Antirretrovirales disponibles

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1 Antirretrovirales disponibles Combivir Viread Hivid Epivir Rescriptor Ziagen Retrovir Videx Zerit Viramune Sustiva Trizivir Emtriva NRTI Invirase Viracept Kaletra Fuzeon nnrti Fortovase Agenerase Reyataz IP IF Norvir Crixivan

2 RIESGO CARDIOVASCULAR EN PACIENTES INFECTADOS POR VIH Esteban Martínez Servicio de Infecciones Hospital Clínic Barcelona

3 Papel antagónico de HDL-c y LDL-c

4 Porcentaje de cambio Desde la basal Cambios lipídicos en VIH+: con TAR pero diferentes entre fármacos Cambios en lipidos al cabo de 2 años en pacientes HIV+ naive # Estudio Atlantico * * * # * # Col total LDL-col HDL-col TG 0 * p<0.05 comparado con la basal # p<0.05 entre grupos d4t+ddi+idv d4t+ddi+nvp d4t+ddi+3tc Van Leewen et al. AIDS 2003; 17:

5 Pero el seguimiento prospectivo y preciso de poblaciones amplias muestra ECV Numero de IAM por pacientes-año (IC 95%) Años en TAR No. IAM No. pac-año Test for trend p< No TAR < > Total Estudio D:A:D. N Engl J Med 2003; 349:

6 TAR es un factor de riesgo para IAM pero los factores clasicos siguen vigentes Estudio D:A:D: TAR (por año) RR ajustado 1.26 (IC 95%: ) Edad (por cada 5 años) Sexo masculino ECV previa Tabaco RR 13.8 ( ) 0, Riesgo relativo de IAM (IC 95%) Modelos uni- and multivariado de Poisson Ajustado también por: historia familiar, IMC, vía de transmisión VIH, y raza Estudio D:A:D. N Engl J Med 2003; 349:

7 Predicción de riesgo CV (Framingham Heart Study) Factor riesgo Unidades Sexo hombre o mujer h Edad años 46 Colesterol total mg/dl 245 HDL-colesterol mg/dl 35 TA sistólica mmhg 125 Tratamiento anti-hta (sólo si TAs >120) sí or no n Fumador activo sí or no s Estimación de riesgo a 10 años 10 RIESGO 0,19 19% 0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30

8 Predicción de riesgo CV (Framingham Heart Study) Factor riesgo Sexo Edad Colesterol total HDL-colesterol TA sistólica Tratamiento anti-hta (sólo si TAs >120) Fumador activo Unidades hombre o mujer años mg/dl mg/dl mmhg sí or no sí or no h n y Estimación de riesgo a 10 años RIESGO 0, % 0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30

9 Predicción de riesgo CV (Framingham Heart Study) Factor riesgo Sexo Edad Colesterol total HDL-colesterol TA sistólica Tratamiento anti-hta (sólo si TAs >120) Fumador activo Unidades Hombre o mujer años mg/dl mg/dl mmhg sí or no sí or no h n n Estimación de riesgo a 10 años RIESGO 0, % 0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30

10 Muertes por ECV en pacientes VIH menores que en la poblacion general ajustada por edad Causas Cohorte VIH Poblacion Cataluña de H. Clinic (97-01) años (97-00) muerte (n = 163) (n = ) Virus, parasitos, hongos & micobacterias no TB 30% 0.6% Infeciones bacterianas 8% 0.5% Tuberculosis 9% 0.2% Neoplasia (excluyendo LNH) 27% 44% Linfoma no-hodgkin 13% 2% Cardiovascular 5% 19% Enf. hepatica terminal 15% 2% Suicidio 2% 3% Accidentes 4% 13% Milinkovic et al. XIV AIDS Barcelona, 2002

11 % de cambio desde la basal Los cambios lipídicos difieren entre IPs Pacientes naïve durante su primera pauta que incluye IPs colesterol triglicéridos Determinaciones después de 4 semanas de tratamiento APV 1 NFV 2 ATV 2 SQV 3 RTV 4 IDV 5 LPV/r 6 1 Drug Facts and Comparisons, April 2001; 2 Cahn P et al. IAS July 2001; 3 Moyle, Baldwin 1999; 4 Danner et al. 1995; 5 Rockstroh et al. 2000; 6 MicroMedEx-DrugDex

12 Los cambios lipídicos también dependen del componente NRTI Colesterol total (según NCEP) Deseable <200 mg/dl Límite mg/dl Alto >240 mg/dl Rama TDF (157) Rama d4t (157) (+25) (+53) Triglicéridos (no ayunas) (según NCEP) Normal <150 mg/dl Límite mg/dl Alto mg/dl Muy alto >499 mg/dl Rama TDF Rama d4t (147) (+0) (163) (+74) 903 Study: d4t ó TDF + 3TC + EFV Staszewski et al., XIV IAC, Barcelona LbOr17

13 % de cambio desde la basal Los cambios lipídicos son más altos si existe exposición previa al TAR Cambios lipídicos en ensayos clínicos con LPV/r Col TG M M M M semana 144 semana 96 semana 48 semana Naive LPV/r + d4t + 3TC No naive LPV/r + NNRTI + NRTIs Murphy. AIDS 2001;15:1.

14 Los cambios lipídicos dependen de la situación del paciente Cambios lipídicos en pacientes que inician TAR con LPV/r TRIGLICERIDOS >400 mg/dl a los 6 meses n=353 Incidencia: 60 (20%) pacientes Factores de riesgo: OR IC 95% P TG basales >400 mg/dl < TTO hipolipemiante basal Lipodistrofia basal COLESTEROL >240 mg/dl a los 6 meses Incidencia: 84 (28%) pacientes Factores de riesgo: OR IC 95% P Colesterol basal >240 mg/dl < TTO hipolipemiante basal CD4 al diagnóstico VIH (por cada doble) Martinez E et al. Clin Infect Dis 2004

15 Los cambios lipídicos son más altos cuendo existe lipodistrofia Cambios lipídicos en pacientes naive que inician HAART con IPs 50 * * LD- LD TG COL * P<0.001 Martinez et al. Lancet 2001; 357:

16 Resulta util la dieta? La dieta no se ha asociado de forma consistente con las alteraciones lipidicas en los pacientes VIH 1. Efecto escaso de la dieta sobre TG ( 11%) and colesterol total ( 21%) comparado con dieta + TTO hipolipemiante 2. Dieta pobre en grasa saturada si: ingesta en grasa saturada & TTO hipolipemiante 1. Batterham et al. AIDS 2000; 14: Henry et al. Lancet 1998; 352:

17 TG en ayunas (mg/dl) y el ejercicio? TG pueden disminuir con el ejercicio* n=18 P= Basal Mes 4 Pero no efecto sobre colesterol total, HDL-, y LDL * levantamiento de pesas, h/dia, 4 dias/semana, 16 semanas Yarasheski et al. J Appl Physiol 2001; 90:

18 Sustituir IPs por NVP, EFV o ABC Estudio NEFA Abacavir mejor que NNRTIs para colesterol Martinez E et al. NEJM 2003

19 Cambio medio despues de 48 semanas (mg/dl) Sustituir IPs por NVP, EFV o ABC Subestudio LipNEFA 20 p < 0,001 NVP 10 p = 0,002 EFV ABC 0 p = 0, p = 0,005 LDL-colesterol HDL-colesterol NVP mejor que EFV o ABC para HDL-colesterol Fumero et al. XIV IAC, Barcelona 2002.

20 Mediana de cambio en la semana 24 (%) Sustituir IPs por atazanavir Col total LDL-C HDL-C TG ATV NFV ATV Murphy et al. 10th CROI 2003, Boston. Poster G1-36

21 monitorizacion de niveles plasmaticos en la dislipemia asociada a IPs? Media de los niveles pico de LPV desde la semana 4 a la 48 (g/ml) Cambios lipidicos entre las semanas 0-48 en pacientes tratados con LPV/r se correlacionan con los niveles plasmaticos de LPV levels 20 Trigliceridos 15 Colesterol total R 0.475, P=0.04 R 0.590, P= % de cambio en TG desde la basal a la sem 48 % de cambio en COL desde la basal a la sem 48 Gutierrez et al. JAIDS 2003; 33:

22 Sustituir d4t por tenofovir Estudio RECOVER Trigliceridos Colesterol total n=94 n=70 P<0.001 P<0.001 Basal Basal Semana 12 Semana 12 Moreno et al. 43rd ICAAC, 2003, poster H-855b

23 Intervencion farmacologica para la dislipemia Fibratos: gemfibrozil 900mg/d - 600mg/12h fenofibrato 200mg/24h bezafibrato 400mg/24h Estatinas: pravastatina 20mg/d atorvastatina 5mg/d Combinaciones de ambos: si no mejoria con farmacos individuales precaucion, especialmente si IPs concomitantes riesgo de miopatia: monitorizar CPK si sintomas Dube et al. Guidelines for the evaluation and management of dyslipidemia in HIV-infected adults receiving ART. CID 2003

24 Conclusiones Dislipemia es frecuente en pacientes VIH, se asocia a TAR pero los efectos son diferentes según los farmacos. Incidencia de ECV es baja, HAART puede contribuir pero tambien los factores clasicos que son muy prevalentes La infeccion VIH, tipos de antiretrovirales, duracion del TAR, LD, e hiperlipidemia basal son factores implicados en el desarrollo de dislipemia Dieta & ejercicio tienen una eficacia escasa pero estan al alcance de todo el mundo Sustituir IP, sustituir d4t?, monitorizar los niveles de IPs, y el TTO hipoloipemiante pueden ser utiles para mejorar la dislipemia en pacientes seleccionados NO OLVIDAD ACTUAR SOBRE LOS FACTORES DE RIESGO CV CLASICOS!!!

25 AVANCES EN LIPODISTROFIA Esteban Martínez Servicio de Infecciones Hospital Clínic Barcelona

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27 Papel de los antivirales y de las citoquinas en la patogenia de la lipoatrofia de los pacientes VIH: Una hipotesis unificadora IP NRTI Diferenciación anormal Resistencia a la insulina Disfunción mitocondrial Génesis de ROS SREBP-1 Entrada y localizacion en el núcleo Interacción con lamina A/C Degradación mediante el proteasoma Adipocito subcutáneo TNF Diferenciación anormal Apoptosis Lipoatrofia

28 Riesgo de lipoatrofia NO es igual con diferentes NRTIs medio desde basal (cm 2 /mes) Grasa brazo ddi+d4t ABC+3TC P< Meses Shlay et al. Estudio FIRST. 5th L ipo Workshop 2003

29 Mediana de %de cambio desde basal Riesgo de lipoatrofia NO es igual con diferentes NRTIs Grasa extremidad inferior * -20 * * * p<0.05 intergrupos p <0.05 intragrupos 0 AZT + 3TC ddi + d4t Semanas ACTG 384 Dube M et al. 4th Lipo, San Diego 2002

30 Mediana de %de cambio desde basal Riesgo de lipoatrofia NO es igual con diferentes terceros farmacos * p<0.05 intergrupos p <0.05 intragrupos Grasa extremidad inferior * EFV NFV Semanas ACTG 384 Dube M et al. 4th Lipo, San Diego 2002

31 LD: Estrategias terapeuticas Otros factores Otros mecanismos Farmacos antirretrovirales Alteraciones metabolicas & adipocito Cambios grasa corporal Cambio / suspension Farmacos con efectos metabolicos Cirugia plastica

32 Porcentaje El cese de IPs no mejora las alteraciones de la grasa corporal Estudio NEFA Lipoatrofia Lipoacumulacion meses Nevirapina (n=155) Efavirenz (n=156) Abacavir (n=149) Martinez E et al. NEJM 2003

33 Cambio medio desde la basal (kg) El cese de analogos de timidina mejora la lipoatrofia Estudio MITOX: d4t/azt por ABC ABC Cambio No ABC semanas No. patients ABC Cambio No ABC kg (39%) 0.55 kg (15%) 0.24 kg (6%) Martin et al. AIDS 2004

34 Las intervenciones medicas tienen eficacia limitada e incluso pueden producir mas problemas Lipidos Resistencia OC LA insulina Esteroides peor peor = =/peor rgh peor peor mejor = Metformina mejor mejor mejor peor Glitazonas =/peor mejor = =/mejor OC: obesidad central LA: lipoatrofia

35 La cirugia plastica puede ser cosmeticamente aceptable Infiltracion facial Cara Requiere cirujano plastico No cubierta por Seguridad Social No se conocen resultados a largo plazo

36 Conclusiones Diagnostico objetivo de LD insuficiente Determinaciones objetivas grasa corporal necesarias * Conocimiento patogenia a nivel molecular * Riesgo de LD diferente según farmacos * Marcadores subclinicos de LD * Resultados limitados de intervenciones * Utilidad potencial para la prevencion

37 HEPATOTOXICIDAD DE LOS ANTIRRETROVIRALES EN PACIENTES COINFECTADOS Esteban Martínez Servicio de Infecciones Hospital Clínic Barcelona

38 Factores que afentan al hígado en pacientes VIH VHB VHA VHC Infecciones oportunistas Alcohol/ADVP Tratamiento VHC, suspensión TTO VHB NRTI Immune Reconstitution NNRTI IPs Lipodistrofia Dislipemia

39 Espectro de hepatotoxicidad Hepatitis fulminante Hepatitis clínica reversible Transaminitis >5x Transaminitis 5x Cofactores: VHC/VHB/VIH, alcohol, fármacos

40 Supervivencia acumulada Supervivencia acumulada TARGA ha disminuido la mortalidad general, pero también la hepática A) Mortalidad general A) Mortalidad hepática 1,1 P< ,1 P<0.018,9 TARGA,9 TARGA TAR,7,7 Pacientes no tratados,5 TAR,5 Pacientes no tratados, , Días TARGA: TAR: No TTO: TARGA: TAR: No TTO: Qurishi N et al. XIV Int AIDS Conference, 2002, Poster 7490

41 Nevirapine Efavirenz Delavirdine Stavudine Lamivudine Lamivudine + zidovudine Didanosine Abacavir Zidovudine Zalcitabine Nelfinavir Indinavir Ritonavir Saquinavir Saquinavir mesylate Amprenavir Todos los antirretrovirales pueden asociarse a hepatotoxicidad 4 Tasas de hepatitis declaradas (por fármaco antiretroviral, ) Casos por pacientes en tratamiento NNRTIs NRTIs IPs 2 0 FDA Database. XIV International AIDS Conference, Barcelona 2002

42 Riesgo de hepatotoxicidad con NVP es mayor al principio del TARGA Probability (%) NVP (n=2545) Control (n=1912) Months of treatment Stern JO, et al. XIV International AIDS Conference, Barcelona 2002, #LB15

43 Riesgo de hepatotoxicidad con IPs es mayor al principio del TARGA N=1142 TARGA con IPs Duval X et al. 2nd IAS, Paris 2003, oral 56

44 Hepatotoxicidad por TARGA: asociada a VHC & VHB Referencia Nº TAR VHC CD4 Tasa Predictores Rodríguez triple-ips 62% % VHC, OH Sulkowski triple-ips 51% % VHC, CD4 Saves NRTIs 44% 234 6% VHC, VHB den Brinker triple-ips 22% % VHC, VHB Martínez triple-nvp 51% % VHC, ALT Núñez todos 40% 337 9% VHC, edad, OH 1. Rodríguez-Rosado et al. AIDS 1998;12: Sulkowski et al. JAMA 2000;283: Saves et al. AIDS 1999;13:F den Brinker et al. AIDS 2000;14: Martínez et al. AIDS 2001;15: Núñez et al. J AIDS 2001;27:426.

45 HCV RNA Dinámica del VHC: papel de VIH & TARGA TARGA Infección VIH HCV RNA Tiempo Torre D et al. Clin Infect Dis 2001 Pérez-Olmeda M et al. AIDS 2000

46 Toxicidad mitocondrial en hígado se traduce por esteatosis Resonancia magnética del hígado (T2) H 2 O H 2 O VIH+ esteatosis hepática grasa Paciente sano Sutinen J et al. AIDS 2002; 16:

47 Toxicidad mitocondrial en hígado: interacción VHC & TAR mtdna - Niveles Lactato (mmol/l) 160 1,5 mtdna/ ndna (% of control) P=0,029 P=1,000 P=0,652 P 0,001 Laktat (ULN) 1,0 0,5 P=0,064 P=0,347 P=0,042 P=0, HIV-/ HCV+ n=15 HIV+/ HCV+ no therapy n=11 HIV-/ HCVn=17 HIV+/ HCV+ d-drugn=35 HIV+/ HCV+ d-drug+ n=34 N= VIH no no sí sí sí VHC no sí sí sí sí TAR no no no sí sí dnrtis no sí 0,0 HIV-/ HCV+ n=5 HIV+/ HCV+ no therapy n=9 HIV-/ HCVn=11 HIV+/ HCV+ d-drugn=29 HIV+/ HCV+ d-drug+ n=28 N= VIH no no sí sí sí VHC no sí sí sí sí TAR no no no sí sí dnrtis no sí Walker U et al. 5th LD Paris 2003

48 Conclusiones Hepatotoxicidad en pacientes VIH es multifactorial Diferente riesgo con diferentes antirretrovirales monitorización niveles plasmáticos? Coinfección por VHC & VHB aumenta hepatotoxicidad de TAR cuándo y cómo tratar VHC & VHB?

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