22/07/2008. Herencia. Ambiente. En el neurotransmisor más estudiado con relación al TAG.

Transcripción

1 ANSIEDAD INTERVENCIÓN PSICOFARMACOLÓGICA ANTE LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD DR. JUAN MANUEL IGNACIO GARCÍA SAN ROQUE, 2008 Estado emocional normal que estimula la adaptación, motivación y aprendizaje Allegro ma non troppo En ocasiones, alcanza una intensidad excesiva lo que produce cambios somáticos, pérdida de control de conducta y deterioro del rendimiento. TRASTORNOS DE ANSIEDAD Respuesta de angustia exagerada ante determinadas situaciones o estímulos que induce a evitar el objeto, situación temida o a desarrollar una ataque de pánico ante la exposición. Trastorno de ansiedad generalizada TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA (TAG) TRASTORNOS DE ANSIEDAD Ansiedad y preocupación excesiva sobre numerosos acontecimientos y actividades. Se prolonga más de 6 meses. Curso crónico (años). Inquietud, fatiga, dificultad de concentración, irritabilidad, tensión muscular y alteraciones del sueño. Trastorno de ansiedad más frecuente 5-13% población sufre TAG en algún momento de la vida 1

2 FOBIA SOCIAL Miedo y evitación de situaciones sociales o de actividad en un contexto público FOBIAS ESPECÍFICAS PÁNICO Crisis de ansiedad espontánea recurrente en cualquier momento y en cualquier lugar TRASTORNOS DE ANSIEDAD TAG Ansiedad excesiva Preocupación Sínt. somáticos Sin evitación fóbica Sin sínt. depresivos predominantes Sin crisis de pánico TRASTORNO OBSESIVO COMPULSIVO (TOC) No es posible un tratamiento eficaz sin conocer las bases de la enfermedad ANSIEDAD DE SEPARACIÓN Miedo de verse separado de un pariente o cuidador AGORAFOBIA Miedo de verse atrapado en una situación de difícil salida PSTD Situación traumática revivida PSICOBIOLOGÍA DE LA ANSIEDAD Herencia Estudios de gemelos idénticos indican que la ansiedad generalizada sigue un patrón familiar y posiblemente tenga una base genética. Dotación genética Factores biológicos Personalidad Enfermedad Aprendizajes Condicionamientos Educación Ambiente NEUROBIOLOGÍA DE LA ANSIEDAD NEUROQUÍMICA NORADRENALINA En el neurotransmisor más estudiado con relación al TAG. Las investigaciones apuntan: NA en el TAG Hiperactivación de los sistemas NA Alteraciones respuesta postsináptica Locus Ceruleus (animales) Aston-Jones y Col

3 Neuroquímica de la ansiedad Hiperactividad del sistema serotoninérgico, especialmente en el sendero del rafe medio. Exceso del CRF (Factor liberador de corticotropina) en pacientes con TAG. Anormalidades en el funcionamiento del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales. Hiperfunción del Sistema nervioso autónomo. Neuroquímica de la ansiedad GABA Este neurotransmisor que se encuentra en todas las regiones del cerebro y es mediador de la acción de otros neurotransmisores. En el TAG existe una disfunción de los receptores del Complejo GABA-BZD. COMORBILIDAD TAG Y DEPRESIÓN MAYOR Ansiedad y depresión Los trastornos de ansiedad y los afectivos no pueden considerarse como entidades aisladas y los fármacos que son eficaces en unos también lo son en los otros (Nemeroff, 2002). Base común y características diferenciales (Shelton y Brown, 2001). 38,40% 62,40% No es cierto... Que en la neuroquímica de la depresión y la ansiedad solo intervengan la serotonina (5-HT) y noradrenalina (NA) Que en la ansiedad y la depresión sean dos modelos neuroquímicos diferentes (hiperactividad 5-HT y NA en la ansiedad y un déficit en la depresión) Que la depresión se trata con antidepresivos y la ansiedad con benzodiacepinas (BZD) Ya que si lo fuera... Cómo pueden ser eficaces los antidepresivos tanto en la ansiedad como en la depresión si al principio incrementan la neurotransmisión serotonérgica y noradrenérgica y luego desensibilizan a los receptores? 3

4 Lo que es cierto es que... En la neuroquímica de la depresión y la ansiedad intervienen la serotonina, noradrenalina y muchos otros neurotransmisores y factores hormonales. Los síntomas de la ansiedad y la depresión dependen de la disfunción de núcleos, áreas y vías que son regulados por NT y NM. La inhibición de la recaptación de aminas es un primer paso para que los ANTD ejerzan su acción sobre los mecanismos intracelulares. Modelos de depresión-ansiedad 1- Entidades independientes 2- Modelo compartido Trastorno 1 Trastorno 2 Características comunes Trastorno 1 Características Trastorno 2 propias Shelton y cols, 2001 Qué hacer? Un adecuado diagnóstico. Un fino diagnóstico diferencial. Un compromiso terapéutico. Partir de una alianza terapéutica basada en principio en la intervención psicológica, complementada por psicofármacos. El tratamiento combinado (psicoterapia más farmacoterapia) suele dar los mejores resultados. Diseño y elección de escalas para medir el progreso terapéutico. El alcohol desde la prehistoria Bromuros Hidrato de cloral Paraldehído Barbitúricos Antihistamínicos Tricíclicos Benzodiacepinas Agonistas de los R/5HT1A Pregabalina Cómo se trató la ansiedad crónica en el siglo XIX? Siglo XIX Siglo XX Siglo XXI Stein, Daw y Col Hitos farmacológicos de los trastornos de ansiedad TRATAMIENTO DE CUADROS RELACIONADOS CON ANSIEDAD 1950: Clorodiacepoxido (Librium) 1963: Diacepam (Valium) 1965: Antidepresivos tricíclicos 1980: Antidepresivos ISRS 1986: Azaspironas (Buspirona) 1990: Otros antidepresivos 2006: Pregabalina (Lyrica ) ANSIEDAD GENERALIZADA ATAQUES DE PÁNICO AGORAFOBIA TOC ESTRÉS POSTRAUMÁTICO PÁNICO DE ESCENA FÁRMACOS BDZ (síntomas agudo) BUSPIRONA o ISRS (largo plazo) NUEVOS ANTIDEPRESIVOS PREGABALINA ALPRAZOLAM, IMI, ISRS ALPRAZOLAM, IMI, ISRS ISRS, CLOMIPRAMINA ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS ISRS BETABLOQUEANTES 4

5 Fármacos usados en los Trastornos de Ansiedad ANSIOLÍTICOS (N05B) N05BA: Benzodiazepinas N05BB: Difenilmetanos (Hidroxicina) N05BC: Carbamatos N05BD: Dibenzobiciclooctadienos N05BE: Azaspirodecanodionas (Buspirona) N05BX: Otros ansiolíticos NO3AX16: Pregabalina (Antiepilépticos) CONSUMO ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS, 2002 BENZODIAZEPINAS DHD ALPRAZOLAM (TRANKIMAZIN) 12,79 BROMAZEPAM (LEXATIN) 2,25 LORAZEPAM (ORFIDAL) CLORAZEPATO (TRANXILIUM) 4,82 DIAZEPAM 5,19 TOTAL BZD ANSIOLÍTICOS 41,75 TOTAL BZD HIPNÓTICOS 19,22 Rev Esp Salud Pública 2004; 78: ANSIOLÍTICOS BZD VIDA MEDIA CORTA (< 8h) BENTAZEPAM (TIADIPONA ) CLOTIAZEPAM (DISTENSAN ) VIDA MEDIA INTERMEDIA (8-24h) ALPRAZOLAM (TRANKIMAZIN ) BROMAZEPAM (LEXATIN ) CLOBAZAM (NOIAFREN ) KETAZOLAM (SEDOTIME ) LORAZEPAM (ORFIDAL ) VIDA MEDIA PROLONGADA (> 24h) CLORAZEPATO (TRAXILIUM ) DIAZEPAM (VALIUM ) HALAZEPAM (ALAPRYL ) ACCIONES DE LAS BZD Acción ansiolítica (amígdala, hipocampo y otras zonas del sistema límbico) Acción sedante-hipnótica (tronco cerebral y cortex) Acción anticonvulsivante Acción relajante muscular Acción anestésica 5

6 COMUNICACIÓN INTERNEURONAL MECANISMO ACCIÓN BZD GABA NEURONA GABÉRGICA PRESINÁPTICA NEUROTRANSMISORES ESPACIO INTERSINÁPTICO NEURONA POSTSINÁPTICA RECEPTOR ETANOL Cl- RECEPTOR GABA-A RECEPTOR BZP GABA TRANSAMINASA GABA Cl- REDUCCIÓN EXCITABILIDAD LUGAR DE ACCIÓN DE LAS BZD Potenciación de la afinidad del GABA MECANISMO ACCIÓN BZD POTENCIACIÓN DEL GABA DISMINUCIÓN ACTIVIDAD NORADRENÉRGICA DISMINUCIÓN ACTIVIDAD SEROTONINA DISMINUCIÓN ACTIVIDAD DOPAMINA Receptor BZD tipo I u Omega 1 : Cerebro y corteza Receptor BZD tipo II u Omega 2 : Corteza y médula EFECTOS SOMÁTICOS Y COMPORTAMIENTO Utilidad de las BZD Eficacia y seguridad Ansiedad generalizada (TAG) Ataques de pánico Angustia, Agorafobia Cuadros obsesivo-compulsivos (TOC) Estrés postraumático Insomnio Contracturas musculares Epilepsia DE ELECCIÓN: Tratamientos cortos Retirada gradual 6

7 RAM. BENZODIAZEPINAS Somnolencia, sedación, aturdimiento Incoordinación psicomotora, disartria, ataxia Alteraciones cognitivas, confusión Amnesia anterógrada Efectos paradójicos: Excitación, agresividad Mayor riesgo de accidentes Mayor riesgo en ancianos (fracturas de cadera) TOLERANCIA Más frecuente en BZD de acción corta o intermedia (2 semanas). Obliga a la limitación de la duración del tratamiento o al empleo intermitente. DEPENDENCIA A BZD (física y psíquica) Síndrome de abstinencia: Ansiedad, insomnio, irritabilidad Mialgias, náuseas, palpitaciones Disforia, temblor, vértigos, sudoración Intolerancia al ruido y a la luz Dependencia (psíquica y física) Duración del tratamiento Muy frecuente a partir de 3-4 meses Mayor en BZD de vida media corta La reducciones bruscas producen síndromes de abstinencia más acusados Reducción gradual durante 6-8 semanas o 1/8 parte cada 15 días según gravedad INTOXICACIÓN BZD Amplio margen terapéutico Sobredosis grave en asociación con alcohol, barbitúricos o narcóticos. HIPNÓTICOS Y EMBARAZO BZD: Categoría D Bromazepam (Lexatin ) C Flurazepam y triazolam X Depresión respiratoria y SNC Antídoto: Flumazenilo (Anexate ) 7

8 BZD: TERATOGENIA (1ºTR) Labio leporino Paladar hendido Potencial de abuso Relevante sólo en sujetos con antecedentes de abuso a psicotropos, alcohol u opiáceos (efecto euforizante del flunitracepam). Diacepam, alprazolam, flunitrazepam USO RACIONAL DE BZD Estadísticas de consumo ( ) 06) envases (2005) Lorazepam (Orfidal ): envases Alprazolam (Trankimazin ): envases envases (2006) USO RACIONAL BZD Píldora ante los problemas (estrés)... Y a mí, qué! CONSUMO RACIONAL? USO RACIONAL DE BZD Las BZD deben utilizarse en casos de ansiedad intensa, en momentos puntuales o durante un período breve (2-3 semanas). El uso en la ansiedad leve o pasajera es generalmente inadecuado. BUSPIRONA 8

9 BUSPIRONA (Buspar Buspar ) Ansiolítico sin el resto de efectos de las BZD Mínimo efecto sedante y psicomotor Mecanismos serotoninérgicos (agonista 5HT1), dopaminérgicos y noradrenérgicos El efecto se inicia a las 2-3 semanas RAM: BUSPIRONA (Buspar Náuseas, vértigos, cefaleas Buspar ) Mareos, somnolencia, desorientación Dependencia psíquica y física en uso prolongado o dosis altas (-) Uso aceptado en embarazo (B). No lactancia CAMBIOS ADAPTATIVOS POSTSINÁPTICOS AZAPIRONAS EN TAG Revisión Cochrane 2006 Efecto similar a BZD en estudios a corto plazo (4-9 semanas). La eficacia a largo plazo en el TAG no está establecida en relación a AD. ANTIDEPRESIVOS Quitkin y cols, Semanas 8 ANTIDEPRESIVOS EN LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD EL INICIO DEL EFECTO SE DEMORA DE LA MISMA FORMA QUE EN EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN (2-3 SEMANAS) ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS IMIPRAMINA (Agorafobia y ataques de pánico) CLOMIPRAMINA (TOC) AMITRIPTILINA (Estrés postraumático) 9

10 Mecanismo de acción de los antidepresivos tricíclicos ATC ATC RECEPTORES PARA N.A. ó 5-HT COMT.- sedación.- incremento peso.- hipotensión ortostática 5-HT reup. Inh. H1 α1 M1.- sedación.- boca seca.- visión borrosa.- estreñimiento.- alteraciones cognitivas NA reup. Inh 5-HT2 5-HT3 Náuseas Disminución apetito Diarrea Cefaleas Acatisia Agitación Alucinaciones Ansiedad Disfunción sexual Disminución apetito Insomnio Psicosis S. Obsesivos Perfil de RAM de los ATC INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN Constipación Visión borrosa Sequedad de boca Retención urinaria Sedación Confusión Aumento de peso Alteraciones cognitivas Mareos Tóxicos en sobredosis Disfunción sexual Toxicidad cardíaca Hipotensión ortostática Alteraciones GI DE SEROTONINA (ISRS) CITALOPRAM (Citalopram ) ESCITALOPRAM (Esertia ) FLUOXETINA (Prozac ) FLUVOXAMINA (Dumirox ) PAROXETINA (Seroxat ) SERTRALINA (Besitran ) (+ OFERTA SEROTONINA) 5-HT1A PERFIL ISRS Inh. recap. 5-HT ISRS Mecanismo de acción de los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina ISRS PROTEÍNA TRANSPORTADORA SEROTONINA (SERT) Acatisia Agitación Alucinaciones Ansiedad Disfunción sexual Disminución apetito Insomnio Psicosis S. Obsesivos 5-HT2 (+) (+) Estímulo 5-HT3 (+ OFERTA SEROTONINA) Náuseas Disminución apetito Diarrea Cefaleas RECEPTORES 5-HT COMT 10

11 ISRS Consecuencias beneficiosas (5-HT): Desinhibición de la vía 5-HT desde el rafe a Cortex prefrontal : Antidepresivo Ganglios basales : anti-toc Hipocampo y cortex límbico seguido por mecanismos de adaptación : anti-pánico Hipotálamo: anti-bulimia Fobia social Consecuencia negativas (iniciales): 5-HT2 (+) Agitación Acatisia Ansiedad inicial Pánico inicial Insomnio Disfunción sexual 5-HT3 (+) Nausea Alteraciones GI Diarrea Cefaleas Aplicaciones ISRS LOS ANTIDEPRESIVOS INICIAN SU EFECTO A LAS 2 SEMANAS Y ALCANZAN LA MÁXIMA EFECTIVIDAD A PARTIR DE LAS 4 SEMANAS Reacciones adversas (ISRS) VENLAFAXINA INHIBE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA Y NORADRENALINA RAM: Similares a ISRS (Alteraciones gastrointestinales) Aumento tensión arterial MIRTAZAPINA (REXER ) Mecanismo de acción de la Mirtazapina α2 5-HT1A (+ OFERTA SEROTONINA) ALFA2 + Aumento inespecífico de 5-HT H1 RECEPTORES 5-HT1A COMT Antidepresivo dual de 3ª generación 11

12 Mirtazapina 5-HT1A (+ OFERTA SEROTONINA) Antidepresivo Ansiolítico MIRTAZAPINA 5-HT2A 5-HT3 H1 Restauración/inducción sueño Mínima disfunción sexual Mínimas náuseas o diarrea Incremento de peso Sedación Especialmente indicado en pacientes depresivos con: Ansiedad Agitación Insomnio Trastorno ansiedad generalizado ANTIDEPRESIVOS Y EMBARAZO ADT Amplia experiencia con imipramina y amitriptilina. Categoría C-D. Uso aceptado en caso necesario ISRS Uso aceptado Fluoxetina: B Paroxetina y citalopram: C Mirtazapina y Venlafaxina: C Depresiones con inhibición o excitación (ansiedad) ACTIVADORES FLUOXETINA REBOXETINA BUPROPION VENLAFAXINA SEDANTES MIRTAZAPINA MIANSERINA PAROXETINA AMITRIPTILINA ANTIDEPRESIVOS EN TAG Revisión Cochrane 2003 Los AD (IMI, Paroxetina,Venlafaxina) son tan eficaces como los ansiolíticos. El alto índice de comorbilidad del TAG con depresión mayor (62%) o distimia (37%)) aumenta las prespectivas de éxito. Buena tolerancia tanto para IMI como paroxetina. SÍNDROME DE RETIRADA Días o semanas de retirado el tto. Duración: Días o semanas Síntomas: Alt. gastrointestinales Alt. sueño y humor Mialgias, escalofríos, parestesias Alt. psicomotoras, acatisia, vértigos TTO. SINTOMÁTICO. Si los síntomas son severos se recomienda reiniciar el tto. y retirada gradual Acatisia: Imposibilidad de estar quieto, agitación 12

13 PROPRANOLOL (Sumial Sumial ) Útil en cuadros de pánico de escena Reduce las manifestaciones somáticas vegetativas mg (1 hora antes de actuación) PREGABALINA (Lyrica Útil en el TAG Lyrica ) También analgésico y anticonvulsivante Actúa como un inhibidor presináptico de la liberación de varios neurotransmisores. Eficacia similar a alprazolam pero de inicio más rápido (efecto en una semana). PREGABALINA (Lyrica Lyrica ) RAM: Somnolencia, confusión Vómitos, estreñimiento, flatulencia Sequedad de mucosas Alteraciones oculares: visión borrosa, diplopia Aumento de peso Importante: Retirada gradual Reflexión final Intervención Fármacos Cuál? Psicoeducación Relajación Elegir técnica Dosis Social TCC Integración familiar Involucrar áreas: Laboral Académica Cultural 13