Dialogo con expertos: Albumina en el manejo clinico de fluidos

Transcripción

1 Dialogo con expertos: Albumina en el manejo clinico de fluidos Con líderes de opinión de la comunidad médica de los Estados Unidos y Europa Biotherapies for Life

2 Fila posterior, de izquierda a derecha el Dr. Gary R. Haynes, Dr. Georg Henkel, el Dr. Thomas Machnig, el Dr. Vicente Arroyo, el Dr. Luciano Gattinoni y el Dr. Albert Farrugia Primera fila, de izquierda a derecha: el Dr. Garrett E. Bergman, el Dr. Mauro Bernardi y el Dr. Greg S. Martin

3 PUNTOS CLAVE DEL DIALOGO: LA ALBUMINA EN EL MANEJO CLINICO DE LOS LIQUIDOS [ 3 ] PUNTOS CLAVE DEL DIALOGO: LA ALBUMINA EN EL MANEJO CLINICO DE LOS LIQUIDOS Con líderes de opinión de la comunidad médica de los Estados Unidos y Europa Participantes en el Diálogo: Vicente Arroyo, M.D., Garrett E. Bergman, M.D., Mauro Bernardi, M.D., Albert Farrugia, Ph.D., Luciano Gattinoni, M.D., Gary R. Haynes, M.D., Ph.D., Georg Henkel, D.V.M., Greg S. Martin, M.D. Este diálogo sobre puntos clave es patrocinado por CSL Behring para facilitar el intercambio de información relativa a las ventajas y los contras sobre el uso de albumina para sustitución del volumen en complicaciones de enfermedad hepática, en los pacientes críticamente enfermos en situaciones como sepsis y en cirugía cardiaca. GARRET BERGMAN: Nuestro objetivo el día de hoy se refiere al estado actual del conocimiento en relación con la albúmina, que en los últimos años ha sido empleada en diversas indicaciones, para las que existen diversos grados de apoyo científico y validación. Vamos a examinar su papel en el tratamiento de enfermedades hepáticas y sepsis, y su uso en cirugía cardíaca. Para empezar, Cuáles son los mayores problemas, en este momento, con la albúmina? MAURO BENARDI: Creo que es el momento de considerar el uso de la albumina desde un punto de vista diferente. Si bien es indiscutible que la albumina es un expansor plasmático muy eficiente, existen muchas otras razones para utilizarla. Creo que las futuras investigaciones deberán centrarse más en las propiedades bien conocidas de la albumina como un depurador, antioxidante y transportador de sustancias endógenas y exógenas. Albúmina versus Cristaloides GARRETT: De qué forma la albumina es diferente o mejor que los cristaloides? La solución salina normal también puede ser un expansor plasmático, pero son distintos. MAURO: En cuanto a las enfermedades del hígado se refiere, no tenemos expansores plasmáticos cristaloides que reduzcan la mortalidad en entornos específicos como lo hace la albumina. Además, la frecuencia de escape transvascular de la albumina es menor en comparación con la solución salina, que de inmediato mueve el liquido intersticial desde el compartimiento vascular, para no mencionar los problemas potenciales que tenemos con los expansores plasmáticos sintéticos. Existe preocupación acerca de los dextranos y los almidones y sus efectos secundarios sobre la coagulación, que potencialmente provocan sangrado. Esto es particularmente importante n pacientes con enfermedad hepática grave y en pacientes con insuficiencia renal. Estos son algunos de los motivos por los que la albúmina es mejor que otros expansores plasmáticos.

4 PUNTOS CLAVE DEL DIALOGO: LA ALBUMINA EN EL MANEJO CLINICO DE LOS LIQUIDOS [ 4 ] VICENTE ARROYO: Se deberá realizar más investigación sobre la albumina en hepatología ya que no conocemos la dosis ideal. Puede diferir de un paciente a otro. El objetivo del tratamiento con albúmina debe ser la mejoría en la función circulatoria. Estamos convencidos que la actividad renina plasmática o la concentración plasmática de renina son los mejores marcadores en la cirrosis. GARRETT: Si la albumina fuera un medicamento, podríamos saber más sobre la dosis óptima, su distribución y así sucesivamente. Estamos en un periodo de transición en la forma en que pensamos acerca de la albúmina. Existe la necesidad de educar a los proveedores de salud sobre la albumina porque su uso a cambiado durante el tiempo y todavía es controversial. Aunque algo de la literatura para resucitación con volumen no está actualizada porque tenemos mejores formas de valorar el volumen intravascular. Dr. Gary R. Haynes GARY HAYNES: Hay necesidad de educar a los proveedores de salud acerca de la albumina porque su uso ha cambiado con el tiempo y todavía sigue siendo controvertido. Incluso alguna literatura sobre reanimación con volumen no está al día porque existen mejores formas de evaluar el volumen intravascular. Muchos estudios anteriores indican mayores dosis para alcanzar los criterios de eficacia, como la presión venosa central, que ya no se considera como la mejor forma de evaluar el volumen intravascular. Pero la gente todavía duda sobre el valor de la albumina en condiciones tales como la resucitación. Algunos han sido impulsadas por la economía al cuestionar los beneficios de la albumina, permitiendo hacer hincapié en el uso de cristaloides en la reanimación. La eficacia y el papel de los cristaloides aun no se ha demostrado frente a la abundante evidencia de que la albumina hace más que solo mantener la presión oncótica coloidal. GREG MARTIN: Existen personas que dudan del valor de la albúmina en casi todas las condiciones. El costo también es un problema. Yo sospecho que el costo varíe un poco entre los hospitales y las universidades y entre los países, basado en parte en los seguros y el costo-beneficio, así como que albumina es fabricada y distribuida. GARRETT: Que tan importantes son estas diferencias en base a la falta de información? GREG: Una de las mayores limitaciones para el uso de la albumina probablemente es la falta de educación. Nosotros basamos la educación en lo que sabemos, y orientamos a la gente en la dirección correcta. A veces uno no puede ser definitivo y es uno de los retos. Otras dos cosas me inquietan. Una es la cuestión de cuando utilizar albumina. Yo no estaría a favor de usar albumina como el único liquido o expansor de volumen. La usamos como complemento de otras acciones. Por lo tanto, saber que tanto usar de uno contra otro es importante, pero no siempre pensamos en ello cuando usamos la albúmina para una enfermedad o condición específica. Así que para la sepsis, se utiliza la albumina al principio para apoyar la circulación, o después de que se han utilizado cristaloides y no están obteniendo el efecto deseado? El tiempo y el volumen están relacionados con la dosis. Otra consideración que se ha planteado en los últimos 10 años es la falta de comprensión en torno a la relevancia clínica de las propiedades biológicas de la albúmina. GARRETT: Greg mencionó acceso a la disponibilidad de albúmina. Alguno de ustedes puede hacer algún comentario adicional al respecto? ALBERT FARRUGIA: La albúmina es más cara que muchas de las alternativas. Nosotros buscamos el costo-eficacia de la albumina en una situación particular destacada por algunos desarrollos clínicos recientes.

5 PUNTOS CLAVE DEL DIALOGO: LA ALBUMINA EN EL MANEJO CLINICO DE LOS LIQUIDOS [ 5 ] Surgió después del meta análisis 1 Delaney, comparando albumina y el almidón de hidroxietilo (HES) en sepsis, se me ocurrió que sería interesante probar esto y buscar la rentabilidad en la sepsis, especialmente en el ambiente de la unidad de cuidados intensivos (UCI), en contra de las terapias que compiten o con las diferentes generaciones de los almidones. Nos sentimos frustrados sobre la situación del almidón porque cada vez que una gama de productos de almidón presenta efectos adversos, las compañías modifican la molécula. No retiran del mercado la generación previa ni tampoco las autoridades. La albúmina es una molécula natural y no es susceptible a la misma clase de modificación como lo son los coloides sintéticos. Estamos usando un modelo de costo-eficacia comparando almidones con la albúmina en el entorno de la sepsis en la UCI, y los resultados van a ser muy interesantes. Podemos mostrar, empleando los parámetros basados en la evidencia, que la albumina será costo-efectiva en este entorno. El concepto total del medicamento versus los expansores de volumen necesitan un cambio en su paradigma. La evidencia requiere de estudios clínicos aleatorizados, de cierto tamaño, junto a los criterios de eficacia. Volumen y Resucitación Estamos usando modelos de costo eficacia comparando almidones con la albumina en el entorno de la sepsis en la UCI, y los resultados van a ser muy interesantes. Podemos mostrar, empleando parámetros basados en la evidencia, que la albumina será costo efectivo en este entorno. LUCIANO GATTINONI: El verdadero problema es la determinación de la cantidad de albumina necesaria para alcanzar el objetivo de resucitación. Con los almidones, la solución es vista en términos de alteraciones de la coagulación y la función renal. Con los cristaloides, la solución es la enorme cantidad de líquido comparados con los coloides. Esto puede llevar a un edema o acumulación de líquido en el paciente con consecuencias negativas. Con albúmina, no existen dichas complicaciones. Además, existe la posibilidad de un fuerte efecto fisiológicos de la modulación de oxido nitroso (ON) con albúmina. Tenemos consideraciones de costo beneficio y, finalmente las puntas de la escala a favor de beneficio al paciente. La buena medicina significa buena economía, no al contrario. Cuando los médicos son presionados para ahorrar dinero, aumenta el potencial de complicaciones y eventos adversos. La albumina tiene unas bases fisiológicas solidas. En los resultados de algunos de los estudios clínicos actuales, no espero ver una diferencia del 10% en la mortalidad. Pero debido a que existe una gran diferencia en morbilidad, un aumento en las complicaciones, no me cabe duda del valor de la albumina. GARRET: Parece que necesitamos evidencia para poder ejercer de esta manera. LUCIANO: Es correcto. Así, en base a la información disponible, Cuáles son las complicaciones asociadas con la albumina? Las complicaciones típicas con cristaloides son las alteraciones acido-base, el volumen y la difusión de oxigeno. Con el almidón existen los problemas que mencionamos. Desafortunadamente, las estadísticas ya no son una herramienta, sino más bien, son todo y el final de todo, como hemos visto en el reporte del Estudio Cochrane 2. Los resultados de un meta análisis muestran que la albumina es la mejor opción. DR. ALBERT FARRUGIA 1 Delaney AP, Dan A, McCaffrey J, Finfer S. The role of albumin as a resuscitation fluid for patients with sepsis: A systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2011; 39: Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. Human albumin administration in critically ill patients: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 1998; 317:

6 PUNTOS CLAVE DEL DIALOGO: LA ALBUMINA EN EL MANEJO CLINICO DE LOS LIQUIDOS [ 6 ] ALBERT: Estoy de acuerdo en que el primer meta-análisis Cochrane fue pobre. También estoy de acuerdo con usted de que no fue posible demostrar una diferencia del 10 por ciento en la mortalidad en un solo estudio clínico debido a que tendría que tener un gran número de sujetos. Por lo tanto, tenemos que confiar en la estadística basada en el meta análisis, y nos están diciendo que la diferencia podría ser incluso mayor al 10 por ciento. GEORG HENKEL: En cuanto a la observación que hizo sobre la buena medicina y la buena economía, no es el costo de farmacia y los efectos adversos los que son disparados a través de nuestras sociedades y los sistemas de seguro, parte del problema? Como sugiere Albert, si no tenemos evidencia de los resultados de los pacientes, sería una buena idea demostrar evidencia de las diferencias relativas en términos del costo. LUCIANO: Desde el punto de vista estadounidense, el problema es de elección. ALBERT: El costo de los medicamentos en el sistema de salud occidental es generalmente entre el 10 y el 20 por ciento de los costos globales. Pero si ingresamos los tipos de análisis empleados por las agencias de atención médica para evaluación de tecnologías para reducir los costos, el hecho de que la albumina tenga mínimas reacciones adversas, mientras que la alternativa, el almidón, tendrá problemas renales, problemas de sangrado y así sucesivamente, hace que la evaluación de costos sea un asunto completamente distinto. GARRETT: Ante todo, no daña. En cuanto a la observación que hizo sobre la buena medicina y la buena economía, no es el costo de farmacia y los efectos adversos los que son disparados a través de nuestras sociedades y los sistemas de seguro, parte del problema? Dr. GEORG HENKEL GARY: Un problema central en los EE.UU. es que no sabemos el costo del tratamiento de una enfermedad. Cuando se trata de la albumina, hemos seleccionado criterios de evaluación no satisfactorios en el pasado. Cuando se hace una meta-análisis, toda rueda hacia un resultado global, como por ejemplo si el paciente vive o muere. Pero si tienes que elegir mejores criterios de evaluación clínicamente importantes, como la longitud del tiempo que el paciente está conectado a un respirador en la UCI o la duración de su estadía, tendrás argumentos más convincentes. Mucha de la literatura favorece lo que al final es más caro sin tener en cuenta estos resultados. Gran parte de la literatura en reanimación presenta una vista extremadamente simplificada del problema. Estudios Comparativos Inadecuados pueden Producir Resultados Engañosos GARRETT: Si se tienen estudios pobres para empezar, se van a obtener pobres resultados de la meta análisis. MAURO: Este fue el caso con el Informe Cochrane en Nunca debió haberse publicado. Muchos de estos estudios no se hicieron incluso con albúmina. Fueron hechos con precursores intermedios. Los estudios clínicos más recientes apoyan nuestra posición sobre la albúmina, incluyendo la meta análisis de Delaney y las dos metas análisis que fueron publicados en 2009 en relación con los efectos renales de HES. LUCIANO: En ese punto ya estaban desacreditados los datos de Boldt? MAURO: No. Pero ya que usted menciona al Profesor Boldt, le diré una cosa interesante acerca de esa meta análisis. Cuando usted toma los estudios del Dr. Boldt fuera de los meta análisis

7 PUNTOS CLAVE DEL DIALOGO: LA ALBUMINA EN EL MANEJO CLINICO DE LOS LIQUIDOS [ 7 ] de Delaney 3, Cochrane 4 o Zakarinski 5 sobre los efectos de HES sobre la función renal, tienen un efecto asombroso en el índice de odds. Delaney reporta un 18 porciento de mejora en la tasa de mortalidad con albumina en el conjunto del meta análisis, pero cuando extraes los estudios de Boldt, la mejora en la tasa de mortalidad se eleva hasta el 26 por ciento. Y cuando quitas los estudios de Boldt, incluyendo los estudios invalidados de complicaciones renales de la meta análisis, HES se ve muy mal. GREG: Cuando alguien elige un medicamento en los EE.UU., el costo sale del presupuesto de la farmacia, donde el costo no es reflejado en la percepción de la atención del paciente. Así que las farmacias suelen estar muy aisladas y tratan de reducir sus presupuestos. En los EE.UU., esto se hace a menudo mediante la restricción de los formularios usted solo puede emplear algunos medicamentos para ciertas condiciones y bajo ciertas circunstancias- y no ven el cuadro completo. Lo que Luciano plantea es cierto, que si ha disco que los medicamentos eran iguales en costos, ya sea cero dólares o $100, la gente elige la albúmina. Así que, si, el costo es un factor pero también ayuda a entender como lo obtiene la gente y creo que la albumina tiene un potencial efecto beneficioso. GARRETT: Actualmente los médicos hacen uso de sus decisiones en base a la percepción de las diferencias económicas, o solamente se orientan a las necesidades del paciente? Estamos conscientes de cómo las decisiones de la administración del hospital pueden afectar el uso de la albumina. Pero el otro problema es el mal uso. Vimos esto hace varios años en nuestro hospital. El consumo de albumina aumento progresivamente junto con los costos DR. MAURO BERNARDI GREG: Creo que de vez en cuando toman decisiones basadas en la percepción de diferencias económicas. La gente algunas veces racionaliza, al menso en cuidados intensivos, que es un buen uso de mis dólares el hacer todo lo posible para tratar la vida del paciente. En otra situación, que puede no ser tan agresiva si un paciente que tiene 95 años es llevado a la UCI de un asilo y es un paciente terminal o casi terminal. No creo que sea común, pero pienso que si ocurre. GARY: Los administradores de hospitales ponen un precio en cada modalidad de tratamiento, educando al personal médico a fin de que en ocasiones ellos puedan tomar la decisión basada en el precio. MAURO: Estamos conscientes de cómo las decisiones de la administración del hospital pueden afectar el uso de la albumina. Pero el otro problema es el mal uso. Vimos esto hace varios años en nuestro hospital. El consumo de albumina aumento progresivamente junto con los costos. Así que nos sometimos a las directrices internas. Como médico internista y hepatólogo fui capaz de convencer a mis colegas para cumplir con todas las indicaciones actuales para el uso de la albumina en la enfermedad hepática, pero al mismo tiempo, hemos hecho fuertes restricciones para el uso de la albumina en cirugía, nutrición, intervenciones, etc., 3 Delaney AP, Dan A, McCaffrey J, Finfer S. The role of albumin as a resuscitation fluid for patientswith sepsis: A systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2011; 39: Dart AB, Mutter TC, Ruth CA, Taback SP. Hydroxyethyl starch (HES) versus other fluid therapies: effects on kidney function. Cochrane Database Syst Rev 2010; 1:CD Zarychanski R, Turgeon AF, Fergusson DA, Cook DJ, Hébert P, Bagshaw SM, Monsour D, McIntyreL. Renal outcomes and mortality following hydroxyethyl starch resuscitation of critically ill patients: systematic review and meta-analysis of randomized trials. Open Med 2009; 3:E

8 PUNTOS CLAVE DEL DIALOGO: LA ALBUMINA EN EL MANEJO CLINICO DE LOS LIQUIDOS [ 8 ] Después de la implementación de estas guías, el consumo de albumina y los costos relativos se redujeron en 13 por ciento y permanecieron constantes durante seis o siete años. GARRETT: Ellos también observaron los resultados? MAURO: Desafortunadamente no GARRETT: Pensaba que algunas veces podría ser aceptable el aumento de los costos si los resultados mejoraban. MAURO: Estoy de acuerdo. Sin embargo, en el seguimiento de las conductas definitivas, la gente está en condiciones de decir si potencialmente existe un mal uso y resultados positivos. Albumina y Enfermedad Hepática GARRET: Vamos a pasar a las áreas temáticas que son el foco de este Diálogo- la enfermedad hepática, la sepsis y la cirugía o la cirugía cardíaca. Hay ciertos procedimientos o áreas alrededor de la enfermedad hepática, donde existe buena evidencia de que la albúmina puede ser beneficiosa. Vamos a empezar por ahí. No tenemos grandes dudas sobre el beneficio del uso de albúmina en pacientes con enfermedad hepática. La comunidad de hepatología ha llevado a cabo muchos estudios sobre este tema, por lo que conocemos las indicaciones y mecanismos de acción de la albúmina en la cirrosis. DR.VICENTE ARROYO VICENTE: No tenemos grandes dudas sobre el beneficio del uso de albúmina en pacientes con enfermedad hepática. La comunidad de hepatología ha llevado a cabo muchos estudios sobre este tema, por lo que conocemos las indicaciones y mecanismos de acción de la albúmina en la cirrosis. La primera indicación clara para el uso de la albumina en la cirrosis es la paracentesis. Después de la paracentesis terapéutica, los pacientes frecuentemente desarrollan una disfunción circulatoria entre las 24 a 48 horas después de la movilización del líquido ascitico. Se caracteriza por vasodilatación arterial y disminución en la presión arterial y puede haber un aumento del gasto cardiaco. También existe un marcado aumento en la actividad de la renina plasmática y la concentración de noradrenalina en el plasma. Si administras albúmina después de la paracentesis, esto ocurre muy raramente. La disfunción circulatoria inducida por paracentesis es clínicamente importante por varias razones. Existen estudios que demuestran que está relacionada con deterioro de la función renal y el desarrollo de hiponatremia dilucional en aproximadamente el 10 a 20 por ciento de los pacientes. Por otro lado, los pacientes que desarrollan disfunción circulatoria tienen una supervivencia inferior a los pacientes con un grado similar de deterioro hepático y que no desarrollan disfunción circulatoria. Mauro publicó recientemente un meta ánalisis 6 que muestra que previniendo con albumina la disfuncion circulatoria inducida por la paracentesis aumenta la probabilidad de supervivencia. GARRETT: Solamente para aclarar, las personas con cirrosis que tienen una ascitis será probablemente requieran de más de una paracentesis. VICENTE: Esto es generalmente la regla. Normalmente, los pacientes cirróticos con ascitis a tensión son tratados con paracentesis. La ascitis se debe a la retención renal de sodio y con la paracentesis, únicamente se produce la eliminación del líquido de ascitis, nada más. 6 Bernardi M., Caraceni P., Navickis R.J., Wilkes M.M. Albumin Infusion in Patients Undergoing Large-Volume Paracentesis: A Meta-Analysis of Randomized Trials. Hepatology2011Nov16 doi /hep

9 PUNTOS CLAVE DEL DIALOGO: LA ALBUMINA EN EL MANEJO CLINICO DE LOS LIQUIDOS [ 9 ] Una vez que el líquido de ascitis se ha eliminado, se administran diuréticos para prevenir la re-acumulación del líquido de ascitis. En el 90 por ciento de los pacientes usted puede prevenir una acumulación temprana de ascitis. Sin embargo, en muchos pacientes la respuesta a los diuréticos disminuye tanto por el curso natural de la enfermedad o por tratamientos que disminuyen la potencia natriurética de los diuréticos, como los medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos, así que los pacientes desarrollan nuevos episodios de ascitis. La Asociación Europea para el Estudio del Hígado y la Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades Hepáticas coinciden con que el tratamiento de elección para un paciente con ascitis a tensión es la paracentesis con albumina seguida por diuréticos. La ascitis refractaria es la ascitis que no responde a los diuréticos. Los pacientes con ascitis refractaria acumulan ascitis muy rápidamente y necesitan ser tratados con paracentesis cada dos semanas. La Albumina como Medicamento y Problemas de la Dosificación GARRETT: Ha habido estudios con otros expansores del volumen? VICENTE: Si, pero poligelina, dextrano 40 y dextrano 70 no son tan eficaces como la alúmina en pacientes con cirrosis. La prevalencia de la disfunción circulatoria en los pacientes cirróticos tratados con paracentesis y albúmina es de aproximadamente el 10 porciento. En pacientes tratados con expansores sintéticos del plasma, la disfunción circulatoria se produce en el 35 por ciento, y en pacientes que no recibieron ningún expansor del plasma es del 70 por ciento. Debido a que la concentración de albumina en el liquido ascitico es de aproximadamente ocho gramos por litro de liquido, la dosis de reemplazo de la albumina administrada a pacientes tratados con paracentesis es de ocho gramos por litro de liquido de ascitis eliminado. La prevalencia de la disfunción circulatoria en los pacientes cirróticos tratados con paracentesis y albúmina es de aproximadamente el 10 porciento. En pacientes tratados con expansores sintéticos del plasma, la disfunción circulatoria se produce en el 35 por ciento, y en pacientes que no recibieron ningún expansor del plasma es del 70 por ciento. Debido a la eficacia de la albumina en la prevención de la disfunción circulatoria inducida por la paracentesis (PCD), no es sorprendente el presumir que la albumina también podría ser efectiva en la prevención de la disfunción circulatoria inducida por infecciones en la cirrosis. La razón de nuestro estudio 7 fue explorar el potencial beneficio de la albumina en la prevención de la disfunción circulatoria en pacientes cirróticos con peritonitis bacteriana espontánea (SBP). La prevención de la disfunción circulatoria en pacientes con SBP también fue considerada un problema importante porque existe evidencia de que estos pacientes no mueren a consecuencia de insuficiencia hepática ni por infección bacteriana. Por el contrario, mueren como consecuencia de la alteración de la función circulatoria con vasoconstricción grave y reducción de la perfusión de organos perifericos. En el cerebro, puede contribuir a la encefalopatía. La activación homeostática del sistema nervioso simpático provoca una hipomotilidad intestinal, resultante en el sobre crecimiento bacteriano y la migración de las bacterias y de los productos bacterianos desde la luz intestinal hacia la circulación sistémica. Esto provoca infecciones bacterianas y/o un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. La vasoconstricción en la circulación hepática provoca un hipoperfusión hepática y deterioro de la función hepática. Por último, la vasoconstricción renal provoca síndrome hepatorenal. Dr. VICENTE ARROYO 7 Sort P, Navasa M, Arroyo V, Aldeguer X, Planas R, Ruiz-del-Arbol L, Castells L, Vargas V, Soriano G, Guevara M, Ginès P, Rodés J. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. N Engl J Med 1999; 341:

10 PUNTOS CLAVE DEL DIALOGO: LA ALBUMINA EN EL MANEJO CLINICO DE LOS LIQUIDOS [ 10 ] GARRETT: Existen muchas variables que deberíamos controlar VICENTE: Si, pero los parámetros que estiman el grado del daño renal son excelentes marcadores de la disfunción circulatoria. Las necesidades de diuréticos estiman el grado de retención de sodio. La presencia de la hiponatremia por dilución se correlaciona con el grado de deterioro en la excreción de agua libre. Por último, la creatinina sérica estima la tasa de filtración glomerular. Estos parámetros se correlacionan con el grado de deterioro de la función circulatoria y son excelentes predictores de mortalidad. Disminución en el Índice de Mortalidad Hospitalaria VICENTE: Por supuesto cada medida terapéutica importante deberá basarse en estudios clínicos aleatorizados comparativos. Sin embargo, la complejidad de estos estudios depende de los índices de mortalidad en diversos momentos. Por ejemplo, debido a que la baja mortalidad temprana está relacionada con la disfunción circulatoria inducida por la paracentesis, necesitaríamos un estudio clínico con un gran número de pacientes, con un seguimiento a largo plazo, para demostrar un efecto en la supervivencia. Por esta razón, el efecto beneficioso de la albumina en pacientes tratados con paracentesis está basado en meta análisis o estudios que evalúan la prevalencia de las complicaciones renales en series grandes de pacientes que desarrollan disfunción circulatoria procedente de estudios practicados por diferentes grupos. Sin embargo en el SBP, que está relacionado con una alta tasa de mortalidad temprana, hemos sido capaces de demostrar el efecto benéfico de la albumina en la supervivencia en un estudio clínico controlado aleatorizado con solo 100 pacientes. En este estudio 8, la albumina redujo el índice de mortalidad hospitalaria en un 60 por ciento. Me parece que la albumina no tiene nada que ver con el volumen. Después de la paracentesis usted disminuye la presión intra-abdominal, pero también disminuye la cantidad de albumina circulante en el cuerpo. Vamos a considerar si la albumina trabaja como un acumulador de oxigeno y NO como modulador. DR. LUCIANO GATTINONI LUCIANO: Me parece que la albumina no tiene nada que ver con el volumen. Después de la paracentesis usted disminuye la presión intra-abdominal, pero también disminuye la cantidad de albumina circulante en el cuerpo. Vamos a considerar si la albumina trabaja como un acumulador de oxigeno y NO como modulador. El efecto inmediato es positivo debido a que se ha aliviado la obstrucción. A continuación usted se centra en la enfermedad de base. Hay menos control en la NO producción y se presenta el fallo circulatorio, que no tiene nada que ver con el volumen. Así es como la albumina actúa como medicamento. VICENTE: Tiene razón. La albumina no es el único expansor del plasma. Algunos años atrás, realizamos un estudio clínico 9 sobre el efecto de la albumina en la hemodinámica sistémica en pacientes con SBP. Medimos las presiones cardiopulmonares, el gasto cardiaco y la enfermedad vascular periférica en el momento del diagnostico de la infección. A continuación los pacientes fueron aleatorizados en dos grupos. Un grupo recibió polimeros de almidón y el otro recibió albumina a razón de 1.5 gramos por kilogramo de peso corporal al momento del diagnostico de la infección y 1gramo por kilogramo de peso corporal tres días después. 8 Sort P, Navasa M, Arroyo V, Aldeguer X, Planas R, Ruiz-del-Arbol L, Castells L, Vargas V, Soriano G, Guevara M, Ginès P, Rodés J. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. N Engl J Med 1999; 341: Fernández J, Monteagudo J, Bargallo X, Jiménez W, Bosch J, Arroyo V, Navasa M. A randomized unblinded pilot study comparing albumin versus hydroxyethyl starch in spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology 2005; 42:

11 PUNTOS CLAVE DEL DIALOGO: LA ALBUMINA EN EL MANEJO CLINICO DE LOS LIQUIDOS [ 11 ] La resolución de la infección se presento en aproximadamente el 95 por ciento en ambos grupos. En los pacientes que recibieron albumina, no se observó ningún cambio importante en el volumen sanguíneo efectivo, estimado por la actividad renina plasmática. En contraste, en los pacientes que recibieron almidón, se presentó un aumento importante en la renina, indicando alteración de la función circulatoria. En los pacientes que recibieron albumina, también se observo un aumento significativo en la resistencia vascular sistémica, sugiriendo que la vasoconstricción arterial inducida por albumina fue posiblemente el mecanismo preventivo de la disfunción circulatoria relacionada con SBP. Este efecto claramente no se relaciona con el efecto de la albumina en la expansión del volumen plasmático LUCIANO: El uso de la albumina en el tratamiento de las enfermedades hepáticas ilustra el por qué debe considerarse un medicamento. La albumina reduce las posibilidades de la disfunción circulatoria post-paracentesis (PPCD) en un 61 por ciento, comparativamente con tratamientos alternos, tanto con expansores plasmáticos como con vasoconstrictores. DR. MAURO BERNARDI VICENTE: Si, la albúmina tiene muchos efectos bilógicos distintos a los relacionados con la presión oncótica. La molécula de la albumina es un transportador de sustancias catabólicas desde el sitio de producción al lugar de excreción, y de las sustancias metabólicas desde el sitio de la síntesis o absorción hacia los distintos órganos en el cuerpo. Además, la albumina se une a sustancias con capacidad oxidante y tiene una poderosa actividad antioxidante. Estudios recientes en cirrosis han mostrado que la estructura molecular de la albumina circulante esta modificada ampliamente por la acumulación de sustancias endógenas acumuladas que saturan los sitios de unión de la albumina como consecuencia de la insuficiencia hepática. Muchas de las funciones de la albúmina (capacidad de unión, función de transporte, actividad antioxidante) se ven fuertemente alteradas en la cirrosis. Ahora estamos explorando el recambio plasmático con albumina en pacientes con cirrosis con síndrome hepato-renal e insuficiencia hepática grave. La investigación es evaluar si la sustitución de la albumina alterada con una molécula exógena no alterada mejora algunos de los problemas relacionados con insuficiencia hepática. Un reciente estudio clínico aleatorizado realizado en Dinamarca también ha investigado esta hipótesis en pacientes con insuficiencia hepática fulminante. Ellos utilizaron plasma fresco congelado en lugar de albumina y encontraron un 30 por ciento de reducción en la mortalidad en el grupo de pacientes tratados con recambio plasmatico total. MAURO: En el debate acerca del uso de la albumina después de la paracentesis, un problema importante fue el enfoque que se pone en los eventos de laboratorio, un 50 por ciento de incremento en la actividad de renina plasmática seis días después de la paracentesis. Creo que un meta análisis que recientemente realizamos aborda estas cuestiones. La albumina reduce las posibilidades de la disfunción circulatoria post-paracentesis (PPCD) en un 61 por ciento, comparativamente con tratamientos alternos, tanto con expansores plasmáticos como con vasoconstrictores. Lo que es relativamente nuevo es el hallazgo en la reducción de la hiponatremia en 42 por ciento. Además por primera vez, también hemos podido demostrar que la albumina reduce la mortalidad en el 36 por ciento. Esto es estadísticamente significativo. Todas las guías dicen que debemos administrar albúmina después de la paracentesis. Las recomendaciones europeas señalan que demos administrar ocho gramos de albumina por litro de ascitis eliminado después de una paracentesis de gran volumen.

12 PUNTOS CLAVE DEL DIALOGO: LA ALBUMINA EN EL MANEJO CLINICO DE LOS LIQUIDOS [ 12 ] Las guías americanas sugieren de seis a ocho gramos por litro en paracentesis de gran volumen. Las guías Europeas también dicen que con paracentesis de menos de cinco litros, deberá tomarse en cuenta que la incidencia de PPCD es baja. Sin embargo, es preferible la albumina sobre otros expansores plasmáticos debido a la preocupación sobre el uso de dextrano o almidón. Las guías Americanas dicen que la infusión de albumina no necesariamente se debe hacer después de la paracentesis de menos de cinco litros. De esta forma, existen diferentes actitudes sobre la administración de albúmina para prevenir la PPCD, y diferentes grados de intención para utilizar albúmina. GARRETT: Se podría pensar que ellos leen las mismas revistas y ven los mismos datos. El mecanismo por el que la albumina contribuye a una mejoría de la función circulatoria, probablemente es multi-factorial incluyendo la expansión del volumen plasmático, la vasoconstricción arterial y un aumento en la contractilidad cardiaca DR.VICENTE ARROYO MAURO: también podríamos discutir las propiedades no oncoticas de la albumina. Cuando se midió la albumina modificada por la isquemia en pacientes con cirrosis, se observo un aumento definitivo en su concentración. Por lo tanto, con la administración de albúmina a pacientes con cirrosis avanzada, estamos tratando pacientes incapaces de aumentar su producción de albumina bajo condiciones de enfermedad grave y su albumina circulante puede haber perdido su función. De hecho, sus ligandos posiblemente estén ocupados por endotoxinas, citoquinas, etc., de los cuales los niveles circulantes están sorprendentemente elevados. Hemos iniciado recientemente experimentos tratando de modificar la albumina ex vivo. Estamos utilizando un modelo de rata de cirrosis y endotoxemia para aprender lo que sucede cuando se administra la albumina que ha sido completamente reducida al residuo cis-34. Este es un primer intento de uso de albúmina como un medicamento. Si el resultado será positivo, trataremos de traducir este conocimiento a la práctica clínica. GARRETT: Esto suena como desarrollo u optimización de medicamentos. Usted menciono las guías para paracentesis de amplio-volumen. Qué hay de las guías para el uso de la albumina con SBP o síndrome hepatorenal? VICENTE: En Europa tratamos el síndrome hepatorenal con la administración de terlipresina, un análogo de vasopresina con un efecto preferentemente vasoconstrictor en la circulación esplácnica, y albumina intravenosa. Terlipresina mejora la función circulatoria y renal al reducir la vasodilatación arterial esplácnica grave presente en la cirrosis. El mecanismo por el que la albumina contribuye a una mejoría de la función circulatoria probablemente es multi-factorial incluyendo la expansión del volumen plasmático, la vasoconstricción arterial y un aumento en la contractilidad cardiaca. Es importante emplear los dos productos juntos ya que el uso de uno solo únicamente revierte la disfunción el 10 por ciento de los casos de síndrome hepatorenal, mientras que la combinación puede revertir el 60 por ciento de los casos de síndrome hepatorenal. Terlipresina no está aun autorizada para su uso clínico en los EE.UU. MAURO: La primera línea de tratamiento (en Europa) es terlipresina mas albúmina. GARY: Basados en su experiencia en Europa, se puede administrar menos albumina o existe una relación dosis respuesta? VICENTE: Hay pocos estudios clínicos que evalúan si la albumina es eficaz empleando dosis menores que aquellas actualmente aceptadas, es decir, ocho por litro de ascitis eliminado en la paracentesis y 1.5 gramos por kilogramo de peso

13 PUNTOS CLAVE DEL DIALOGO: LA ALBUMINA EN EL MANEJO CLINICO DE LOS LIQUIDOS [ 13 ] corporal en caso de diagnostico de infección, y 1 gramo por kilogramo de peso corporal tres días después en pacientes con SBP. Realmente no sabemos si la dosis debería diferir de paciente a paciente de acuerdo con el grado de deterioro de la función circulatoria. LUCIANO: Usted piensa que los posibles mecanismos de la albumina en la prevención de la disfunción circulatoria y de la albumina mas terlipresina son completamente distintos? VICENTE: Probablemente no. El sindrome hepatorenal tipo 1 frecuentemente es desencadenado por infecciones bacterianas o translocación de productos bacterianos desde la luz intestinal hacia la circulación sistémica produciendo una reacción inflamatoria generalizada y la liberación de vasodilatadores endógenos. Por lo tanto, es posible que los diversos efectos benéficos de la albumina en la prevención de la disfunción circulatoria y el síndrome hepatorenal en SBP en el tratamiento del síndrome hepato renal Tipo 1, estén relacionados con una vía patogénica común. Albúmina en la Sepsis GARRETT: Hemos tocado los aspectos de la albúmina en la sepsis cuando hablamos de SBP. Cuáles son las similitudes y diferencias entre la fisiopatología de lo que se refiere a la albumina en SBP, y en la enfermedad hepática crónica frente a la sepsis? Ambas condiciones (sepsis y SBP) están marcadas por un agente infeccioso y ambas están generalmente demostradas por una activación del sistema inflamatorio. Creo que ambos contribuyen a una alteración en la permeabilidad que es característica de la sepsis. DR. GREG S. MARTIN GREG: Desde una perspectiva básica, destacan dos o tres cosas. Ambas condiciones están marcadas por un agente infeccioso y ambas están generalmente demostradas por una activación del sistema inflamatorio. Creo que ambos contribuyen a una alteración en la permeabilidad que es característica de la sepsis. Una permeabilidad anormal del endotelio y, a menudo del epitelio, conducen a alteraciones del equilibrio de los líquidos y el manejo y necesidad de administración de líquidos. Estas son las principales similitudes desde una perspectiva de alto nivel. Estoy seguro de que existen muchas similitudes mecánicas también, pero ellas son las principales desde una mayor perspectiva, más clínica. LUCIANO: Yo pienso que la compartimentación hace la diferencia. La sepsis es un estado completamente difuso, un estado de inflamación general. Con la peritonitis espontánea parece que la construcción de la compartimentación todavía funciona mejor. La intensidad de la propiedad es la misma y la propiedad de la capacidad es completamente distinta. Tenemos las cosas usuales respuesta inflamatoria, permeabilidad y así sucesivamente- probablemente en diferentes intervalos. Deberíamos tener cuidado al referirnos a la sepsis porque es un amplio paraguas que cubre gran cantidad de áreas. GREG: Se debe hacer una importante distinción ya que la sepsis es un gran conjunto de condiciones. Si los pacientes están infectados y hospitalizados con SBP, casi seguramente tienen sepsis. Sin embargo, a menudo pensamos solo en términos de las personas que tienen sepsis grave o shock séptico. Ahí es donde pienso que Luciano esta diferenciando la compartimentación que la SBP pudo causar sepsis grave si se presentara la disfunción orgánica, lo que podría provocar un shock séptico y i el paciente cursa con shock por vasodilatación.

14 PUNTOS CLAVE DEL DIALOGO: LA ALBUMINA EN EL MANEJO CLINICO DE LOS LIQUIDOS [ 14 ] VICENTE: Si no se trata a los pacientes de forma muy temprana, usted solamente tendrá una tasa de éxito del 50 por ciento. GARY: Un acercamiento a esta pregunta es considerarla en términos del paciente con enfermedad hepática en etapa terminal, el paciente cirrótico frente al paciente séptico o con peritonitis, porque yo considero que tienes razón, existe mucha superposición en esto. También existe una hemodinámica similar: hipotensión, baja resistencia vascular sistémica y depleción relativa de volumen intravascular. Siempre preguntamos sobre la contractilidad cardiaca en la sepsis o la peritonitis bacteriana. En la enfermedad hepática es menos claro. Existen algunos pacientes que conservan la función cardiaca y otros que no, y es difícil para nosotros valorar el estado de estos pacientes preoperatoriamente. Realizamos un trasplante y encontramos que todo estaba bien con la cirugía. Algunos de ellos evolucionan bien pero otros luchan. La resistencia vascular comienza a aumentar cuando ya no tienes más ese hígado cirrótico. Solo entonces encontramos que el ventrículo izquierdo no puede bombear contra esta nueva, elevada resistencia vascular. Es difícil sabe cuales pacientes tienen defectos reversibles de la contractilidad. GREG: Si bien este es un tema completamente tangencial, el hecho de que la albumina ha demostrado alterar la contractilidad del miocitos es un tema relacionado interesante. En la sepsis se ven las mismas cardiomiopatías y generalmente son consideradas completamente reversibles. Pero no siempre. La reanimación con líquidos: Momento y Selección GARRTT: Existe evidencia convincente de que la elección de reanimación con líquidos puede impactar el desenlace de la sepsis? Siempre preguntamos sobre la contractilidad cardiaca en la sepsis o la peritonitis bacteriana. En la enfermedad hepática es menos claro. Existen algunos pacientes que conservan la función cardiaca y otros que no, y es difícil para nosotros valorar el estado de estos pacientes preoperatoriamente. GREG: Existen pruebas convincentes de que el tiempo para los líquidos hace la diferencia. En el trauma es obviamente, la hora clave, o las horas críticas en el accidente vascular cerebral o el infarto al miocardio. Creo que ahora nos damos que esto también es cierto en la sepsis. El tiempo se relaciona con la disfunción de los órganos y puede aumentar la mortalidad, por lo que claramente es importante que hay un tiempo para la reanimación con líquidos. También son importantes los objetivos para la reanimación con líquidos. El objetivo de la terapia dirigida es idealmente esperar un resultado especifico relacionada con la sepsis, tal como se refleja en las guías Campaña para Sobrevirar a la Sepsis, siendo el primero la presión venosa central y además la saturación de oxigeno venoso central y otros objetivos como el suministro y consumo de oxigeno. Una cuestión restante es si el tipo de líquido hace la diferencia. Además de los datos aquí resumidos, no existen datos de otros estudios que puedan considerarse, como el estudio clínico SAFE 10, que sugiere fuertemente que el tipo de líquido hace la diferencia, así como el estudio clínico de Luciano ALBIOS 11 y el estudio clínico PRECISE 12. DR. GARY R. HAYNES 10 SAFE Study Investigators. Impact of albumin compared to saline on organ function and mortalityof patients with severe sepsis. Intensive Care Med 2011; 37: Caironi P, Gattinoni L. The clinical use of albumin: the point of view of a specialist in intensive care. Blood Transfus 2009; 7: McIntyre L, Fergusson DA, Rowe B, Cook DJ, Arabi Y, Bagshaw SM, Emond M, Finfer S, Fox-Robichaud A, Gray A, Green R, Hebert P, Lang E, Marshall J, Stiell I, Tinmouth A, Pagliarello J,Turgeon A, Walsh T, Worster A, Zarychanski R. The PRECISE RCT: Evolution of an Early Septic Shock Fluid Resuscitation Trial. Transfus Med Rev doi: /j.tmrv

15 PUNTOS CLAVE DEL DIALOGO: LA ALBUMINA EN EL MANEJO CLINICO DE LOS LIQUIDOS [ 15 ] LUCIANO: Estos estudios tomados en conjunto tienen sentido porque la población es la misma. Debemos recordar la diferencia en la mortalidad. Por ejemplo, el uso de estreptoquinasa en el infarto al miocardio, la mejoría absoluta en la mortalidad fue solamente alrededor de uno por ciento. En los pacientes que requieren de cuidados intensivos, habitualmente no hay una sola enfermedad. Los estadígrafos dirían que nunca debemos obtener un valor p de 0.05 porque un 10 por ciento de diferencia en la mortalidad seria amplio. Así, demostrando dos a tres por ciento de diferencia sería un gran éxito. MAURO: Pienso que estos amplios estudios, aparte de su resultado absoluto deberían ser empleados para identificar las poblaciones de pacientes que pueden beneficiarse más de un acercamiento específico. ALBERT: Qué sucede con el aspecto de la administración de líquidos en relación al tiempo? Estoy pensando sobre el estudio de la reanimación con líquidos de Kathryn Maitland 13. No sé si se puede clasificar a la población de los pacientes tan cercanamente al momento de desarrollar sepsis. Pero es un contador de bits a los estudios previos, ya que dieron una infusión en bolo grande tanto de albumina como de cristaloides. Cómo podrían influir las cosas? Estudio Maitland No sé si se puede clasificar a la población de los pacientes tan cercanamente al momento de desarrollar sepsis. Pero es un contador de bits a los estudios previos, ya que dieron una infusión en bolo grande tanto de albumina como de cristaloides. Cómo podrían influir las cosas? DR. ALBERT FARRUGIA GREG: Como usted ha dicho, el Estudio Maitland involucró la infusión en bolo, que no es la forma en que normalmente nosotros monitorizamos y decidimos que tantos líquidos deberán administrarse. La población de los pacientes también es diferentemente significativa. Si realmente es la misma fisiología en todos, es difícil de saber. Lo que destaca, es que el estudio SAFE estuvo bien hecho, inicialmente hicieron la reanimación, empezando con el protocolo pre-hospitalario, para la administración temprana de líquidos. Un factor importante que impide al estudio ser definitivo es que los líquidos no se administraron solo a pacientes con shock séptico, sino también a pacientes que posteriormente fueron diagnosticados solo con septicemia o septicemia severa. GEORG: Es una mezcla GREG: Si, siempre he pensado que el mayor efecto de la reanimación en septicemia podría ser probablemente en aquellos pacientes que presentan un estado de shock y requieren de reanimación con líquidos. Ellos son tratados siguiendo las guías de la Campaña para Sobrevirar a la Septicemia o siguiendo los algoritmos de tratamiento dirigido al objetivo. Yo pienso que esto es parte de la señal que se ve en el estudio clínico SAFE. Hubo muchos pacientes en el estudio, pero el análisis se diluyó por todos los pacientes que no estaban realmente en estado de shock. El concepto general de reanimación temprana con líquidos sigue siendo importante. Creo que no sería justo tomar el estudio Maitland y extrapolar sus hallazgos, para pensar en la reanimación temprana con líquidos actualmente puede tener un efecto adverso en la septicemia, cuando existe mucha otra evidencia que dice que la reanimación objetivo temprana con líquidos y otras cosas son beneficiosas. 13 Maitland K, Kiguli S, Opoka RO, Engoru C, Olupot-Olupot P, Akech SO, Nyeko R, Mtove G,Reyburn H, Lang T, Brent B, Evans JA, Tibenderana JK, Crawley J, Russell EC, Levin M, Babiker AG, Gibb DM. Mortality after fluid bolus in African children with severe infection. N Engl J Med 2011;364:

16 PUNTOS CLAVE DEL DIALOGO: LA ALBUMINA EN EL MANEJO CLINICO DE LOS LIQUIDOS [ 16 ] GARRET: Estas recomendaciones están codificadas en algún tipo de guías? GREG: Existen las Guías de la campaña Sobrevivir a la Sepsis que se lanzaron nueve años atrás por un comité mundial. El objetivo expreso era ayudar a la gente a reconocer la sepsis y reducir la mortalidad, identificando que no existe una sola conducta, sino más bien un conjunto de aspectos que pueden ayudar, incluso en cierta medida, limitarse a proporcionar mejores medidas de apoyo. El tratamiento temprano con objetivos dirigidos, la administración oportuna de antibióticos y el control estricto de la glucosa fue codificada en un solo conjunto de guías. LUCIANO: Antes de iniciar un estudio clínico extenso, es importante realizar más estudios fisiológicos para un mejor entendimiento de lo que se quiere lograr. GARRET: Estos estudios son importantes, pero también es importante saber si estamos haciendo una diferencia. Si se tienen en consideración que todos los medicamentos pueden y deben ser empleados con una lógica totalmente diferente en los estudios clínicos en septicemia, con efectos totalmente distintos, sería difícil decir cuál es entonces la hipótesis más probada. DR. GEORG HENKEL LUCIANO: Mi punto de vista es que primero tenemos que entender el mecanismo. Los resultados son consecuencia de esto. Aplicar el mecanismo y usualmente tener mejores resultados y tratamiento. En cualquier momento los dos grupos participantes en un estudio comparativo uno a uno, el grupo control mostrara la disminución en la mortalidad. GEORG: Es un nivel más alto de la ciencia el realizar un estudio clínico con una muy buena hipótesis. Pero en la sepsis existen cientos de hipótesis; existen tantos sistemas mediadores que son complementarios. Si se tienen en consideración que todos los medicamentos pueden y deben ser empleados con una lógica totalmente diferente en los estudios clínicos en septicemia, con efectos totalmente distintos, sería difícil decir cual es entonces la hipótesis más probada. LUCIANO: Nuevamente, esta es la razón por la que todavía necesitamos muchos estudios fisiológicos. GEORG: De cuerdo. Las Guías de la Campaña Sobreviviendo a la Septicemia en reanimación con líquidos dicen que los datos son contradictorios y nada puede recomendarse. Por lo tanto, decimos que deben administrarse alguna forma de líquidos necesarios. Mi pregunta es si los datos obtenidos en los últimos seis años por Simon Finfer y otros investigadores son suficientes para realizar el cambio? LUCIANO: No, pero estoy seguro de que la próxima vez que se revisen las Guías tendremos los resultados de este estudio clínico y la manera en que se recomiendan los líquidos. No sé cuantas intervenciones hicimos en cuidados intensivos que hayan sido tan exitosas como la Campaña Sobreviviendo a la Sepsis, sin ningún estudio aleatorizado. El tiempo es importante. Verán esto con la albumina. Aprendimos que cuando se inicia la acidosis, cada minuto en las primeras horas cuenta para hacer la diferencia con el tratamiento. VICENTE: En los estudios clínicos que existen en septicemia, el tiempo está incluido en los resultados?

17 PUNTOS CLAVE DEL DIALOGO: LA ALBUMINA EN EL MANEJO CLINICO DE LOS LIQUIDOS [ 17 ] VICENTE: Existen estudios que tratan de mostrar como prevenir el desarrollo del shock séptico a través de otros tratamientos distintos a los antibióticos. Adicionalmente a los antibióticos, se toman otras medidas para prevenir el desarrollo del shock séptico como la administración de plasma expansor del volumen o vasoconstrictores? LUCIANO: Nosotros tomamos el enfoque clásico que es la administración de antibióticos lo más pronto posible. En este estudio administramos líquidos que se dirigen al hígado. La única diferencia es el objetivo en un grupo de pacientes, este se alcanzo solamente con la administración de cristaloides. En el otro grupo se administraron cristaloides mas albumina, 60 gramos. VICENTE: Cómo seleccionaron 60 gramos? LUCIANO: Tenemos un estudio previo donde empleamos 60 gramos de albumina. GARRETT: Esto hace una diferencia si se emplea solución al cinco por ciento o al 25 por ciento? LUCIANO: En Italia empleamos solución al 20 por ciento. GARRETT: Es porque quieren administrar proteína pero no muchos líquidos? LUCIANO: Estamos buscando el objetivo, no la cantidad de líquido. Así que administramos líquidos con la cantidad de albumina necesaria para alcanzar un objetivo hemodinámico dado. GARRETT: Pero tiene una presión oncótica as que el liquido alcanza el espacio vascular de cualquier forma? Tenemos mucha curiosidad de poder investigar los radicales de oxigeno y las otras funciones de la albumina. Aun si solamente podemos estudiarlos en una tercera parte de los pacientes, esto sería fantástico. DR. LUCIANO GATTINONI LUCIANO: Es difícil de decir porque con los efectos sobre la permeabilidad, no está claro a dónde van los líquidos. Estudio Clínico SAFE GREG: En el estudio SAFE se empleo una solución iso oncótica, por lo que no creo que sea utilizada siempre al 20 por ciento o empelar siempre al 5 por ciento. Para la reanimación con líquidos, existe la tendencia de usar mas de una solución iso oncótica para evitar deshidratar el espacio intra celular. Estoy tratando de expandir el volumen plasmático. Así que por esto se pueden emplear cristaloides con albumina. Por ejemplo, en los estudios clínicos de nuestro síndrome de sufrimiento respiratorio agudo 14, 15 (SDRA), se empleo en general albumina hiper oncótica al 20 o 25 por ciento, porque nuestro objetivo era tratar la movilización de líquido fuera del espacio intersticial. LUCIANO: Este será un nuevo liquido hiper oncótica, ya que deberá ser de 12 libros de albumina al cinco por ciento. Damos menos, así que es aproximadamente 10 al 15 por ciento de concentración real. Espero que podamos ver una concentración diferente al final del estudio. 14 MartinGS, MangialardiRJ,WheelerAP, DupontWD, MorrisJA, BernardGR. Albumin and furosemide therapy in hypoproteinemic patients with acute lung injury. Crit Care Med 2002;30: MartinGS, MossM, WheelerAP, MealerM, MorrisJA, BernardGR. Arandomized, controlled trial of furosemide with or without albumin in hypoproteinemic patients with acute lung injury. Crit Care Med 2005;33:

18 PUNTOS CLAVE DEL DIALOGO: LA ALBUMINA EN EL MANEJO CLINICO DE LOS LIQUIDOS [ 18 ] GREG: Los estudios clínicos en desarrollo son complementarios? LUCIANO: Si, y tenemos mucha curiosidad de poder investigar los radicales de oxigeno y las otras funciones de la albumina. Aun si solamente podemos estudiarlos en una tercera parte de los pacientes, esto sería fantástico. GREG: Una diferencia que destaca entre la albumina al cinco por ciento y la albúmina al por ciento es la eliminación de radicales libres y los efectos anti oxidantes. Tal vez, la albumina a hiper oncótica realmente es necesaria, lo que no era el caso en el estudio SAFE. Usted se pregunta Qué tanto es el efecto biológico y el efecto del medicamento, contra cuanto se expande el volumen plasmático? ALBERT: En relación con el componente cristaloide, aparte de comparar un brazo del estudio con cristaloides, también están aplicando albúmina suspendida en una solución de cristaloides. Nos ha sido sugerido que deberíamos suspender cinco por ciento de albumina en una solución salina balanceada más que en una solución salina normal. Tiene algún comentario al respecto? GREG: Mi conjetura seria que se deberá sopesar el beneficio de la albumina sobe la pequeña cantidad de cristaloides que están administrando adicionado. Esto no quiere decir que el efecto de la albumina no pueda ser mejor si se emplea una solución salina balanceada. Creo que existe una creciente evidencia de que la solución salina normal tiene efectos adversos. Si esto es verdad, entonces el mezclar la albumina en algo que no tiene estos efectos adversos puede ser beneficioso. La solución salina ha sido empleada durante mucho tiempo como un liquido en la reanimación, pero la cantidad de cloruro de sodio en cada botella de albumina no es tanto, y es similar a la composición del liquido extracelular. DR. GARY R.HAYNES GARY: En primer lugar, por qué se mezcla almidón en la solución salina? Se podría haber agregado en una solución salina balanceada. La solución salina ha sido empleada durante mucho tiempo como un liquido en la reanimación, pero la cantidad de cloruro de sodio en cada botella de albumina no es tanto, y es similar a la composición del liquido extracelular. Administrando una cierta cantidad de cloruro de sodio se puede provocar acidosis. Pero no es probable con pequeñas cantidades. Pienso que existe permanencia en una posición que ha tenido que defenderse durante años porque algunos estudios débiles se remontan al uso de dextrano. LUCIANO: Qué quiere decir con una solución balanceada? GARY: Existen calcio y otros electrolitos además del cloruro de sodio. LUCIANO: Hemos revisado el problema in vitro, ex vivo y ahora en el hígado de animales en tres artículos y ahora las reglas son claras. Si se emplea una solución con una fuerte diferencia de iones, después del lactato metabolizado es mayor que el bicarbonato basal con el que se inicia, se produce alcalosis. Si es menor, se produce acidosis. Con un valor de bicarbonato de 29, se produce la alcalosis si se inicio con un ph normal. Con la solución salina, esto se produce in vitro, ex vivo y en animales. Tenemos una gran carga de cloruros en los animales, pero no es el cloro que provoca la acidosis. Los protones vienen del la presión parcial de dióxido de carbono que resulta si administra agua destilada. Con la misma cantidad, tiene exactamente el mismo grado de acidosis. No es la carga de cloruros.

19 PUNTOS CLAVE DEL DIALOGO: LA ALBUMINA EN EL MANEJO CLINICO DE LOS LIQUIDOS [ 19 ] Sin embargo, cuando administra cloruro y sodio, se tiene una mayor retención de líquidos en animales, muy probablemente porque la osmolaridad es mayor que con la solución de lactato de Ringer. La norma que regula el equilibrio acido base es clara. Pero no es aconsejable dar una gran cantidad de cloruro de sodio a los pacientes con septicemia y posiblemente con daño renal. Para un solo paciente es mucho mejor administrar lactato de Ringer que es mas equilibrada. Albumina en Cirugía Cardiaca GARRETT: Nuestro último tema el día de hoy es la cirugía cardiaca, específicamente, el uso de albumina como carga de la bomba principal cuando se emplea un bypass. LUCIANO: Cuál es el volumen de carga actual en la cirugía cardiaca en un modelo pulmonar adulto? GARY: El volumen de carga varía. Son aproximadamente 1,500 ml en la mayoría de los casos. Estos pacientes cardiaco quirúrgicos están en un proceso en el que tienen su propia cirugía, tienen que trasladarse a la unidad de recuperación, van a la UCI y en general son extubados en la unidad de recuperación. Si surge una falla en este trayecto, existe un gran problema. DR. GREG S. MARTIN GREG: Se han publicado datos que comparan la albumina contra los almidones, y existe menos sangrado con la albumina. El amplio análisis en los pacientes de Medicare sugiere una menor mortalidad para aquellos que recibieron albumina como parte de la carga de la bomba que en aquellos en que no se hizo. Esta es otra condición que ha sido difícil de estudiar debido a que la mortalidad es muy baja, particularmente en la época moderna cuando estamos observando más procedimientos en la derivación fuera de la bomba. La mortalidad es menor al uno por ciento en las cirugías de derivación e los centros de gran volumen. Así que es difícil tener la capacidad de lograr diferencias en la mortalidad. Ya sea que pueda lograr un resultado intermedio como el tiempo en el ventilador y sucesivamente con otras consideraciones. LUCIANO: La pérdida de sangre y las alteraciones de la coagulación son otros resultados. GREG: No he visto muchos datos conflictivos que indiquen que la albumina es inferior respecto a la pérdida de sangre. En general es superior a los almidones, pero es más discutible si es superior a los cristaloides. GEORG: En lo referente a los almidones, es similar a lo que hemos hablado antes al respecto de que tanto beneficio hay que demostrar de manera que el elevado costo sea aceptable. Y esto podría ser diferente en los distintos sistemas económicos de salud. GREG: Parte de la ecuación de costos tiene que incluir las transfusiones y otras intervenciones. Estos pacientes cardiaco quirúrgicos están en un proceso en el que tienen su propia cirugía, tienen que trasladarse a la unidad de recuperación, van a la UCI y en general son extubados en la unidad de recuperación. Si surge una falla en este trayecto, existe un gran problema. Si actualmente sangran y necesitan de una transfusión, entonces eso es también un problema. La sangre no es tan barata. GARRETT: Qué es lo más comúnmente empleado y que porcentaje de los distintos líquidos es empleado para purgar la bomba? GARY: Existe un par de variables. Una es el circuito de derivación cardiopulmonar. Existen varios fabricantes y tienen diferentes recubrimientos en las superficies internas.

20 PUNTOS CLAVE DEL DIALOGO: LA ALBUMINA EN EL MANEJO CLINICO DE LOS LIQUIDOS [ 20 ] También están heparinizados para disminuir la trombocitopatia relacionada con la derivación cardiopulmonar. Pero existen varias soluciones que son empleadas para purgar la bomba. Los coloides han sido empleados por años como una forma de prevenir la caída repentina en la presión oncótica de los coloides cuando la bomba ya purgada se conecta al paciente, diluyendo el volumen de sangre total en el paciente. No existe un estándar. Esto surgió como un problema en la década de 1980 cuando se tomo conciencia de los costos y estuvimos buscando una alternativa los coloides. Un número de pequeños estudios clínicos mostraron resultados favorables empleando al almidón en oposición a la albumina. Pero los resultados no eran confiables. Una de las variables, cuando entras en este tipo de estudios en cirugía, es la diferencia en las cirugías, en los cirujanos y en la técnica quirúrgica. Ventajas de la Albúmina GARRETT: Existen buenos datos para demostrar las ventajas de la albúmina? Siempre hay la discusión sobre la importancia del peso molecular de los almidones en términos de efectos secundarios. Ha habido muchos pequeños estudios, pero en general, supongo que es un tema a debatir. DR. GEORG HENKEL GARY: Hay un par de muy buenas referencias que muestran el efecto beneficioso de la adición de albumina a la purga de la bomba, como una menor disminución en el conteo plaquetario y un menor daño de lesión plaquetaria. Ahora bien, si se extienden algunos de estos modelos experimentales durante muchas horas, no se observa ninguna relevancia clínica, pero ciertamente en cero a tres o cuatro horas de derivación pulmonar, existe una clara evidencia de los beneficios de la albumina. Ahora, la albumina es la única cosa recomendable. El almidón no debería ser empleado, pero apuesto a que hay hospitales en los EE.UU. que todavía lo usan para purgar la bomba. GARRETT: Alguna vez ha sido demostrado que cuando se usa la albumina, se emplean menos unidades plaquetarias? GARY: Existen varios artículos que han demostrado menos sangrados posteriores. El enfoque ha sido considerar lo que se hace intra-operatoriamente y medir el sangrado post quirúrgico o el resultado post-operatorio. Como Greg mencionó, si un paciente sangra mucho y tiene que ser llevado de vuelta a la sala de operaciones para una exploración quirúrgica, esto es muy caro y aumenta el riesgo para el paciente. A menudo durante la re-exploración quirúrgica no existen señales de sangrado quirúrgico. Pero puede medirse la salida del tubo torácico. Esta es una de las mejores indicaciones, porque tratar de estimar la perdida sanguínea durante dicho caso no tiene sentido. Nuevamente, se ha demostrado una disminución en la perdida sanguínea, en la necesidad de re-intervenir y en el uso de productos sanguíneos. GARRETT: Esta información ha sido diseminada eficazmente, y existe alguna oportunidad educativa? GEORG: Siempre hay la discusión sobre la importancia del peso molecular de los almidones en términos de efectos secundarios. Ha habido muchos pequeños estudios, pero en general, supongo que es un tema a debatir. GREG: Esta es un área donde existe evidencia razonable para sugerir que la albúmina tiene menor riesgo de sangrado, y de alguna forma es menos cara en el largo plazo, comparativamente a los costos del sangrado y la transfusión.