CONICYT: Repositorio Institucional: Ficha de Iniciativa de CIT (Ciencia, Tecnología e Innovación) 1 FONDECYT-REGULAR

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1 CONICYT: Repositorio Institucional: Ficha de Iniciativa de CIT (Ciencia, Tecnología e Innovación) 1 FONDECYT-REGULAR CANCER DE MAMA: ESTUDIO EN MUJERES CHILENAS CON HISTORIA FAMILIAR PARA ESTE CANCER DE: MUTACIONES DE LINEA GERMINAL EN BRCA1 Y BRCA2; RIESGO EDAD-ESPECIFICO Y VALOR PREDICTIVO POSITIVO DEL Screening mamografico. Programa: Fondecyt Regular El cáncer de mama ocupa el tercer lugar en frecuencia en el mundo. En países en desarrollo es el segundo cáncer más común. En Chile no se ha determinado su real incidencia, estudios recientes (1995) revelan que presenta la tercera tasa de mortalidad, luego del cáncer de vesícula biliar y gástrico, sobrepasando la del cáncer de cuello uterino. La mortalidad debida a cáncer de mama ha ido aumentando, desde 9.5 muertes por 100,000 mujeres en 1985 a 12.8 por 100,000 mujeres en En consecuencia, uno de los mayores desafíos de la investigación clínica actual es identificar las modalidades de prevención, que permitan la reducción de la morbilidad y mortalidad asociadas a un alto riesgo a desarrollar la enfermedad. Dentro de los factores de riesgo para el desarrollo de este cáncer se incluyen: edad, factores hormonales e historia familiar (predisposición genética), siendo este último es uno de los más importantes. En consecuencia, para las mujeres con historia familiar de cáncer de mama es muy importante que se realice una estimación lo más exacta posible de su riesgo, sin embargo, en Chile no se ha establecido un sistema de cálculo de riesgo para mujeres con historia familiar de cáncer de mama. Además estas mujeres deben someterse a manejo clínico para prevenir la enfermedad. Las opciones propuestas son: vigilancia del cáncer (prevención secundaria), cirugía profiláctica (mastectomía u ooforestomía), y quimioprevención. La vigilancia del cáncer ha sido la opción de manejo preferida para las mujeres de alto riesgo, opción que recomienda incluir la combinación de autoexamen, examen médico y mamografía (Lynn et al,1999). En nuestro país es fundamental la aplicación de programas de screening que permitan la prevención de este cáncer, en particular en mujeres de alto riesgo. Un gran avance en el conocimiento de la patogenia del cáncer de mama se ha logrado luego del descubrimiento y caracterización de los genes BRCA1 y BRCA2, los que actúan como supresores de tumores y son considerados actualmente genes mayores de susceptibilidad respecto de este cáncer. Se han descrito un alto número de mutaciones en BRCA1 y BRCA2 asociadas a la enfermedad (664), pero en poblaciones específicas sólo unas pocas son responsables de predisposición genética a cáncer de mama y/u ovario. En Chile están iniciándose los estudios genético-moleculares para establecer cuántas y cuáles son las mutaciones en estos genes que se asocian con cáncer de mama. Identificar las mutaciones prevalentes en una población determinada resulta ser de gran importancia, ya que, la realización de estudios

2 CONICYT: Repositorio Institucional: Ficha de Iniciativa de CIT (Ciencia, Tecnología e Innovación) 2 genéticos en BRCA1 y BRCA2 en familias de alto riesgo tiene como primer requisito la identificación de las mutaciones prevalentes en la población. El no disponer de esta información requiere de invertir mucho tiempo, mucho trabajo y emplear diferentes aproximaciones técnico experimentales. En nuestro país es fundamental solucionar algunas de las carencias anteriormente señaladas. En consecuencia, este proyecto se ha planteado los siguientes objetivos generales: 1) Realizar un estudio genético molecular en pacientes con cáncer de mama pertenecientes a familias chilenas con alto riesgo genético, para identificar la(s) mutacion(es) más frecuentes existentes en los genes BRCA1 y BRCA2; 2) Aplicar un programa de screening de vigilancia del cáncer, en mujeres con riesgo genético para cáncer de mama, es decir, con antecedentes familiares, con el objeto de detectar la enfermedad en un estadio temprano; 3) Evaluar el resultado de la aplicación de un programa de prevención secundaria (vigilancia al cáncer) que incluya mamografía, autoexamen y examen médico en mujeres con antecedentes familiares, portadoras de mutaciones en los genes de susceptibilidad versus la aplicación del mismo programa en aquellas no portadoras de mutaciones; 4) Establecer un sistema de cálculo del riesgo edad-específico para cáncer de mama. Para realizar el estudio mutacional se seleccionarán 50 familias con cáncer de mama hereditario y las técnicas utilizadas serán hibridación alelo-específica (ASO), SSCP y secuenciación. El programa de screening de vigilancia del cáncer se aplicará en 350 mujeres sanas con antecedentes familiares de cáncer de mama documentado, mayores de 28 años el que incluirá mamografía anual durante 5 años, autoexamen y examen médico. Para calcular el riesgo se utilizará el software computacional Cyrillic 3 Standard (Cherwell Scientific) que permite establecer el riesgo genético/edad específica de mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama. Luego de logradas las metas generales y específicas, los resultados obtenidos permitirán: 1) Generar un panel de mutaciones de BRCA1 y BRCA2 específico para Chile, que permita el screening genético molecular en mujeres con alto riesgo genético; 2) Establecer un sistema de cálculo de riesgo/edad-específico, para mujeres con historia familiar de cáncer de mama; 3) determinar el valor predictivo positivo de medidas de vigilancia del cáncer, con especial énfasis en el screening mamográfico en mujeres portadoras y no portadoras de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. Antecedentes # Nombre : CANCER DE MAMA: ESTUDIO EN MUJERES CHILENAS CON HISTORIA FAMILIAR PARA ESTE CANCER DE: MUTACIONES DE LINEA GERMINAL EN BRCA1 Y BRCA2; RIESGO EDAD-ESPECIFICO Y VALOR PREDICTIVO POSITIVO DEL Screening mamografico. # Número : # Año Concurso : 2001 # Concurso : FONDECYT-REGULAR # Consejo : TECNOLOGIA # Duración : 4 años

3 CONICYT: Repositorio Institucional: Ficha de Iniciativa de CIT (Ciencia, Tecnología e Innovación) 3 # Estado : APROBADO # Sector de Aplicación : INVESTIGACIóN MEDICA, DIAGNóSTICO, TERAPIA El cáncer de mama ocupa el tercer lugar en frecuencia en el mundo. En países en desarrollo es el segundo cáncer más común. En Chile no se ha determinado su real incidencia, estudios recientes (1995) revelan que presenta la tercera tasa de mortalidad, luego del cáncer de vesícula biliar y gástrico, sobrepasando la del cáncer de cuello uterino. La mortalidad debida a cáncer de mama ha ido aumentando, desde 9.5 muertes por 100,000 mujeres en 1985 a 12.8 por 100,000 mujeres en En consecuencia, uno de los mayores desafíos de la investigación clínica actual es identificar las modalidades de prevención, que permitan la reducción de la morbilidad y mortalidad asociadas a un alto riesgo a desarrollar la enfermedad. Dentro de los factores de riesgo para el desarrollo de este cáncer se incluyen: edad, factores hormonales e historia familiar (predisposición genética), siendo este último es uno de los más importantes. En consecuencia, para las mujeres con historia familiar de cáncer de mama es muy importante que se realice una estimación lo más exacta posible de su riesgo, sin embargo, en Chile no se ha establecido un sistema de cálculo de riesgo para mujeres con historia familiar de cáncer de mama. Además estas mujeres deben someterse a manejo clínico para prevenir la enfermedad. Las opciones propuestas son: vigilancia del cáncer (prevención secundaria), cirugía profiláctica (mastectomía u ooforestomía), y quimioprevención. La vigilancia del cáncer ha sido la opción de manejo preferida para las mujeres de alto riesgo, opción que recomienda incluir la combinación de autoexamen, examen médico y mamografía (Lynn et al,1999). En nuestro país es fundamental la aplicación de programas de screening que permitan la prevención de este cáncer, en particular en mujeres de alto riesgo. Un gran avance en el conocimiento de la patogenia del cáncer de mama se ha logrado luego del descubrimiento y caracterización de los genes BRCA1 y BRCA2, los que actúan como supresores de tumores y son considerados actualmente genes mayores de susceptibilidad respecto de este cáncer. Se han descrito un alto número de mutaciones en BRCA1 y BRCA2 asociadas a la enfermedad (664), pero en poblaciones específicas sólo unas pocas son responsables de predisposición genética a cáncer de mama y/u ovario. En Chile están iniciándose los estudios genético-moleculares para establecer cuántas y cuáles son las mutaciones en estos genes que se asocian con cáncer de mama. Identificar las mutaciones prevalentes en una población determinada resulta ser de gran importancia, ya que, la realización de estudios genéticos en BRCA1 y BRCA2 en familias de alto riesgo tiene como primer requisito la identificación de las mutaciones prevalentes en la población. El no disponer de esta información requiere de invertir mucho tiempo, mucho trabajo y emplear diferentes aproximaciones técnico experimentales. En nuestro país es fundamental solucionar algunas de las carencias anteriormente señaladas. En consecuencia, este proyecto se ha planteado los siguientes objetivos generales: 1) Realizar un estudio genético molecular en pacientes con cáncer de mama pertenecientes a familias chilenas con alto riesgo genético, para identificar la(s) mutacion(es) más frecuentes existentes en los genes BRCA1 y BRCA2; 2) Aplicar un programa de screening de vigilancia del cáncer, en mujeres con riesgo genético para cáncer de mama, es decir, con antecedentes familiares, con el objeto de detectar la enfermedad en un estadio temprano; 3) Evaluar el resultado de la aplicación de un programa de prevención secundaria (vigilancia al cáncer) que incluya mamografía, autoexamen y examen médico en mujeres con antecedentes familiares, portadoras de mutaciones en los genes de susceptibilidad versus la aplicación del mismo programa en aquellas no portadoras de mutaciones; 4) Establecer un sistema de cálculo del riesgo edad-específico para cáncer de mama. Para realizar el estudio mutacional se seleccionarán 50 familias con cáncer de mama hereditario y las técnicas utilizadas serán hibridación alelo-específica (ASO), SSCP y secuenciación. El programa de screening de vigilancia del cáncer se aplicará en 350 mujeres sanas con antecedentes familiares de cáncer de mama documentado, mayores de 28 años el que incluirá mamografía anual durante 5 años, autoexamen y examen médico. Para calcular el riesgo se utilizará el software computacional Cyrillic 3 Standard (Cherwell Scientific) que permite establecer el riesgo genético/edad específica de mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama. Luego de logradas las

4 CONICYT: Repositorio Institucional: Ficha de Iniciativa de CIT (Ciencia, Tecnología e Innovación) 4 metas generales y específicas, los resultados obtenidos permitirán: 1) Generar un panel de mutaciones de BRCA1 y BRCA2 específico para Chile, que permita el screening genético molecular en mujeres con alto riesgo genético; 2) Establecer un sistema de cálculo de riesgo/edad-específico, para mujeres con historia familiar de cáncer de mama; 3) determinar el valor predictivo positivo de medidas de vigilancia del cáncer, con especial énfasis en el screening mamográfico en mujeres portadoras y no portadoras de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. Resultados ARTICULOS # ANALYSIS OF 5382insC (BRCA1) AND 6174delT (BRCA2) MUTATIONS IN 382 HEALTHY CHILEAN WOMEN WITH A FAMILY HISTORY OF BREAST CANCER, BIOLOGICAL RESEARCH, VOL.35:85-93, # FRECUENCIA DE LA MUTACION 185delAG EN EL GEN BRCA1 EN MUJERES CHILENAS SANAS CON ANTECEDENTES FAMILIARES DE CANCER DE MAMA, REVISTA MEDICA DE CHILE, VOL.130: , 2002.

5 CONICYT: Repositorio Institucional: Ficha de Iniciativa de CIT (Ciencia, Tecnología e Innovación) 5 # MOLECULAR ANALYSIS OF THE EIGHTEEN MOST FREQUENT MUTATIONS IN THE BRCA 1 GENE IN 63 CHILEAN BREAST CANCER FAMILIES, BIOLOGICAL RESEARCH, VOL.37: , # LAY-SON, GUILLERMO # RODRIGUEZ, JUAN EVENTOS # ANALISIS MOLECULAR DE GENES BRCA1 Y BRCA2 EN FAMILIAS CHILENAS CON CANCER DE MAMA HEREDITARIO, En: 4º SIMPOSIO INTERNACIONAL CANCER DE MAMA DE SANTIAGO. SANTIAGO, CHILE # CABRERA V, GONZALO # CATENACCIO, A # MARTINEZ, V # RODRIGUEZ, JUAN

6 CONICYT: Repositorio Institucional: Ficha de Iniciativa de CIT (Ciencia, Tecnología e Innovación) 6 # ANALISIS MOLECULAR DE MUTACIONES RECURRENTES EN EL GEN BRCA1 EN FAMILIAS CHILENAS CON CANCER DE MAMA, En: 45º REUNION ANUAL DE LA SOCIEDAD DE BIOLOGIA DE CHILE. PULLEHUE, CHILE # LAY-SON, GUILLERMO # RODRIGUEZ, JUAN # ANALISIS MOLECULAR DE MUTACIONES RECURRENTES EN EL GEN BRCA2 EN FAMILIAS CHILENAS CON CANCER DE MAMA, En: 35º REUNION ANUAL DE LA SOCIEDAD DE GENETICA DE CHILE. ANTOFAGASTA, CHILE # LAY-SON, GUILLERMO # RODRIGUEZ, JUAN

7 CONICYT: Repositorio Institucional: Ficha de Iniciativa de CIT (Ciencia, Tecnología e Innovación) 7 # BRCA1 AND BRCA2 MUTATIONS IN 382 CHILEAN HEALTHY WOMEN WITH FAMILY HISTORY OF BREAST CANCER, En: 10 INTERNATIONAL CONGRESS OF HUMAN GENETICS. VIENA, AUSTRIA # DETERMINACION DE BRCA1 Y BRCA2 EN CHILE, En: 3º SIMPOSIO INTERNACIONAL CANCER DE MAMA DE SANTIAGO. SANTIAGO, CHILE # BRAVO, T # FRECUENCIA DE LAS MUTACIONES 185delAG EN BRCA1 Y 617delT EN BRCA2 EN FAMILIAS CHILENAS CON ALTO RIESGO PARA CANCER DE MAMA, En: 44º REUNION ANUAL DE LA SOCIEDAD DE BIOLOGIA DE CHILE. CHILE

8 CONICYT: Repositorio Institucional: Ficha de Iniciativa de CIT (Ciencia, Tecnología e Innovación) 8. # INCIDENCIA Y PREVALENCIA DE CANCER DE MAMA EN MUJERES CHILENAS CON ANTECEDENTES FAMILIARES DE CANCER DE MAMA, En: 4º SIMPOSIO INTERNACIONAL CANCER DE MAMA DE SANTIAGO. SANTIAGO, CHILE # BRAVO, T. # MUJERES CHILENAS SANAS CON ANTECEDENTES FAMILIARES PARA CANCER DE MAMA E INCORPORADAS A UN SCREENING MAMOGRAFICO DURANTE CINCO AÑOS, En: 4º SIMPOSIO INTERNACIONAL CANCER DE MAMA DE SANTIAGO. SANTIAGO, CHILE # BARRIOS, M T # BRAVO, T # CATENACCIO, A # GARCIA, L # PONCE, C # RECABARREN, R # RODRIGUEZ, JUAN # SECCIA, LORENA # SOTO, A.

9 CONICYT: Repositorio Institucional: Ficha de Iniciativa de CIT (Ciencia, Tecnología e Innovación) 9 # MUTACIONES EN BRCA1 Y BRCA2 ASOCIADAS AL CANCER DE MAMA FAMILIAR EN POBLACION CHILENA, En: 47º REUNION ANUAL DE LA SOCIEDAD DE BIOLOGIA DE CHILE. CHILE # CABRERA V, GONZALO # CATENACCIO, A # MARTINEZ, V # RODRIGUEZ, J INFORME FINAL # CANCER DE MAMA: ESTUDIO EN MUJERES CHILENAS CON HISTORIA FAMILIAR PARA ESTE CANCER DE: MUTACIONES DE LINEA GERMINAL EN BRCA1 Y BRCA2; RIESGO EDAD-ESPECIFICO Y VALOR PREDICTIVO POSITIVO DEL Screening mamografico., MANUSCRITOS # ASPECTOS GENETICOS DEL CANCER DE MAMA (I), 14 p.

10 CONICYT: Repositorio Institucional: Ficha de Iniciativa de CIT (Ciencia, Tecnología e Innovación) 10. # ASPECTOS GENETICOS DEL CANCER DE MAMA (II), 8 p.. TESIS # ANALISIS MOLECULAR DE MUTACIONES EN EL GEN BRCA2 (EXONES 4, 8, 10a Y 11gh) EN 63 FAMILIAS CON CANCER DE MAMA HEREDADO FAMILIAR, Tesis para optar al grado de DOCTOR EN CIENCIAS BIOMEDICAS. SANTIAGO, CHILE. UNIVERSIDAD DE CHILE (UCH), FACULTAD DE MEDICINA. 41 p. Profesor Guia: JARA SOSA, LILIAN ELENA. # CABRERA V, GONZALO. # MUTACIONES GERMINALES EN LOS GENES BRCA1 Y p21 Y SU RELACION CON EL DESARROLLO DEL CANCER DE MAMA, Tesis para optar al grado de DOCTOR EN CIENCIAS. SANTIAGO, CHILE. UNIVERSIDAD DE CHILE (UCH), FACULTAD DE MEDICINA p. Profesor Guia: JARA SOSA,

11 CONICYT: Repositorio Institucional: Ficha de Iniciativa de CIT (Ciencia, Tecnología e Innovación) 11 LILIAN ELENA.[br]OJEDA FERNANDEZ, JOSE MANUEL..

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