Alejandra Villamil Unidad de Hígado Hospital Italiano de Buenos Aires

Transcripción

1 Infección por HIV y el Hígado 2005 Alejandra Villamil Unidad de Hígado Hospital Italiano de Buenos Aires

2 + ss RNA-Retrovirus Trofismo: Linfoide Receptores: CD4, CCR5

3 La epidemia Rock Hudson Actor

4 La epidemia

5 Mortalidad de la epidemia

6 Infección por HIV Todos tenemos responsabilidad Epidemia Identificar la responsabilidad de cada uno

7 Qué rol le cabe a la Hepatología en la enfermedad por HIV?

8 El hígado es el órgano más importante dentro del universo del HIV de hoy Paul Berk Ryan White Hemofílico

9 Impacto del HAART en el tratamiento de la infección por HIV Disminuir la carga viral HIV Aumentar el recuento de CD4 Marcada caida en la mortalidad vinculada a SIDA La enfermedad por HIV pasó de ser una enfermedad terminal a una patología crónica

10 Enfermedad hepática como causa de muerte Mortalidad (%) Pre-HAART Post-HAART 13% 35% Muerte por enfermedad hepática crónica en pacientes HIV + 45% 12% 50% 10 5% 0 Italia (Brescia) España (Madrid) USA (Boston) Bica et al. Clin Infect Dis 2001; 32: Puoti et al. JAIDS 2000; 24: Soriano et al. Eur J Epidemiol 1999; 15:1 4 Soriano et al. PRN Notebook 2002; 7:10 15 Martin-Carbonero et al. AIDS Res Human Retrovirus 2001; 17:

11 Pre-HAART Infecciones Oportunistas Colangitis Esclerosante Sarcoma de Kaposi HIV y el hígado Coinfección con HBV Coinfección con HCV Post-HAART Hepatotoxicidad Hígado graso

12 Pre-HAART Infecciones Oportunistas Colangitis Esclerosante Sarcoma de Kaposi HIV y el hígado Coinfección con HBV Coinfeccion con HCV Post-HAART Hepatotoxicidad

13 Infecciones Oportunistas en HIV + Freddy Mercury Cantante

14 Gonzalez Montaner, 1997

15 Gonzalez Montaner, 1997 CD4 <100

16 Infecciones oportunistas en HIV + Recuento de CD 4 Neumonía neumocóccica Candidiasis Tuberculosis Neumonía por Pneumocystis carinii Toxoplasmosis Meningitis por criptococo CMV Cryptosporidium Micobacterium avium complex (MAC) Tuberculosis multirresistente

17 Infecciones oportunistas en HIV + Recuento de CD 4 Neumonia neumococcica Candidiasis Tuberculosis Neumonia por Pneumocystis carinii Toxoplasmosis Meningitis por criptococo CMV Cryptosporidium Micobacterium avium complex (MAC) Tuberculosis multiresistente

18 Diagnóstico de infecciones oportunistas en hígado en pacientes HIV + Presentación clínica Sindrome febril CD 4 Carga viral HIV Alteración del hepatograma

19 Diagnóstico de infecciones oportunistas en hígado en pacientes HIV + Ecografía Tomografía computada Colangiografía retrógrada endoscópica Biopsia hepática percutánea Biopsia hepática transvenosa Cultivo de tejido hepático

20 Biopsia hepática por vía transyugular Permite obtener una biopsia hepática, aún en presencia de coagulopatía o ascitis

21 Hepatitis Granulomatosa en HIV + Más frecuentemente: Otras: Micobacteria TBC Micobacterias atípicas Drogas Cryptococcus Histoplasma capsulatum Leishmani donovanii Microsporidium

22 Micobacterias Atípicas e Hígado en pacientes HIV + Manifestaciones Clínicas Fiebre Sudoración nocturna Pérdida de peso Aumento FAL y ALT Con o sin hepatomegalia Diagnóstico: Cultivo de tejido hepático Cultivo de médula ósea

23 Tuberculosis e Hígado en pacientes HIV + Manifestaciones Clínicas Célula de Langhans Sintomatología similar a micobacterias atípicas Diagnóstico: Cultivo de tejido hepático Cultivo de médula ósea

24 Criptosporidiosis en pacientes HIV + Ciclo de vida del Cryptosporidium

25 Criptosporidiosis en pacientes HIV + Causa frecuente de diarrea en pacientes HIV +, asociada a marcado edema de la pared intestinal. No invasivo.

26 Criptosporidiosis en pacientes HIV + En paciente con CD4 <50 puede asociarse a: Compromiso de la vía biliar Colecistitis acalculosa Diagnóstico: Colangiografía endoscópica y aspirado biliar

27 Pre-HAART Infecciones Oportunistas Patología de vía biliar Sarcoma de Kaposi HIV y el hígado Coinfección con HBV Coinfeccion con HCV Post-HAART Hepatotoxicidad

28 Enfermedad biliar en pacientes HIV + Dolor en hipocondrio derecho Fiebre Parametros bioquimicos de colestasis Descartar colangitis esclerosante vinculada a HIV Asociada a Citomegalovirus Cryptosporidium Campylobacter

29 Enfermedad biliar en pacientes HIV + Colangitis Esclerosante 77 % alteraciones en CPRE 50 % asociadas a estenosis de papila Siempre en pacientes con muy bajo recuento de CD4

30 Pre-HAART Infecciones Oportunistas Patología de vía biliar Sarcoma de Kaposi HIV y el hígado Coinfección con HBV Coinfeccion con HCV Post-HAART Hepatotoxicidad

31 Coinfección HIV / HCV Hector Borla Pintor

32 . Coinfección HIV - HCV Prevalencia en nuestro medio , TOTAL DIV HS 20 HT 0 Fainboim H, Gonzalez J, Fassio E. Journal of Viral Hepatitis 1999

33 La coinfección con HIV aumenta la carga viral del HCV Copias/ml HCV HCV/HIV Sherman Bonacini Sherman et al. CID Bonacini et al. J Viral Hep 1999.

34 La co-infección por HIV acelera la progresión de la fibrosis por HCV 4 Grado de fibrosis HIV positivo (n=122) Controles pareados (n=122) Controles simulados (n=122) Duración de la infección por HCV (años) Benhamou Y. Hepatology 1999;30:1054.

35 La coinfección con HIV acelera la progresión de HCV Tiempo medio para el desarrollo de cirrosis en pacientes HCV + Incidencia de cirrosis en los primeros 10 años en pacientes HCV + Tiempo (años) P < P < Frecuencia (%) HIV- HIV+ HIV- HIV+ n = pacientes HIV + Soto, J Hepatol 1997

36 Efecto del HAART sobre la carga viral del HCV 0.7 Aumento de HCV (log) Pre-HAART 16 Sem anas 48 Sem anas Pacientes totales CD4+ <350 CD4+ >350 Chung et al. AIDS 2002.

37 Racional del tratamiento de la coinfección HIV / HCV A favor En contra Mayor tasa de progresión Mayor morbilidad y mortalidad hepática Mayor hepatotoxicidad por HAART Pobre tolerancia Menor tasa de respuesta Interacciones farmacológicas Poca aceptación del médico

38 Tratamiento del HCV Factores pronósticos Huésped Cirrosis Duración de la infección Edad Sexo Estado inmunológico Consumo de alcohol Hierro hepático Virus Carga viral Genotipo Cuasiespecies *

39 Factores pronósticos en co-infección HIV / HCV Carga viral del HCV Genotipo Cuasiespecies CD4+ Cirrosis Adherencia al régimen

40 Distribución de genotipos 1a 50.0% 1b 22.7% 1a/1b 7.6% 1a/2 1.5% 4c/4d 1.5% 4a 1.5% 2a/2c 1.5% 2 1.5% 2b 3.0% 3a 9.1% Sherman et al. CID 2002.

41 Cuasiespecies de HCV 20 * * * * * * * * * HCV % de clones HIV/HCV Aminoácido Sherman et al. Hepatology 1996.

42 Impacto del recuento de CD4 sobre el tratamiento con IFN % Respuesta (Semana 48) < PEG-IFN IFN Pol et al (RIBAVIC)

43 Obstáculos en el tratamiento de pacientes HIV / HCV + Mayor grado basal de fibrosis Mayores niveles basales de HCV-RNA Interacciones farmacológicas Mayor prevalencia de trastornos psiquiátricos y adicciones Menor información sobre efectividad terapéutica

44 Interferón/Ribavirina Co-infección por HCV/HIV % RVS Landau Zyderberg Rockstroh Nasti Salueda

45 Optización farmacocinética del Interferon Pegilado Menor clearence renal Absorción sostenida Niveles séricos sostenidos Mayor conveniencia para el paciente

46 Estudios de pacientes HIV / HCV tratados con Peg-IFN + Ribavirina AIDS clinical trial group (ACTG) RIBAVIC APRICOT

47 Estudio francés HIV / HCV con Peg IFN RIBAVIC Estudio abierto, multicéntrico, randomizado, que compara la seguridad, tolerabilidad y eficacia en pacientes co-infectados HIV / HCV de: PEG-IFN T-2b + Ribavirina vs 48 semanas IFN T-2b + Ribavirina

48 Diseño estudio RIBAVIC (Francia) PEG-IFN/RBV (n=206) 143 analizados a semana preevaluados 416 randomizados IFN/RBV (n=210) 152 analizados a semana 48 Características iniciales PEG-IFN IFN Duración de la infección 13.3 a 14.6a Origen de la infección Adicción IV 81% 78% Transfusión 5% 10% Histología (Metavir) Inflamación Fibrosis F3-F4 40% 38% Genotipo 1,4 69% 64% Aminotransferasas ALT (x ULN*) ALT sostenida <ULN* 15% 19% PEG-IFN 1.5 µg/kg/semana; IFN 3 MUI 3 veces por semana; RBV 800 mg/día (12 mg/kg/día) Perronne C, et al. XIV Int AIDS Conference, Barcelona 2002 *Límite normal superior

49 Diseño estudio APRICOT PEG-IFN T-2a (180 Vg, 1 vez/semana) más RBV placebo (800 mg/día) Seguimiento PEG-IFN T-2a (180 Vg, 1 vez/semana) más RBV (800 mg/día) Seguimiento IFN T-2a (3 MUI, 3 veces/semana) más RBV (800 mg/día) Seguimiento Semanas del estudio

50 Respuestas virales informadas PEG-IFN IFN % Respuesta ACTG 5071 RIBAVIC APRICOT ACTG 5071 RIBAVIC APRICOT

51 Respuesta histológica y / o virológica ACTG 5071 IFN + R n=67 PEG-IFN T-2a + R n=66 P Sin respuesta virológica 57 (85%) 37 (56%) Biopsias realizadas/evaluables Respuesta histológica 15 (40%) 6 (26%) 0.28 Rta Vir. + Rta Hist. 25 (37%) 35 (53%) 0.08

52 ACTG 5091s Respuesta viral sostenida (RVS %) HCV/HIV HCV Incluye IFN estándar y peguilado

53 Seguridad y Tolerancia a IFN y / o RBV Perfil de eventos adversos Tasas de abandono Interacciones farmacológicas Toxicidades específicas

54 Efectos colaterales vinculados a Interferon y Ribavirina Fatiga y síntomas tipo gripales Síntomas gastrointestinales Alteraciones tiroideas Anorexia y pérdida de peso Síntomas neuropsiquiátricos Anemia hemolítica Teratogenicidad

55 Consideraciones especiales en pacientes HIV + con Interferon y ribavirina Interferon Pre-existencia de leuco y trombocitopenia Impacto sobre valores de CD4 Ribavirina Pre-existencia de anemia Disminución de fosforilación de AZT y d4t Aumento de fosforilacion ddi

56 Abandono del tratamiento ACTG 5071 RIBAVIC ROCHE ACTG 5071: 24 semanas RIBAVIC: 48 semanas Roche 16155: 12 semanas

57 Obstáculos en el tratamiento de pacientes HIV / HCV + Mayor grado basal de fibrosis Mayores niveles basales de HCV-RNA Interacciones farmacológicas Mayor prevalencia de trastornos psiquiátricos Menor información sobre efectividad terapéutica

58 Coinfección HIV - HCV Qué hay que tener en cuenta con el uso de Interferon? Citopenias preexistentes Acción sobre CD4+ Tratamiento con EFV

59 Tratamiento HCV en HIV Precauciones con Ribavirina Con AZT Anemia Con DDI Toxicidad mitocondrial (1) Descompensación en cirrosis (2) Con D4t Pérdida grasa (3) (1) Lafevillade A. Lancet 2001 (2) Mausse S. 6th Int Cong on Drug Therapy in HIV Infection 2002 (3) García- Benayas T. NEJM 2002

60 Tratamiento en coinfección HIV / HCV Conclusiones La RVS es superior con el uso de Peg-IFN + RBV que con IFN convencional La RVS es inferior en coinfectados que HCV puros Mejoría histológica post-tratamiento Sin impacto de relevancia en recuento de CD 4 La selección de pacientes es limitada

61 Pre-HAART Infecciones Oportunistas Colangitis Esclerosante Sarcoma de Kaposi HIV y el hígado Coinfección con HBV Coinfeccion con HCV Post-HAART Hepatotoxicidad

62 Hepatotoxicidad en pacientes HIV + Alejandro Kuropatwa Fotógrafo

63 Evaluación del paciente con probable hepatotoxicidad Valorar en todo paciente HIV + pre HAART: IgG para hepatitis A Ag Superficie hepatitis B Anticuerpo de Superficie hepatitis B IgG para hepatitis C Si IgG HCV negativa Sospecha clínica (CD4<100, aumento ALT) RNA-HCV por PCR Vacunar contra hepatitis A y/o B!! Abstinencia alcohol!!

64 Evaluación del paciente con probable hepatotoxicidad Síntomas de hepatitis Ictericia Anorexia Nauseas y vómitos Dolor en hipocondrio derecho Fiebre Astenia Malestar general

65 Evaluación del paciente con probable hepatotoxicidad Es esta droga la causa de la hepatitis? 1- Presentó esta reacción previamente? 2- Es el timing apropiado para toxicidad? 3- Mejoró la alteración al suspender la droga? 4- Recurrió la alteración al re-introducir la droga? 5- Se descartaron otras causas de aumento de ALT?

66 Drogas y enfermedad hepática en pacientes HIV + Uso de drogas reconocidas como hepatotóxicas Presencia de enfermedad hepática de base La falla hepática fulminante es muy rara El desarrollo de hepatotoxicidad limita los tratamientos

67 Drogas hepatotóxicas de uso frecuente en pacientes HIV + HAART Tuberculostáticos, antifúngicos, antibióticos AINEs Medicacion neuropsiquiátrica Drogas recreacionales Interacciones medicamentosas

68 Drogas hepatotóxicas de uso frecuente en pacientes HIV + HAART Tuberculostáticos, antifúngicos, antibióticos AINEs Medicacion neuropsiquiátrica Drogas recreacionales Interacciones medicamentosas

69 Hepatotoxicidad por HAART Falla Hepática Fulminante Asintomatica >5x ULN ALT/AST Asintomatica <5x ULN ALT/AST HCV/HBV/HIV, Alcohol, infecciones, med concomitante

70 Terapia HART e infección por HIV Hepatotoxicidad asociada a HAART - Relevancia clínica creciente - Requiere frecuentemente interrupción de HAART - Riesgo aumentado por HCV

71 Hepatotoxicidad por HAART Toxicidad mitocondrial - Análogos nucleósidos (DDI, D4t) Hipersensibilidad (?) - Nevirapina, Efavirenz Toxicidad directa - Inhibidores de proteasa (ritonavir)

72 Hepatotoxicidad por HAART Toxicidad mitocondrial - Análogos nucleósidos (DDI, D4t) Hipersensibilidad - Nevirapina, Efavirenz Toxicidad directa - Inhibidores de proteasa (ritonavir)

73 Hepatotoxicidad asociada a Análogos Nucleósidos Toxicidad Mitocondrial La replicación de ADN mitocondrial es inhibida por NRTI s Sindrome: Hepatomegalia, esteatohepatitis y acidosis lactica Reportada en estudios iniciales con AZT (6/10,000): Mas común con D4T y ddi Mas común en mujeres obesas (?) Predisposición en pacientes con hepatitis B y/o C

74 Inhibición de la DNA polimerasa X por análogos nucleósidos Potencia de inhibición ABC AZT 3TC D4t DDI Martin Antimicrob Ag Chemoth 1994

75 Hiperlactacidemia Lactato (mmol/l) Normal sintomas Hiperlactacidemia compensada o asintomatica Esteatosis Cronica, estable en el tiempo, HCO 3 >=20mmol/L, Frecuente, Factores de riesgo NRTIs, (ddi, d4t). acidosis Acidosis láctica descompensada o sintomatica Esteatosis Rapidamente progresiva Riesgo de muerte HCO 3 <20mmol/L Rara Riesgo aumentado: sexo femenino, HCV/HBV, enf hepática, embarazo, obesidad Factores de riesgo NRTIs, (ddi + d4t).

76 Tratamiento de la hepatitis C y HART Ribavirina Antagonismo con zidovudine, zalcitavine y stavudine in vitro, no probado en pacientes Aumenta actividad de didanosine (DDI) Toxicidad mitocondrial Brinkley, 99. Lafeuillade, 01. Kakuda, 01. Schooley, 02. Hor, 02. Salmon-Ceron, 03.

77 Hepatotoxicidad asociada a Análogos Nucleósidos Cuál es el riesgo asociado a Ribavirina? Ribavirina más: Riesgo de toxicidad mitocondrial DDI 12.4 DDI+D4t 8 ABC 1.1 3TC 0.2 AZT 0.06 Fleischer, Clin Infect Dis 2004

78 Ribavirina y DDI Toxicidad mitocondrial: 31 casos DDI en 27/31 21 casos con pancreatitis 5 muertes por acidosis láctica No coadministrar ribavirina y DDI Boxwell, 03 (Reportes a la FDA)

79 Hepatotoxicidad por HAART Toxicidad mitocondrial - Análogos nucleósidos (DDI, D4t) Hipersensibilidad (?) - Nevirapina, Efavirenz Toxicidad directa - Inhibidores de proteasa (ritonavir)

80 Hepatotoxicidad por NNRTI Nevirapina AST o ALT > 250 U/L: % INCAS Trial - 15% NPV > 6% ZDV + DDI 6% interrupción de tto por hepatitis Necrosis hepática fatal (advertencia FDA) Efavirenz (006 y ACTG 364) AST o ALT > 5x ULN: 3% Pacientes HCV o HBV (n = 156) Elevación de ALT o AST: 7-8% (4-5% en no infectados, n =91)

81 Hepatotoxicidad por HAART Análogos no nucleósidos Nevirapina Efavirenz Hepatitis colestasica FHA Hipersensibilidad?

82 Hepatotoxicidad por NNRTIs 568 pacientes con nevirapina o efavirenz Incidencia Casos por 100 expuestos HCV (-) HCV (+) ALT < x1.25 ALTx ALT>x3.5 Hepatotoxicidad 7 17 Sulkowski, Hepatology 2002 Infección HCV o HBV: RR 2.1 (IC95% )

83 Hepatotoxicidad por NNRTI Influencia de HCV con Inhibidores de proteasas Nevirapina ,1 Con IP Sulkowski, Hepatology ,1 14,4 Sin IP 18,1 HCV neg HCV pos

84 Hepatotoxicidad por Nevirapina 610 pacientes 46 % HCV, 9% HBV. Hepatotoxicidad: 12.5%. Duración media de NVP: 8.7m (80% posteriores a 6 semanas de tto). Mecanismo de daño mixto. Riesgo incrementado por: duración de HAART, HCV, niveles basales de ALT, D4T. Switch a EFV no reproduce hepatotoxicidad. Martinez et al, AIDS 2001

85 Hepatotoxicidad por HAART Toxicidad mitocondrial - Análogos nucleósidos (DDI, D4t) Hipersensibilidad - Nevirapina Toxicidad directa - Inhibidores de proteasa (ritonavir)

86 Hepatotoxicidad por inhibidores de proteasa Hepatitis ocasionalmente graves Hepatotoxicidad global 10.4% Asociada a Ritonavir 30% Sulkowski, JAMA 2000

87 Hepatotoxicidad por inhibidores de proteasa 30 Influencia de los virus de hepatitis NFV LPV IDV IDV/RTV SQV/RTV HIV HIV/HCV/HBV

88 Insulinorresistencia en HIV Por IP, HIV o redistribución grasa Insulinorresistencia Esteatosis Favorece la progresión de HCV y/o HBV a la cirrosis Grinspoon, CID 2003

89 Insulino-resistencia: : HCV y HIV La insulino-resistencia se asocia a hígado graso y esteatohepatitis. Hepatitis C se asocia a insulino-resistencia e hígado graso. La presencia de esteatosis implica mayor progresión de la hepatitis C. Douglas T. Dieterich

90 Hepatotoxicidad por HAART % de suspensión HAART Mortalidad : 0.4 % Porcentaje % % 22 % 56 % 0 0 a a 24 > 24 Semanas Reisler,AIDS Alert 2001

91 Hepatotoxicidad Conclusiones Numerosas drogas utilizadas en el tratamiento de pacientes HIV ocasionan hepatotoxicidad de severidad diversa. Los mecanismos de hepatotoxicidad asi como la probabilidad y la forma de presentación de la misma deben conocerse a fin de disminuir el riesgo de desarrollar formas severas. La coinfección con HCV o HBV aumenta las chances de hepatotoxicidad.

92 Todos los grupos de antiretrovirales pueden presentar distintos grados de hepatotoxicidad

93 Pacientes HIV + y Trasplante Hepático

94 Impacto del HAART en el requerimiento de Tx hepatico en pacientes HIV + Cronicidad por HCV Mortalidad por HIV Creciente demanda de trasplante hepático

95 El status HIV + como contraindicación de trasplante hepatico pre-hart Inmunosupresión iatrogénica Drogas inmunosupresoras Estímulo aloantigénico de los linfocitos Estado inmunocomprometido previo Evolución acelerada de HIV a SIDA post-tx SIDA post-tx: Desarrollo de una infección oportunista

96 La era post HAART abre una nueva perspectiva

97 La era post - HAART abre una nueva perspectiva HAART Ragni n=1 Shikn n=1 Schvarcz n=1 Schiefer n=1 Prachalias n=5 Tolan n=1 Gow n=1 Kuo n=6 Rafecas n=1 Ragni n=20 Stock n=4 Sugawara n=1 Neff n=6 Vittecoq n=7 Rafecas n=4 Norris n=

98 Criterios de trasplantabilidad en pacientes HIV + Recuentos de CD4 > 100 cels/microl Carga viral <50 copias/ml o posibilidad de tratamiento antiretroviral efectivo post-trasplante Ausencia de historia reciente de infec. oportunistas

99 Sobrevida global post-trasplante en pacientes HIV + Sobrevida global (%) % 86 % NS 73 % 81 % Pacientes HIV + (n=59) Pacientes HIV - 78 % 73 % meses 24 meses 36 meses

100 Factores pronósticos en pacientes trasplantados hepáticos HIV + 24 pacientes trasplantados HIV + Intolerancia al tratamiento antiretroviral Recuento de CD4 post-tx < 200 cel/microl Carga viral HIV post-tx > 400 copias/ml Co-infección HCV Ninguna variable pre-trasplante demostró valor pronóstico Ragni,JID 2003

101 En base a la información actual disponible sobre Tx hepático en pacienes HIV+ Igual sobrevida global y del injerto a 1 y 2 años Igual incidencia de rechazo Igual incidencia de infecciones > interacción con drogas inmunosupresoras

102 El status HIV no debiera ser una contraindicacion al trasplante en pacientes seleccionados

103

104 Yo quiero cantar hasta morir... Yo vine aquí para dejar una señal... Diego Torres