VIRANET VALACICLOVIR. Comprimidos. Industria Argentina / Venta Bajo Receta

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1 VIRANET VALACICLOVIR Comprimidos Industria Argentina / Venta Bajo Receta FÓRMULA CUALICUANTITATIVA VIRANET Comprimidos 500 mg. Cada comprimido contiene: Valaciclovir mg Lactosa mg Celulosa Microcristalina mg Crospovidona mg Povidona K mg Estearato de Magnesio... 3,6 mg Dióxido de Silicio coloidal... 0,9 mg INDICACIONES Herpes Zoster: Valaciclovir está indicado en el tratamiento del Herpes Zoster en pacientes adultos inmunocompetentes. Herpes Genital Recurrente: Valaciclovir está indicado para el tratamiento del herpes genital recurrente en adultos inmunocompetentes. ACCIÓN FARMACOLÓGICA Después de la administración oral, Valaciclovir es rápidamente absorbido por el tracto gastrointestinal. Valaciclovir es convertido completa y totalmente en Aciclovir y L-valina durante el primer paso intestinal o metabolismo hepático. Virología. Mecanismo de Acción Antiviral: Valaciclovir es rápidamente convertido en Aciclovir, el cual tiene in vivo e in vitro, inhibición contra el virus tipo del Herpes Simplex 1 (HSV-1) y (HSV- 2) y el virus varicela zoster (VZV). En cultivos celulares Aciclovir posee una alta actividad antiviral contra HSV-1 y en menor medida contra HSV-2 y VZV. La actividad inhibitoria de Aciclovir es altamente selectiva debido a su similitud con el sustrato de la enzima timidina quinasa (TK) relacionada con HSV, VZV y Epestein Baar Virus (EBV). Esta enzima viral convierte a Aciclovir en Aciclovir monofosfato. El monofosfato es convertido en difosfato por la guanilato quinasa celular y en trifosfato por un número de enzimas celulares. Aciclovir trifosfato in vitro detiene la replicación del ADN viral del herpes. Esto sucede de tres maneras: 1) Inhibición competitiva de la polimerasa del ADN viral. 2) Incorporación y terminación de la cadena del ADN viral. 3) Inactivación del ADN polimerasa viral. La mayor actividad antiviral de Aciclovir contra HSV comparada con VZV se debe a que esta es más eficiente en la fosforilación de la timidino quinasa viral. Actividad Antiviral: No ha sido establecida en humanos la relación cuantitativa entre la susceptibilidad in vitro de los virus del herpes zoster frente la respuesta clínica y antiviral de la terapia, tampoco ha sido estandarizada la sensibilidad del virus estudiado. Los resultados de los ensayos de sensibilidad viral expresaron que la concentración de la droga requerida para inhibir en un 50% el crecimiento del virus en el cultivo celular (CI50), varía profundamente dependiendo de numerosos factores. Usando placas de valoración de resistencia, el rango de la CI50 contra el virus del herpes simplex fue de 0,02 a 13,5 mg/ml para el HSV-1 y de 0,01 a 9,9 mg/ml para el HSV-2. Luego de comparar los resultados de los aislados clínicos de diversos laboratorios de VZV se determinó que el rango para la CI50 es de 0,12 a 10,8 mg/ml. Aciclovir demostró tener actividad contra la vacina Oka de VZV con un CI50 medio de 1,35 mg/ml. Resistencia: La resistencia de VZV a nucleósidos antivirales análogos puede resultar en cambios

2 cuantitativos o cualitativos en la TK o en la ADN polimerasa viral. Se obtuvieron, de pacientes con SIDA, aislados clínicos de VZV que presentaban susceptibilidad reducida a Aciclovir. La resistencia de HSV a los nucleósidos análogos antivirales ocurre mediante los mismos mecanismos de resistencia de VZV. Debe ser considerada la posibilidad de resistencia viral a Valaciclovir y por lo tanto el mismo debe ser considerado en pacientes que muestren una pobre respuesta clínica durante la terapia. Farmacocinética: Después de la administración oral de Valaciclovir la farmacocinética de Valaciclovir y Aciclovir ha sido investigada en 12 estudios que involucraban a 253 adultos. Absorción y Biodisponibilidad: Después de la administración a 12 enfermos voluntarios se determinó que la biodisponibilidad absoluta de Aciclovir después de la administración de Valaciclovir es 54,5% +/- 9,1% siguiendo administración oral de 1g de Valaciclovir y 350 mg de Aciclovir intravenoso. La biodisponibilidad de Aciclovir con la administración de Valaciclovir no es alterada por la administración de comida (un desayuno de 873 calorías el cual incluye 51 gramos de grasa, tomado 30 minutos después). Hubo una falta de proporcionalidad de la dosis con la concentración plasmática pico (Cmáx) y el área bajo la curva (ABC) de Aciclovir luego de la administración de una dosis de 100 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg y 1 g de Valaciclovir a ocho voluntarios sanos. La media de (Cmáx) y su desvío estándar (S.D.) fue de 0,83 (+/-0,14), 2,15 (+/-0,50), 3,28 (+/-0,83), 4,17 (+/-1,14) y 5,65 (+/- 2,37) mg/ml, respectivamente y la media de ABC +/-S.D. fue de 2,28 (+/-0,40), 5,76 (+/-0,60), 11,59 (+/-1,79), 14,11 (+/-3,54) y 19,52 (+/-6,04) hr mg/ml, respectivamente. Hubo también una falta de proporcionalidad en la Cmáx y ABC de Aciclovir después de la administración de dosis múltiples de 250 mg, 500 mg y 1 g de Valaciclovir administradas cuatro veces por día durante once días en grupos paralelos de ocho voluntarios sanos. La media de Cmax y su desvío estándar +/- S.D. fue de 2,11 (+/-0,33), 3,69 (+/-0,87), y 4,96 (+/-0,64) mg/ml, respectivamente y la media de ABC +/-S.D. fue de 5,66 (+/-1,09), 9,88 (+/-2,01) y 15,70 (+/-2,27) hr mg/ml, respectivamente. No hubo acumulación de Aciclovir, en voluntarios con función renal normal, después de la administración de Valaciclovir a regímenes de dosis recomendadas. Distribución: El valor de unión de las proteínas en el plasma humano de Valaciclovir es de 13,5% a 17,9%. Metabolismo: Después de la administración oral Valaciclovir es rápidamente absorbido en el tracto gastrointestinal. Valaciclovir es completa y rápidamente convertido en Aciclovir y L-valina durante la primera etapa del metabolismo intestinal y/o hepático. Una pequeña cantidad de Aciclovir es convertido en metabolitos inactivos por las enzimas aldehido oxidasa, alcohol y aldehido deshidrogenasa. Ni el metabolismo de Aciclovir ni el de Valaciclovir están asociados con enzimas microsomales hepáticas. Las concentraciones no metabolizadas de Valaciclovir son bajas y pasajeras generalmente no cuantificables durante 3 horas posteriores a la administración. Generalmente a todas las dosis las concentraciones plasmáticas pico de Valaciclovir son menores de 0,5 mg/ml. Después de la administración de una dosis única de 1 g de Valaciclovir, a pacientes con disfunción hepática, insuficiencia renal y a voluntarios sanos, quienes recibieron concomitantemente Cimetidina y Probenecid respectivamente las concentraciones plasmáticas promedio de Valaciclovir fueron de 0,5, 0,4 y 0,8 mg/ml. Eliminación: La distribución farmacocinética del Aciclovir obtenido del metabolismo de Valaciclovir se basa en una aplicación previa de Aciclovir intravenoso u oral. Bajo administración oral de una dosis única de 1 g de Valaciclovir marcado a cuatro sujetos sanos, el 45,60% y el 47,12% de radioactividad administrada fue recuperada en la orina y heces por sobre las 96 horas respectivamente. Siguiendo la administración de una dosis única de 1 g de Valaciclovir a doce voluntarios sanos, el clearance renal de Aciclovir fue de aproximadamente 255 +/- 86 ml/min lo cual representa el 49% del total de Aciclovir plasmático en el clearence aparente. En todos los estudios de Valaciclovir realizados con voluntarios sanos con la función renal normal, la vida media promedio de eliminación plasmática de Aciclovir generalmente es de 2,5 a 3,3. Estadío final. Enfermedad Renal: (ESRD) Doce voluntarios con ESRD siguiendo la administración de Valaciclovir, la vida media promedio de Aciclovir fue de aproximadamente 14 horas. Duran

3 te la hemodiálisis la vida media de Aciclovir es de alrededor de 4 horas. Es eliminado del cuerpo mediante una sesión de 4 horas de hemodiálisis aproximadamente 1/3 del Aciclovir. El clearance plasmático aparente de Aciclovir, en pacientes bajo diálisis, fue de 86,3 +/- 21,3 ml /min 1,73 m2, comparado con 679,16 +/-162,76 ml/min 1,73 m2 en voluntarios sanos. Se recomienda una reducción de la dosis para los pacientes con daño renal (ver POSOLOGÍA Y AD MINISTRACIÓN). Ancianos: La vida media de Aciclovir después de la administración de una dosis única de 1 g de Valaciclovir a ancianos ( n=9, edad media +/- S.D. = 74,0 +/- 5,4 años), fue de 3,11 +/- 0,51 horas, comparado con 2,91 +/- 0,63 horas en voluntarios sanos (n= 33 edad media +/- S.D. = 41,2 +/- 10,1 años). Puede ser necesaria una modificación de la dosis en pacientes geriátricos con la función renal reducida (ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN). Pediátricos: La farmacocinética de Valaciclovir no ha sido evaluada en pacientes pediátricos. Enfermedad hepática: La administración de Valaciclovir a pacientes con insuficiencia hepática moderada (cirrosis verificada por biopsia) o severa (cirrosis verificada por biopsia con o sin ascitis) dentro del rango normal de dosificación reduce pero no inhibe la conversión de Valaciclovir a Aciclovir y tampoco se ve afectada la vida media del Aciclovir. No se recomienda efectuar una modificación en la dosis en pacientes con cirrosis. Sida: En nueve pacientes con HIV avanzado (conteo de células CD4 < 50 células/ mm3) quienes recibieron Valacilovir a dosis de 1g cuatro veces por día durante 30 días, la farmacocinética de Valaciclovir y Aciclovir no fue diferente de la observada en voluntarios sanos (ver ADVERTENCIAS). Interacciones: La administración de Cimetidina y Probenecid, separados o combinados reduce pero no evita la conversión de Valaciclovir a Aciclovir. La Cmáx de Aciclovir fue incrementada 8,4% +/- 27,8%, 22,5% +/-25,3% y 29,6% +/- 27,5% por Cimitidina, Probenecid y el tratamiento de combinación (administración concomitante de Cimitidina y Probenecid) respectivamente. El ABC de Aciclovir (0 a 24) fue incrementado 31,9% +/- 22,9%, 49,0% +/- 27,9% y 77,9% +/- 38,6% por el tratamiento de combinación con Cimetidina y Probenecid respectivamente. Con Cimetidina y Probenecid el clearance renal de Aciclovir fue reducido aproximadamente en un 23,5% +/- 9,6%, 33,0% +/- 10,4% y 46% +/- 11,2% por el tratamiento de combinación con Cimetidina, Probenecid respectivamente, resultando en altas concentraciones de Aciclovir plasmático. Los diuréticos tiazídicos no han afectado la farmacocinética de Aciclovir después de la administración de Valaciclovir en la población geriátrica. Tratamientos Clínicos. Infecciones de Herpes Zoster: Fueron realizados dos tratamientos doble-ciego randomizados en pacientes inmunocompetentes con herpes zoster localizado. Valaciclovir fue comparado con placebo en pacientes menores de 50 años y con Aciclovir en pacientes mayores de 50 años de edad. Todos los pacientes fueron tratados durante las 72 horas de la aparición del rash zoster. En los pacientes menores de 50 años de edad, el tiempo medio de detención de la formación de las nuevas lesiones fue de dos días para aquellos que fueron tratados con Valaciclovir y tres días para aquellos tratados con Placebo. En pacientes mayores de 50 años de edad, el tiempo medio de detención de la formación de las nuevas lesiones fue de tres días para aquellos que fueron tratados con cualquiera de los dos Valaciclovir o Aciclovir. En pacientes menores de 50 años de edad no se encontró diferencia con respecto a la duración del dolor posterior, rash curativo (postneuralgia herpética) entre los receptores de Valaciclovir y placebo. En pacientes mayores de 50 años de edad quienes reportaron dolor después del rash curativo (post-neuralgia herpética), no hubo una reducción significativa de la duración media del dolor después de la curación en pacientes tratados con Valaciclovir durante siete o catorce días (40 o 43 días) comparado en pacientes tratados con Aciclovir durante 7 días (59 días). Herpes Genital Recurrente: Se realizaron dos estudios placebo doble ciego controlados en pacientes inmunocompetentes con herpes genital recurrente y en pacientes que iniciaron por sí mismos la terapia dentro de las 24 horas a la aparición del primer signo o síntoma de episodio de herpes genital recurrente. En un estudio, los pacientes fueron randomizados para recibir cinco días de tratamiento con uno u otro Valaciclovir 500 mg (n=360) o placebo (n=259). El tiempo medio para la curación de la lesión

4 fue de cuatro días en el grupo que recibía Valaciclovir 500 mg frente a seis días en el grupo placebo y el tiempo medio para la detención de la expansión del virus en pacientes con por lo menos un cultivo positivo, fue de dos días en el grupo que recibía Valaciclovir 500 mg frente a cuatro días del grupo placebo. El tiempo medio para la detención del dolor fue de tres días en el grupo que recibía Valaciclovir 500 mg contra cuatro días del grupo placebo. POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN Herpes Zoster: La dosis recomendada de Valaciclovir para el tratamiento del herpes zoster es de 1 g (dos comprimidos de 500 mg), tres veces al día durante 7 días. La terapia debe iniciarse ante la aparición del primer síntoma de herpes zoster y es más efectiva cuando se inicia durante las 48 horas del comienzo del rash zoster. No hay datos disponibles sobre la eficacia del tratamiento iniciado pasadas las 72 horas del comienzo del rash zoster. Herpes Genital Recurrente: La dosis recomendada de Valaciclovir para el tratamiento del herpes genital recurrente es 500 mg dos veces al día durante 5 días. Si el manejo médico para el herpes genital recurrente es el indicado, los pacientes deben ser aconsejados de iniciar la terapia al primer síntoma o episodio. No hay datos sobre la efectividad del tratamiento con VIRANET cuando es iniciado a más de 24 horas después del comienzo de los síntomas. Insuficiencia renal crónica o aguda: Se recomienda efectuar una disminución de la dosis para los pacientes con la función renal reducida. Cuadro indicativo de dosis para pacientes con insuficiencia renal Clearance de creatinina Dosis para Dosis para (ml/min) Herpes Zoster Herpes Genital mayor o igual a 50 1 g cada 8 horas 500 mg cada 12 horas g cada 12 horas 500 mg cada 12 horas g cada 24 horas 500 mg cada 24 horas < mg cada 24 horas 500 mg cada 24 horas Hemodiálisis: Durante la hemodiálisis la vida media Aciclovir, después de la administración de Valaciclovir, es de 4 horas aproximadamente. Durante una sesión de cuatro horas de hemodiálisis alrededor de un tercio del Aciclovir es removido del cuerpo mediante diálisis. Los pacientes que requieren hemodiálisis deberán recibir la dosis recomendada de Valaciclovir después de la misma. Diálisis peritoneal: No hay información específica acerca de la administración de Valaciclovir a pacientes que reciben diálisis peritoneal. Ha sido estudiado el efecto de la diálisis peritoneal ambulatoria crónica (CAPD) y la diálisis / hemofiltración arteriovenosa continua (CAVHD) sobre la farmacocinética del Aciclovir. La remoción de Aciclovir después de CAPD y CAVHD es menos pronunciada que con la hemodiálisis y los parámetros farmacocinéticos se asemejan estrechamente a aquéllos observados en pacientes con ESRD que no reciben hemodiálisis. Asimismo, seguido de CAPD o CAVHD no deben ser requeridas dosis suplementarias de Valaciclovir. CONTRAINDICACIONES Valaciclovir está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad o intolerancia a Valaciclovir, Aciclovir o a cualquier componente de fórmula. ADVERTENCIAS En algunos casos han resultado en muerte: Síndrome Urémico Hemolítico/ Trombocitopenia Trombótica Púrpura (TTP/SUH), pacientes con HIV avanzado y pacientes con transplantes de la médula ósea y con transplantes renales, los cuales participaban en tratamientos clínicos con Valaciclovir. Valaciclovir está contraindicado para los pacientes inmunocomprometidos. Este síndrome no ha sido observado durante tratamientos clínicos en pacientes inmunocompetentes tratados con Valaciclovir. PRECAUCIONES

5 La eficacia del Valaciclovir no ha sido establecida en pacientes inmunocomprometidos, ni en el tratamiento de la infección inicial del herpes genital, herpes zoster diseminado y supresión del herpes genital recurrente. Se recomienda realizar un ajuste de la dosis cuando Valaciclovir es administrado a pacientes con daño renal (Ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN). Debe tenerse especial cuidado cuando se administra Valacivlovir a pacientes que están recibiendo agentes nefrotóxicos, debido a que esto puede aumentar el riesgo de una disfunción renal y/o el riesgo de síntomas reversibles en el sistema nervioso central. Si usted está tomando algún medicamento o está embarazada o dando de mamar consulte a su médico antes de ingerir este medicamento. REACCIONES ADVERSAS Los efectos adversos reportados por más del 2% del grupo de los tratamientos clínicos de Valaciclovir son los que se expresan en la siguiente tabla: Incidencia (%) de efectos adversos de estudios de Herpes Zoster y Herpes Genital. Herpes Zoster Herpes Genital >50 años años años Edad media: 69 Edad media: 36 Edad media: 34 Valaciclovir Aciclovir Valaciclovir Placebo Valaciclovir Placebo (n: 765) (n: 376) (n: 202) (n:195) (n: 1235) (n:439) 1 g tid 800 mg 1 g tid 1 g bid EFECTO 14 días 5 x día x 7 días x 5 días ADVERSO n: 381 x 7 días n: bid n: 384 x 5 días n: 359 Náuseas Dolor de Cabeza Vómitos <1 < 1 Diarrea Constipación < 1 <1 Astenia Mareos Dolor Abdominal Anorexia 3 3 <1 2 <1 <1 SOBREDOSIS No hubo reportes de sobredosis por la administración de Valaciclovir. De cualquier manera, se desconoce si la precipitación de Aciclovir en los túbulos renales puede suceder cuando la solubilidad (2,5mg/ml) es excedida en el fluido intratubular. En el evento de disfunción renal y anuria, el paciente puede ser beneficiado por hemodiálisis mientras que la función renal es restablecida. Ante la eventualidad de una sobredosis concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) /2247. Hospital A. Posadas: (011) / INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE Herpes Zoster: No hay datos de tratamientos iniciados a más de 72 horas del comienzo del rash zoster. Los pacientes deben ser aconsejados a comenzar el tratamiento tan pronto como sea posi

6 ble después de la aparición de los síntomas del herpes zoster. Herpes Genital Recurrente: Los pacientes deben saber que VIRANET no es una cura para el herpes genital. No hay datos que determinen que VIRANET previene la transmisión de otras infecciones. Debido a que el herpes genital es una enfermedad de transmisión sexual, los pacientes deben suspender, en caso de tener lesiones, el contacto o las relaciones sexuales para evitar el contagio de su pareja. El herpes genital también puede contagiarse en ausencia de los síntomas, a través de una hemorragia viral asintomática. Si el manejo médico del herpes genital es el indicado, los pacientes deben ser aconsejados de iniciar la terapia ante el primer síntoma. No hay datos sobre la efectividad del tratamiento de Valaciclovir iniciado a más de 24 horas después del comienzo de los síntomas. Carcinogénesis, mutagénesis, daño de la fertilidad: Los datos presentados a continuación incluyen referencias de estadíos del ABC de Aciclovir observados en humanos tratados con 1 gramo de Valaciclovir administrados oralmente tres veces al día para tratar el herpes zoster. Valaciclovir no fue carcinogénico en los bioensayos a dosis únicas diarias de hasta 120 mg/kg/día en ratones y 100 mg/kg/día en ratas. No hubo una diferencia significante en la incidencia de tumores entre los pacientes tratados y los controles realizados en animales. Las concentraciones plasmáticas de Aciclovir fueron equivalentes en los humanos y en los bioensayos practicados en ratones y de 1,4 a 2,3 veces en los niveles humanos y en los bioensayos realizados sobre ratas. Valaciclovir fue estudiado en cinco ensayos de toxicidad genética. Un ensayo de Ames resultó negativo en ausencia o presencia de activación metabólica. También resultaron negativos: un estudio citogénico a dosis oral única de 3000 mg/kg (8 a 9 veces el nivel plasmático humano). Valaciclovir fue negativo en ausencia de activación metabólica en el ensayo de linfoma de ratón. Valaciclovir fue débilmente mutagénico en presencia de activación metabólica (76% a 88% conversión a Aciclovir). Un ensayo realizado sobre micronúcleos de ratón fue negativo a dosis de 250 mg/kg, pero fue débilmente positivo a dosis de 500 mg/kg (concentraciones de Aciclovir de 26 a 50 veces el nivel plasmático humano). Valaciclovir administrado a dosis de 200 mg/kg/día (6 veces el nivel plasmático humano no afectó la fertilidad o la reproducción en ratas). Embarazo. Efectos teratogénicos: Embarazo Categoría B. VIRANET solo deberá ser usado durante el embarazo si los posibles beneficios para la madre sobrepasan claramente los riesgos potenciales para el feto. Lactancia: No hay datos sobre la excreción de Valaciclovir en la leche materna. Han sido detectadas en la leche materna concentraciones de Aciclovir en dos mujeres siguiendo administración oral de Aciclovir y a valores de 0,6 a 4,1 veces de las concentraciones plasmáticas correspondientes. Estas concentraciones podrían exponer a los lactantes a dosis de Aciclovir de hasta 0,3 mg/kg/día. Valaciclovir debe ser administrado con sumo cuidado a madres amamantando y solo cuando es indicado. Debe considerarse una discontinuación temporaria de la lactancia. Uso pediátrico: No han sido establecidas la seguridad y la eficacia de Valaciclovir en pacientes pediátricos. Uso geriátrico: Según el estado renal del paciente puede ser necesaria una reducción de la dosis (Ver ACCIÓN FARMACOLÓGICA y POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN) CONSERVACIÓN Almacenar en lugar fresco y seco, por debajo de los 30 C. PRESENTACIÓN Envases que contienen 10 y 42 comprimidos para la venta al público....este medicamento ha sido prescripto sólo para su problema médico actual. No se lo recomiende a otras personas......este medicamento debe ser administrado sólo bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin una nueva receta médica...

7 ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MÉDICO Fecha de Última Revisión: Mayo de Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud. Certificado Nº: LABORATORIO LKM S.A. Av. Córdoba (C1414BAR) - Buenos Aires Director Técnico: Raúl González. Farmacéutico. Elaborado en: Santa Rosa Victoria - Pcia. de Buenos Aires MEDICAMENTO: MANTÉNGASE FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.