (las fumadoras activas o ex fumadoras solo representaban el 14% de la muestra) y tener una espirometría con prueba de broncodilatación que justificara el diagnóstico descartando el asma. Las enfermas cumplimentaron un cuestionario de la American Thoracic Society (ATS) modificado con preguntas nuevas que hacían referencia al tiempo que pasaban en la cocina y qué tipo de carburante usaban en la misma. El estudio demuestra una relación de causalidad entre el uso de biomasa y la prevalencia de EPOC. Sin 11

18 Introducción embargo, en el grupo de casos, el RR no se incrementa más a medida que hay más años de exposición. Las limitaciones de este trabajo vienen dadas por una muestra exclusivamente femenina, por que los controles eran mujeres que acudían al laboratorio de función pulmonar debido a diferentes cirugías y a que el cuestionario en el grupo de casos podría inducir quizás a un sesgo. Uno de los estudios mejor estructurado y planificado es el realizado por Regalado et al. (55) en México. Éste trabajo incluyó a más de 800 mujeres no fumadoras que vivían en una zona rural, a las que les realizó un cuestionario de síntomas con varias preguntas sobre exposición a combustión de biomasa. Además, se midió la concentración de partículas capaces de llegar a la periferia pulmonar (menores de 10 µm) durante una hora en la cocina de cada participante mientras cocinaban. Posteriormente, las mujeres realizaban una espirometría. En las 841 mujeres existía una prevalencia de asma diagnosticada previamente por un médico del 5,4%, encontrándose una prevalencia de FEV 1 /FVC <70% del 13%. Un fallo del estudio es no haber realizado un test de broncodilatación. Se objetivó tos y secreciones respiratorias en un 31%, dato que apoya a los referidos en otros estudios (56, 57). Los resultados de este trabajo demostraron que no habían diferencias ni en la FVC ni en el FEV 1 entre las mujeres que cocinaban con biomasa o las que lo hacían con gas. Por otra parte, se objetivó que la relación FEV 1 /FVC < 70% era ligeramente menor en las mujeres que cocinaban con leña que en las que lo hacían con gas. En cuanto a la prevalencia de enfermedad definida por los criterios de la guía GOLD, no se encontraron diferencias significativas en el grupo de mujeres que cocinaban con gas o con biomasa. Las mujeres en estadio II o mayor de la GOLD pertenecían todas al grupo que cocinaba con madera. Este trabajo difiere de otros que 12

19 Introducción objetivan cambios en la función pulmonar de los sujetos expuestos al humo de la combustión de biomasa respecto al gas; refuerza en cambio los hallazgos de otros estudios que han reportado que la obstrucción al flujo ocasionada por la biomasa es menor que la que origina el humo del tabaco (58-60). No obstante, en este trabajo, existe un factor que quizás haya influido en la infraestimación de la gravedad de la enfermedad causada por humo de biomasa. Este hecho podría deberse a que las mujeres que cocinaban con gas lo habían hecho anteriormente con biomasa. De hecho, solo un 8% de las mujeres había utilizado exclusivamente el gas para cocinar, mientras que el resto lo combinaban con biomasa o habían utilizado esta previamente. Por lo tanto, los resultados del estudio no son válidos para la comparación entre los dos tipos de exposición, lo que no quita valor a los datos sobre síntomas o prevalencia. En un reciente metaanálisis realizado por Kurmi et al. (61) en 2010 sobre la exposición a biomasa, se evidencia la heterogeneidad de los estudios realizados así como los diferentes métodos utilizados y sus limitaciones. Además, destaca la dificultad que ocasiona no tener una definición concreta de la EPOC. Esta carencia crea confusión al medir la prevalencia en los diferentes estudios, siendo mayor en los trabajos previos al año 2000, debido a la diferente clasificación utilizada para la definición de la enfermedad. La conclusión del metaanálisis es que existe evidencia suficiente que demuestra que el humo de la combustión de biomasa es un factor de riesgo para el desarrollo de EPOC, aunque hay una gran heterogeneidad entre los diferentes países y tipos de biomasa. No se ha observado una relación dosis-efecto clara y el combustible que parece ocasionar más daño pulmonar es la madera. 13

20 Introducción La histología del daño pulmonar secundario a la quema de combustible también ha sido estudiada. La mayoría de estos estudios son antiguos y tienen muestras pequeñas. En el primero de ellos, realizado en 1959, se observó fibrosis intersticial, enfisema y engrosamiento de la íntima en los vasos sanguíneos (62). Existen pocos estudios de este tipo desde la década de los sesenta hasta la de los noventa, y en todos ellos se describen los mismos hallazgos anatomopatológicos: importantes áreas de fibrosis, enfisema, residuos antracóticos y pigmentaciones. Las lesiones vasculares aparecen en algunos estudios, pero no en la totalidad. Estos trabajos presentan muchas limitaciones que cuestionan su validez, desde los criterios de inclusión a factores de confusión (63-65). El estudio más reciente realizado sobre este tema es el de Rivera et al. (66) en El diseño fue de casos y controles a partir de necropsias e incluía a 20 mujeres fumadoras con un índice de paquetes año (IPA) de al menos 30, y 27 mujeres con exposición a humo de leña durante más de 25 años, no fumadoras y sin exposición pasiva a tabaco. Se clasificaba el tipo de enfisema tanto macro como microscópicamente y se graduaba del uno al tres según la gravedad. Los dos grupos mostraban enfisema difuso, siendo este de predominio centrolobulillar. Las fumadoras tenían mayor gravedad en el enfisema que las que habían inhalado el humo de la combustión de madera. No se encontraron diferencias en la inflamación de la mucosa ni en la pequeña vía aérea, estando el índice de Reid aumentado en los dos grupos de forma similar. Sin embargo, se observó mayor cantidad de fibrosis en el grupo relacionado con la biomasa, no sólo en los bronquios, sino también en los bronquiolos y en los vasos sanguíneos 14

21 Introducción (íntima más fibrótica y gruesa). Estos hallazgos concuerda con la literatura existente hasta la fecha. Como resumen, existen evidencias que señalan que el humo producido por la combustión de biomasa es un factor de riesgo para la aparición de EPOC. Estos hallazgos se han descrito sobre todo en mujeres, preferentemente en países del tercer mundo o en vías de desarrollo. Hay que tener en cuenta la heterogeneidad de los estudios así como sus limitaciones. El daño que ocasiona el humo derivado de la biomasa en las vías aéreas parece ser menor que el que se origina al fumar cigarrillos de tabaco. Las lesiones anatomopatológicas son similares, aunque la presencia de fibrosis es característica del grupo relacionado a la biomasa ) La genética como etiología de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. Se han realizado numerosos estudios relacionados con las alteraciones genéticas en el ámbito de la EPOC. La relación entre esta enfermedad y la genética se pone de manifiesto en que no todas las personas que fuman cigarrillos desarrollan EPOC (67). Además, se ha demostrado que la función pulmonar tiene un componente genético hereditario. Los trabajos relacionados con las metaloproteasas de la matriz extracelular han demostrado que deficiencias en el gen formador de estas proteínas se relacionan con un aumento del enfisema de lóbulos superiores medido por el coeficiente de atenuación pulmonar por tomografía axial computarizada de alta resolución (TACAR). Sin embargo esta diferencia en la atenuación no se correlacionó con las pruebas de función pulmonar (68). 15

22 Introducción Actualmente se considera que exclusivamente una alteración en el gen productor de la alfa1-antitripsina (AAT) es una causa genética cierta de EPOC. La AAT es una glicoproteína de 53 Kda de la superfamilia de las inhibidoras de la serín proteasa que es secretada habitualmente por el hígado al torrente circulatorio. También es sintetizada por los neumocitos tipo II, macrófagos alveolares y células del epitelio bronquial (69). Descubierta en 1963 por Laurel y Eriksson, ha demostrado su relación con la existencia de enfisema panacinar difuso. Además, su déficit causa problemas hepáticos y puede aparecer acompañada de afectación vascular (aneurismas cerebrales y abdominales, displasia fibromuscular arterial). Se ha descrito también su relación con el asma, siendo la prevalencia de esta enfermedad entre la población afecta de déficit de AAT del 20% (70). Su función principal es neutralizar las elastasas de los neutrófilos. El descubrimiento de su déficit llevó a la teoría de proteasas-antiproteasas que ha sido ampliamente discutida en la literatura internacional. Su alteración se puede presentar de forma homocigota o heterocigota, siendo la afectación mayor cuando la mutación de los dos alelos es PiZZ. La afectación clínica es variable según la mutación, pero habitualmente, cuando la enfermedad es homocigota, las manifestaciones ocurren en edades más tempranas que en la EPOC causada por el tabaco. Esta relación se ha observado también en el modelo animal (71). Los enfermos sujetos a esta deficiencia que además fuman tabaco, presentan una progresión acelerada del enfisema y de la pérdida de la función pulmonar (72). La distribución así como el tipo de enfisema que aparece en esta patología difiere considerablemente del originado por el tabaco. En el déficit de AAT la mayor parte del enfisema se sitúa en los lóbulos inferiores, afectando posteriormente los lóbulos superiores, ocasionando alteraciones precoces en la 16

23 Introducción espirometría (73). Esto es lo opuesto a lo ocasionado por el tabaco, donde habitualmente se puede observar el enfisema en lóbulos superiores sin que haya afectación funcional. Además, mientras que el enfisema derivado del tabaco es centroacinar, el enfisema causado por déficit de AAT es casi exclusivamente panacinar (74, 75). En resumen, la única causa genética que ha demostrado ser causa de EPOC actualmente es el déficit de AAT. Muchos estudios genéticos se han realizado en otras áreas relacionadas a la EPOC sin hallarse ninguna correlación lo suficientemente fuerte para indicar causalidad. El déficit de AAT produce un enfisema distinto al del tabaco, con predominio panacinar en vez de centroacinar, con afectación predominante en los segmentos basales en vez de en los lóbulos superiores y con síntomas que se desarrollan más tempranamente que los causados por fumar cigarrillos. Además, el déficit de AAT se acompaña en un número importante de ocasiones de alteraciones hepáticas, cosa que no ocurre en la EPOC causada por tabaco ) El asma y la tuberculosis como causa de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. La presencia de asma y tuberculosis en los trabajos que hablan sobre etiología de la EPOC es una constante a lo largo del tiempo (40). Sin embargo, como ya se ha dicho con anterioridad, esto viene derivado de la falta de consenso en la definición de la EPOC. La prevalencia de obstrucción crónica no completamente reversible debida a la tuberculosis y el asma puede ser alta dependiendo de la localización estudiada. Sin embargo la etiología, la fisiopatología, los síntomas, la histología y el tratamiento de estas entidades son específicos y diferentes a los de la EPOC causada por tabaco. En la 17

24 Introducción gran mayoría de casos, la diferenciación con la enfermedad causada por el humo de los cigarrillos es relativamente sencilla. En el caso de la tuberculosis, los antecedentes de enfermedad micobacteriana así como las alteraciones estructurales en las pruebas de imagen ocasionadas por las secuelas de la enfermedad, orientan claramente el diagnóstico, siendo la obstrucción al flujo aéreo una consecuencia de la distorsión de la arquitectura pulmonar. En el caso del asma, los sujetos que han presentado la enfermedad durante largo tiempo con un mal control de la misma pueden desarrollar remodelamiento bronquial, con aumento de la musculatura bronquial así como de la membrana basal, alteraciones que tienen también su correlación radiológica en el TAC, sin que se observen datos de enfisema centroacinar. Con anterioridad, también existía este de tipo de confusión con las bronquiectasias, que igualmente pueden causar una obstrucción similar en la espirometría. Parece claro, que el concepto de patrón espirométrico obstructivo se debe diferenciar con nitidez de la enfermedad que se denomina habitualmente como EPOC ) La polución ambiental como causa de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. Numerosos estudios han analizado la posible implicación etiológica de la polución ambiental en la EPOC (53, 55, 61, 76). No hay, sin embargo, evidencias claras que demuestren esta hipótesis. Por otra parte, se ha demostrado que la polución ambiental sí es causa de exacerbaciones en enfermos con EPOC (34), aunque los estudios que abordan esta cuestión presentan algunas deficiencias (77). 18

25 Introducción En estudios realizados en niños se ha examinado la relación entre polución ambiental y retraso en el desarrollo de la función pulmonar. Sin embargo, aunque las relaciones entre polución y pérdida de función pulmonar son significativas, estos déficits son de poca cuantía y no está del todo clara su significación clínica (32). El estudio mejor elaborado es el realizado en una cohorte de niños de 10 años a los que se siguió durante 8 años (39). Este trabajo medía la polución en cada zona donde se reclutaba a los sujetos de la muestra y realizaba pruebas de función pulmonar seriadas. Se halló una significación clínica entre la pérdida de función pulmonar y los lugares con mayor polución. No obstante, la diferencia entre la pérdida de función pulmonar en el área de mayor polución respecto a la de menor fue sólo de 101 ml; la significación clínica pudiera ser cuestionable. Paralelamente, otros estudios en niños no han encontrado una asociación clara entre la contaminación ambiental y la pérdida de función pulmonar (37, 38). Los estudios realizados para conocer el efecto de la polución en la etiología de la EPOC tienen una serie de limitaciones claras. La primera es que la mayoría son estudios de corte transversal, lo que impide conocer el impacto a largo plazo de la polución ambiental. Debido a las características de estos estudios, no podemos diferenciar si los síntomas son derivados de la inhalación crónica de polución o si son debidos al daño agudo que ésta puede producir. La segunda es la posibilidad de que los sujetos de la muestra fueran inmigrantes y la polución ambiental a lo largo de su vida fuera diferente a la medida en el estudio. La tercera es que la mayor parte de la población que vive en lugares con mucha polución ambiental son de nivel socioeconómico bajo, lo que podría ocasionar sesgos. 19

26 Introducción Otras investigaciones realizadas en adultos han mostrado datos inconsistentes para mostrar esta relación causa efecto (78, 79). El estudio realizado por Abbey et al. (31), demostró una disminución en la capacidad pulmonar relacionada con la polución ambiental, pero sólo en el género masculino sin poder explicar porqué no en el femenino. Además, la concepción de que la polución en las grandes ciudades puede ser causa independiente de EPOC se ha visto rebatida en varios trabajos (80, 81). Cabe destacar que la prevalencia de la enfermedad en México, probablemente la ciudad más polucionada del mundo, es la más baja encontrada en Latinoamérica. En el lado contrario Montevideo, una de las ciudades menos polucionadas de América del Sur, presentaba la tasa más alta de prevalencia de la enfermedad. Por tanto, se concluye que si bien la polución ambiental puede jugar un papel en el desarrollo del aparato respiratorio en los niños, aún está por definir su relevancia clínica. Sin embargo, los estudios realizados en adultos, no son consistentes y no han encontrado cambios significativos en la función pulmonar. También podemos afirmar que la polución ambiental es un factor perjudicial para los enfermos con EPOC debido a su efecto en las exacerbaciones. Finalmente, los estudios de prevalencia muestran una distribución de la enfermedad que va en contra de la teoría de la polución ambiental como etiología de la EPOC. 20

27 Introducción 1.4) Epidemiología de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. Se han realizado numerosos estudios sobre la epidemiología de la EPOC, aunque muchos de ellos presentan diferencias metodológicas y no son reproducibles. Sin embargo, en los últimos años se han llevado a cabo algunos estudios internacionales con metodologías validadas y reproducibles (80, 81). Los problemas a la hora de medir la prevalencia de esta enfermedad son múltiples. Por un lado las diferentes guías internacionales no aportan una definición clara y uniforme de la EPOC. Los criterios diagnósticos han ido modificándose con el paso de los años, lo que hace difícil interpretar los estudios hechos hace más de 15 años. Actualmente el criterio espirométrico para definir la obstrucción crónica es unánime entre las diferentes guías, siendo este un cociente FEV 1 /FVC < 70% tras una prueba broncodilatadora (1-3). Se ha demostrado que la realización de la espirometría sin test de broncodilatación puede sobreestimar la prevalencia de la enfermedad en un 30% (82). No obstante, las guías no coinciden en la utilización del FEV 1 como instrumento diagnóstico de la EPOC, lo que hace que su diagnóstico varíe según la guía que se utilice (83). La guía GOLD clasifica como EPOC a los sujetos con una relación FEV 1 /FVC menor del 70%, basando la clasificación de la gravedad en puntos de corte del FEV 1. Esta misma definición es la que utiliza la guía de la SEPAR-ALAT. No obstante, la guía NICE obliga a que la espirometría presente un FEV 1 /FVC menor del 70% pero exige además un FEV 1 menor del 80% para poder realizar el diagnóstico. Aunque el consenso de las guías internacionales se base exclusivamente en el índice FEV 1 /FVC, se ha postulado que un 21

28 Introducción valor fijo de esta relación puede también sobreestimar la prevalencia, sobre todo en la población de mayor edad, proponiéndose en un consenso de la ATS y de la European Respiratory Society (ERS) métodos más específicos (84, 85). El método preferible para el diagnóstico sería el del límite inferior de la normalidad (LIN), que consiste en aplicar un cociente FEV 1 /FVC variable según la edad (valores de normalidad más bajos a mayor edad y viceversa) y que clasificaría como obstructivos al 5% que se encuentra en la parte baja de esta relación. Este parámetro se puede calcular con varios espirómetros, pero aún hay carencias en lo referente a las ecuaciones que definen la normalidad en los diferentes grupos étnicos. Otro problema de los estudios epidemiológicos radica en el diagnóstico de la enfermedad. Hay muchos estudios de prevalencia que se han llevado a cabo sin la realización de una espirometría. Esto ocurre sobre todo en los países con escasos medios que no pueden contar con las herramientas necesarias (86). Los estudios realizados sin espirometría basan su diagnóstico en la presencia de síntomas y signos (criterios de bronquitis crónica), y no pueden ser considerados válidos para el diagnóstico correcto de la EPOC. Otra dificultad encontrada en los estudios epidemiológicos de estos países es la alta proporción de tuberculosis y de asma, que podría sobreestimar la prevalencia real de la enfermedad. La mayor parte de los estudios epidemiológicos de EPOC se han realizado en Europa. En un reciente metaanálisis se evaluaron 62 estudios (de una muestra inicial de 5564 artículos) sobre prevalencia de EPOC desde 1990 hasta 2006 (26). Los artículos previos a 1990 se desestimaron por diferencias significativas en los criterios diagnósticos con los actuales. Se estimó la prevalencia de la enfermedad en un 10.1% en los estudios que se habían realizado con espirometrías, aunque sólo nueve de los 62 22

29 Introducción incluían broncodilatación y además existía disparidad de criterios en el diagnóstico entre ellos. De estos 62 trabajos, solo cinco excluían la enfermedad asmática. De los diez estudios que utilizaban el ratio FEV 1 /FVC para definir obstrucción, sólo uno realizó test de broncodilatación. Este metaanálisis mostró que la prevalencia es mayor en los estudios objetivos que en los basados en los síntomas del sujeto. Un dato que se ha venido repitiendo como una constante en la mayoría de los estudios, mostrando el infra diagnóstico de esta enfermedad (81, 87, 88). En los últimos años se han realizado esfuerzos por diseñar estudios con una metodología correcta. La iniciativa Burden of Obstructive Lung Disease (BOLD) ha creado un método para la realización de estudios epidemiológicos que consta de un cuestionario y de una espirometría con prueba de broncodilatación. Este método se ha seguido de manera exitosa en un estudio en el que participaron doce ciudades de países desarrollados y subdesarrollados (80). Paralelamente, el Proyecto Latinoamericano de Investigación en la Enfermedad Obstructiva Pulmonar, el estudio PLATINO (81), desarrolló a su vez otro cuestionario y realizó espirometrías con test de broncodilatación, sometidas a estrictos métodos de control, en cinco países de Latinoamérica. La investigación epidemiológica con mayor muestra es la realizada en China. En este trabajo se utilizó el cuestionario diseñado por la iniciativa BOLD y se realizó una espirometría con test de broncodilatación si el cociente FEV 1 /FVC era menor de 70. Participaron personas (todos mayores de 40 años) de una muestra inicial de 25627, con una tasa de participación del 79%. Se tuvieron además en cuenta las diferencias existentes entre el mundo rural e industrializado dentro del país. Se usaron métodos de control para los encuestadores y los técnicos encargados de realizar 23

30 Introducción la espirometría. La prevalencia de EPOC fue del 8,2% usando los criterios de la guía GOLD, mayor en hombres que en mujeres (12,4% y 5,1% respectivamente), dato que se debe probablemente a la mayor prevalencia de tabaquismo en el género masculino. Este estudio refuerza los metaanálisis realizados que sitúan la prevalencia de la EPOC en torno al 10%. En España existen dos estudios metodológicamente correctos que analizan la prevalencia de la EPOC. El primero, realizado en 1999, fue el estudio IBERPOC (88), el segundo, se denominó estudio EPI-SCAN (89) y se llevó a cabo en Estos dos trabajos, junto con el estudio PLATINO y el BOLD, se analizarán de forma pormenorizada debido a la significativa relación que guardan con el estudio de esta tesis ) Variación internacional en la prevalencia de la EPOC: un estudio de prevalencia poblacional. El estudio BOLD. Tal y como se ha comentado, la iniciativa BOLD fue planteada con el objetivo principal de diseñar métodos correctos, estandarizados y reproducibles para medir la prevalencia de EPOC, independientemente del lugar geográfico. Un segundo objetivo fue el poder medir el impacto de la enfermedad y poder estimar la misma en el futuro. Los métodos de la iniciativa BOLD se hicieron en consenso con la iniciativa PLATINO. Posteriormente, los conocimientos generados en PLATINO (81) implementaron a la iniciativa BOLD, que realizó dos trabajos preliminares en Turquía y en China (9, 90), completándose posteriormente el estudio BOLD en su totalidad (80). El objetivo de crear una herramienta de medición correcta y rigurosa hace que la metodología de la 24

31 Introducción iniciativa BOLD esté estrictamente supervisada. Todos los aspectos del protocolo fueron revisados en el centro de la organización BOLD en el Kaiser Permanent Center for Health research, en Portland, Oregón, EEUU, y todas las espirometrías realizadas se comprobaron en el Pulmonary Function Reading Center, en Salt Lake City, Utah, EEUU. Los participantes seleccionados en este estudio, independientemente del lugar de procedencia, eran personas mayores de 40 años que no estuvieran internadas en instituciones socio-sanitarias. Esta selección de edad se hace por la significativa baja prevalencia de la enfermedad por debajo de los 40 años (15). Por otra parte, se recomendó previamente realizar un cuestionario a una cohorte de aproximadamente 600 sujetos de años para estimar el impacto de la enfermedad y conocer la tasa de fumadores. Para la selección de la muestra, y con el fin de evitar sesgos por escasa reproducibilidad, se requirió que estos estudios fueran realizados en áreas con más de personas y que en cada uno de ellos se incluyeran al menos 600 sujetos. Para calcular esta población diana se decidió escoger límites geográficos administrativos que podían ser validados por censos poblacionales. El cuestionario realizado por la iniciativa BOLD está formado por la fusión parcial de diversos cuestionarios internacionales previamente validados. De esta forma, el cuestionario incluye partes del ATS/DLD Respiratory Symptom Questionnaire de 1978 (16), de los cuestionarios usados en el European Community Respiratory Health Study (91), del estudio An interview study to estimate prevalence of asthma and chronic bronchitis (92) y del cuestionario de salud general 12 Item Short Form Health Survey (SF-12) (93). Además, los investigadores que realizaron el estudio podían 25

32 Introducción incorporar preguntas adicionales si estas eran consideradas relevantes por su localización geográfica. En este protocolo, la espirometría cumple, o supera en rigurosidad, los criterios de la ATS de 2004 (4). Se realiza siempre prueba de broncodilatación tras 200 µg de salbutamol. Los datos mínimos requeridos en la espirometría son el FEV 1, FVC, FEV 1 /FVC, FEV 6 y FEV 6 /FVC. El espirómetro elegido para la realización del estudio es el Easyone NDD spirometer (NDD, Medical Technologies, Chelmsford, Massachussets, USA and Zurich, Switzerland). Este aparato ha sido validado por el centro de control de la iniciativa BOLD y presenta varias características que lo hacen útil para el desarrollo del estudio epidemiológico. No requiere corriente eléctrica, ya que usa baterías portátiles y no necesita ser calibrado diariamente. Estas propiedades permiten que pueda ser utilizado en domicilios y en áreas rurales. Este estudio, analiza la prevalencia de EPOC en doce ciudades de diferentes países, siguiendo las normas dictadas por la propia iniciativa BOLD. La definición de EPOC usada por la iniciativa fue la de la guía GOLD, coincidente con la ATS y la ERS. La muestra final que rellenó el cuestionario y realizó la espirometría con prueba de broncodilatación fue de 9425 personas. Se consiguieron 8875 pruebas válidas. La prevalencia de EPOC encontrada en los diferentes lugares varió de forma significativa (un mínimo del 12,8% de EPOC en China frente a un máximo del 26% en Austria). En relación al género, se encontró que la prevalencia era mayor en hombres que en mujeres, sin embargo no aclaran si la diferencia fue significativa o no. La prevalencia de EPOC en los estadios GOLD II, III y IV fue de 10,1% en global, siendo un 11,8% en hombres y un 8,5% en mujeres. Un dato, observado también en otros estudios 26

33 Introducción epidemiológicos, es el aumento de la prevalencia con la edad. Menos del 5% de las personas comprendidas entre años presentaron un diagnóstico de EPOC grado II o mayor en la escala GOLD. Además, se demostró una fuerte correlación entre los fumadores y el desarrollo de la enfermedad, si bien esta relación era menos intensa en el género femenino. Los datos hallados en este trabajo muestran una prevalencia mayor que otros estudios epidemiológicos. La decisión de excluir el nivel I de la guía GOLD se explica por la posibilidad de sobre diagnosticar la enfermedad en los sujetos con mayor edad. De hecho, en las personas mayores de 70 años, la prevalencia se sitúa sobre el 20%. El estudio reconoce limitaciones, como son muestras escasas en algunas de las ciudades, una tasa de respuesta baja en algunos países y que cada grupo de investigación debía de conseguir financiación propia para participar en el proyecto, lo que presenta una diferencia con PLATINO, donde la financiación se repartía a las diferentes ciudades por el comité principal del estudio ) Estudio IBERPOC. El estudio IBERPOC (88) se diseñó con la intención de conocer la prevalencia de EPOC, los factores de riesgo asociados y los niveles de infra diagnóstico e infra tratamiento de la enfermedad en España. Este trabajo epidemiológico, multicéntrico y transversal, se llevó a cabo en siete puntos geográficos españoles (Sevilla, Cáceres, Madrid, Burgos, Vizcaya, Oviedo y Manlleu) y se realizó a través de una selección aleatoria de una muestra diana de personas, extraídas de los censos de las áreas referidas. De esta muestra, de forma aleatoria y estratificada según edad y sexo, se extrajo otra muestra de

34 Introducción individuos situados en un rango de edad comprendido entre 40 y 69 años. Se calculó el tamaño muestral para una prevalencia de la enfermedad del 6% y para un índice de no respuesta del 30%. La elección aleatoria de participantes se hizo mediante un software diseñado específicamente para esta tarea. A las personas que se negaban a participar, se les requería que cumplimentarán un cuestionario corto que incluía la edad, preguntas relacionadas con el tabaco y la presencia o no de síntomas o enfermedades respiratorias. Los sujetos participantes en IBERPOC cumplimentaron el cuestionario de la Comisión Europea del Acero y el Carbón (CECA) (94), ya validado en España. Quizás el mayor problema que pueda tener este estudio se encuentra en los criterios espirométricos utilizados en el diagnóstico de la EPOC. Para definir la enfermedad se usaron las recomendaciones de la European Respiratory Society de 1995 (95), que resultan más laxos que los establecidos en las nuevas guías internacionales usadas en la actualidad. Este documento de la ERS establecía que todas aquellas personas que tuvieran un FEV 1 /FVC menor del 88% del predicho en hombres y del 89% del predicho en mujeres eran considerados obstructivos, y por lo tanto, realizarían una prueba de broncodilatación. Con el objetivo de minimizar los falsos positivos, se excluyó de la espirometría a aquellas personas con antecedentes de asma. Se utilizó el mismo espirómetro portátil (DATOSPIR-200; Sibel S.A; Barcelona, España) en todas las localizaciones. La prueba broncodilatadora se hizo con dos inhalaciones (200 µg) de salbutamol en cámara espaciadora, y era considerada positiva si el incremento era mayor de 200 ml en el FEV 1 en términos absolutos y si había un aumento mayor o igual del 12% respecto al FEV 1 previo. Si la broncodilatación era positiva, pero el cociente FEV 1 /FVC seguía por debajo del 89% para hombres o 88% para mujeres, también se 28