CÁNCER DE MAMA Estrategias Terapéuticas en Enfermedad Metastásica

Transcripción

1 CÁNCER DE MAMA Estrategias Terapéuticas en Enfermedad Metastásica

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3 Foulkes WD, et al N Engl J Med 2010; 363: Dent R, et al. Clin Cancer Res 2007;13:

4 Cuáles son los Objetivos del Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico?

5 Objetivos del Tratamiento Alivio Sintomático Paliación Calidad de Vida ALIVIO SÍNTOMAS TOXICIDAD Tto del CMM Aumento de Supervivencia Curación?

7 Objetivos del Tratamiento Breast Cancer Survival by Year of First Recurrence Year of First Recurre nce Number of Patients Median Survival in Months (95% CI) 3 Year OS (%) (11-19) (13-19) (18-24) (21-33) (33-69) Year OS (%)

8 Objetivos del Tratamiento

10 Objetivos del Tratamiento Alivio Sintomático Paliación Calidad de Vida Tto del CMM Aumento de Supervivencia Curación?

13 Paciente Joven // Escasa Comorbilidad Enf. Oligometastásica // Posibilidad de tto Locorregional Alta Sensibilidad a Tratamiento Sistémico

14 Paciente Joven // Escasa Comorbilidad Enf. Oligometastásica // Posibilidad de tto Locorregional Alta Sensibilidad a Tratamiento Sistémico Máximo Esfuerzo Terapéutico

15 Estrategia Terapéutica en CMM CMM Selección de la Modalidad de Tratamiento

16 Estrategia Terapéutica en CMM CMM Selección de la Modalidad de Tratamiento Localización Única Síntomas Focales Crisis Local Riesgo de Fractura Compresión Medular Mts Cerebrales TRATAMIENTO LOCAL

19 Estrategia Terapéutica en CMM CMM Selección de la Modalidad de Tratamiento Localización Única Síntomas Focales Crisis Local Riesgo de Fractura Compresión Medular Mts Cerebrales Tratamiento Local MAMA en Enfermedad Avanzada TRATAMIENTO LOCAL

22 Estrategia Terapéutica en CMM CMM Selección de la Modalidad de Tratamiento Localización Única Síntomas Focales Crisis Local Enfermedad Multifocal Crisis Visceral (fracaso orgánico) TRATAMIENTO LOCAL TRATAMIENTO SISTÉMICO

23 En Pacientes con CMM y Enf. Oligometastásica debe considerarse el Tratamiento Locorregional de la Enfermedad a Distancia dentro de la Estrategia Terapéutica En Pacientes con CMM, el Tratamiento Quirúrgico del Tumor Primario debe considerarse, cuando el control sistémico de la enfermedad es adecuado

24 Estrategia Terapéutica en CMM CMM Selección de la Modalidad de Tratamiento Localización Única Síntomas Focales Crisis Local Riesgo de Fractura Compresión Medular Mts Cerebrales Enfermedad Multifocal Crisis Visceral TRATAMIENTO LOCAL TRATAMIENTO SISTÉMICO

25 Estrategia Terapéutica en CMM CMM Selección del Tratamiento Sistémico RE+ y/o RP + ILE prolongado Respuesta previa a HT en Enf. Avanzada HORMONOTERAPIA

26 Estrategia Terapéutica en CMM CMM Selección del Tratamiento Sistémico RE+ y/o RP + ILE prolongado Respuesta previa a HT en Enf. Avanzada RE- y RP- ILE Corto Enfermedad Visceral Sintomática Resistente a HT previa en Enf. Avanzada HORMONOTERAPIA QUIMIOTERAPIA

27 Estrategia Terapéutica en CMM CMM Selección del Tratamiento Sistémico RE+ y/o RP + ILE prolongado Respuesta previa a HT en Enf. Avanzada RE- y RP- ILE Corto Enfermedad Visceral Sintomática Resistente a HT previa en Enf. Avanzada HORMONOTERAPIA Everolimus QUIMIOTERAPIA Bevacizumab

28 Estrategia Terapéutica en CMM CMM Selección del Tratamiento Sistémico RE+ y/o RP + ILE prolongado Respuesta previa a HT en Enf. Avanzada HORMONOTERAPIA Everolimus HER2 positivo TERAPIA ESPECÍFICA ANTI HER2 RE- y RP- ILE Corto Enfermedad Visceral Sintomática Resistente a HT previa en Enf. Avanzada QUIMIOTERAPIA Bevacizumab

29 Estrategia Terapéutica en CMM CMM Selección del Tratamiento Sistémico RE+ y/o RP + ILE prolongado Respuesta previa a HT en Enf. Avanzada HORMONOTERAPIA (Everolimus) HER2 positivo TERAPIA ESPECÍFICA ANTI HER2 Soporte Bifosfonatos, Denosumab. (Mts Óseas) RE- y RP- ILE Corto Enfermedad Visceral Sintomática o Agresiva Resistente a HT previa en Enf. Avanzada QUIMIOTERAPIA (Bevacizumab)

30 Rebiopsia en CMM Curigliano et al, Should liver metastases of breast cancer be biopsied to improve treatment choice? Ann Oncol Wilking U, et al. HER2 status in a population-derived breast cancer cohort: discordances during tumor progression. Breast Cancer Res Treat, Amir E, et al. Prospective Study Evaluating the Impact of Tissue Confirmation of Metastatic Disease in Patients With Breast Cancer. J Clin Oncol 2012.

31 Rebiopsia en CMM Amir E, et al. Prospective Study Evaluating the Impact of Tissue Confirmation of Metastatic Disease in Patients With Breast Cancer. J Clin Oncol 2012.

32 Siempre que sea posible debe realizarse Rebiopsia de la Enfermedad Metastásica con el fin de seleccionar de la manera más adecuada posible el tratamiento Sistémico

33 Estrategia Terapéutica en CMM CMM Selección del Tratamiento Sistémico RE+ y/o RP + ILE prolongado Respuesta previa a HT en Enf. Avanzada HORMONOTERAPIA Everolimus HER2 positivo TERAPIA ESPECÍFICA ANTI HER2 Soporte Bifosfonatos (Mts Óseas) RE- y RP- ILE Corto Enfermedad Visceral Sintomática Resistente a HT previa en Enf. Avanzada QUIMIOTERAPIA Bevacizumab

34 Hormonoterapia Postmenopáusicas Tomado de: Rodríguez C.A. Tratamiento Hormonal del Cáncer. En: Tratado de Oncología Clínica 2ª Ed.

35 Hormonoterapia Postmenopáusicas 2007 Tusquets I, Rodríguez C.A. Guía Práctica de Tratamiento del Cáncer de Mama; 2007.

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37 Hormonoterapia ESTUDIO CONFIRM Postmenopáusicas

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39 Hormonoterapia Postmenopáusicas ESTUDIO FIRST

40 Hormonoterapia Postmenopáusicas

41 Hormonoterapia Barrios, et al. Ann Oncol 2012 Postmenopáusicas

46 Hormonoterapia Postmenopáusicas Barrios, et al. Ann Oncol 2012

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51 Hormonoterapia Postmenopáusicas JCO 2011 SABCS 2011

52 Hormonoterapia Postmenopáusicas +?

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58 Hormonoterapia Premenopáusicas

59 Hormonoterapia Premenopáusicas Agonistas LHRH +/- Tamoxifeno en Pacientes Pre-Perimenopáusicas con CMM. Metaanálisis EORTC Agonista LHRH (n=256) Agonista LHRH + tamoxifeno (n=250) hazard ratio RO (CR+PR) 30% 39% PFS (mediana) 5.4 meses 8.7 meses 0.70 <0.001 OS (mediana) 2.5 años 2.9 años p La combinación de agonistas LHRH + tamoxifeno es superior a agonistas LHRH solos en pacientes pre/perimenopáusicas con Cáncer de Mama Metastásico hormonosensible. Klijn JGM, et al. J Clin Oncol 2001; 19:

61 Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos?

62 Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Slamon D et al. N Engl J Med 2001; 344:

63 Docetaxel + Trastuzumab vs. Docetaxel (M77001) Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea

64 Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Docetaxel + Trastuzumab vs. Vinorelbina + Trastuzumab (HERNATA)

65 Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea

66 LAPATINIB X X Inhibidor TK HER2 EGFR

67 Diseño del estudio EGF CMLA o CMM HER2+, en progresión Previamente tratado con antraciclinas, taxanos y trastuzumab Sin capecitabina previa Enfermedad medible por RECIST FEVI? rango normal del centro Estratificación: Localizaciones de mts Estadio de la enfermedad R A N D O M I Z A T I O N N=324 (hasta 15.Nov.2005) Lapatinib mg/día v.o. continuo + Capecitabina mg/m 2 /día v.o., días1-14 cada 3 semanas Capecitabina mg/m 2 /día v.o., días 1-14 cada 3 semanas Tratamiento hasta progresión o toxicidad inaceptable, posteriormente seguimiento para valoración de supervivencia

68 Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina

69 Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina Trastuz. + Capecitabina

70 Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina Trastuz. + Capecitabina Lapatinib + Trastuzumab es activo sin QT

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73 Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina Trastuz. + Capecitabina Lapatinib + Trastuzumab es activo sin QT

74 Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Hay de Nuevo?

75 Trastuzumab vs Lapatinib en 1ª línea de CMM

76 Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? Qué Hay de Nuevo? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina Trastuz. + Capecitabina Lapatinib + Trastuzumab es activo sin QT

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79 Study design San Antonio Breast Cancer Symposium Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center December 6-10, 2011 n=406 Placebo + trastuzumab PD Patients with HER2-positive MBC centrally confirmed (N = 808) 1:1 Docetaxel*?6 cycles recommended Pertuzumab + trastuzumab PD n=402 Docetaxel*?6 cycles recommended Randomization was stratified by geographic region and prior treatment status (neo/adjuvant chemotherapy received or not) Study dosing q3w:? Pertuzumab/Placebo: 840 mg loading dose, 420 mg maintenance? Trastuzumab: 8 mg/kg loading dose, 6 mg/kg maintenance? Docetaxel: 75 mg/m 2, escalating to 100 mg/m 2 if tolerated * <6 cycles allowed for unacceptable toxicity or PD; >6 cycles allowed at investigator discretion MBC, metastatic breast cancer; PD, progressive disease Copyrights for this presentation are held by the author/presenter. Contact them at JBASELGA@PARTNERS.ORG for permission to reprint and/or distribute. 4

80 Pertuzumab en CMM HER2 pos

81 Pertuzumab en CMM HER2 pos

82 Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Qué Hay de Nuevo? QT + Trastuzumab + Pertuzumab es Superior en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina Trastuz. + Capecitabina Lapatinib + Trastuzumab es activo sin QT

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86 Proportion surviving % 85.2% Overall Survival Confirmatory Analysis Median (months) 64.7% No. of events Cap + Lap T-DM Stratified HR=0.682 (95% CI, 0.55, 0.85); P= Efficacy stopping boundary P= or HR= % Time (months) No. at risk: Cap + Lap T-DM T-DM1 en Cáncer de Mama. César A. Rodríguez

87 Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina Trastuz. + Capecitabina Lapatinib + Trastuzumab es activo sin QT Qué Hay de Nuevo? QT + Trastuzumab + Pertuzumab es Superior en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea T-DM1 superior a Lapatinib + Capecitabina

88 T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (TH3RESA). HER2-positive (central) advanced BC a (N=600) 2 T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV (n=400) PD 2 prior HER2-directed therapies for advanced BC Prior treatment with trastuzumab, lapatinib, and a taxane 1 Treatment of physician s choice (TPC) b (n=200) PD T-DM1 c (optional crossover) Stratification factors: World region, number of prior regimens for advanced BC, presence of visceral disease Co-primary endpoints: PFS by investigator and OS Key secondary endpoints: ORR by investigator and safety T-DM1 en Cáncer de Mama. César A. Rodríguez

89 Proportion progression-free T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (TH3RESA). TPC (n=198) T-DM1 (n=404) Median (months) No. of events Stratified HR=0.528 (95% CI, 0.422, 0.661) P< Time (months) No. at risk: TPC T-DM T-DM1 en Cáncer de Mama. César A. Rodríguez Median follow-up: TPC, 6.5 months; T-DM1, 7.2 months. Unstratified HR=0.521 (P<0.0001)

90 Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Qué Hay de Nuevo? QT + Trastuzumab + Pertuzumab es Superior en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina Trastuz. + Capecitabina Lapatinib + Trastuzumab es activo sin QT T-DM1 superior a Lapatinib + Capecitabina T-DM1 es activo Politratadas

91 BOLERO-3: Study Design 1,2 N = 572* Locally advanced or metastatic HER2 + breast cancer Prior taxane required Resistance to trastuzumab required Measurable disease only Randomize 1:1 Everolimus (5 mg PO daily) + Vinorelbine (25 mg/m 2 weekly) + TRAS (2 mg/kg week ) (n = 284) Placebo (PO daily) + Vinorelbine (25 mg/m 2 weekly) + TRAS (2 mg/kg weekly*) (n = 285) Stratification by prior lapatinib use (yes/no) Key Endpoints: Primary: PFS Secondary: OS, ORR, time to deterioration of ECOG PS, safety, DoR, CBR, and QoL Therapy until PD or intolerable toxicity Primary endpoint: Progression-free Survival (PFS) *Actual enrollment was 569. Trastuzumab resistance was defined as progression on or within 12 months (adjuvant) or 4 weeks (metastatic) since last infusion of trastuzumab. Following a 4-mg/kg loading dose on day 1, cycle 1 (1 cycle = every 21 days). Abbreviations: CBR, clinical benefit rate; DoR, Duration of response; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; ORR, overall response rate; OS overall survival; PD, progressive disease; PFS, progressive-free survival; PO, oral; PS, performance status; QoL, quality of life O Regan RM, et al. ASCO Abstract

92 Probability, % BOLERO-3: Primary Endpoint Progression-Free Survival by Local Assessment Hazard ratio = 0.78; 95% CI [0.65, 0.95] Log-rank P value =.0067 Median PFS Everolimus: 7.00 months; 95% CI [6.74, 8.18] Placebo: 5.78 months; 95% CI [5.49, 6.90] Censoring times Everolimus (n/n = 196/284) Placebo (n/n = 219/285) Time, weeks Number of Patients Still at Risk Everolimus Placebo Abbreviations: CI, confidence interval. O Regan RM, et al. ASCO Abstract

93 Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Qué Hay de Nuevo? QT + Trastuzumab + Pertuzumab es Superior en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina Trastuz. + Capecitabina Lapatinib + Trastuzumab es activo sin QT T-DM1 superior a Lapatinib + Capecitabina T-DM1 es activo Politratadas Everólimus + Trastuzumab

94 HER2 COMO DIANA TERAPÉUTICA EN CMM. TRASTUZUMAB + HORMONOTERAPIA EGFR/HER2 P P p21ras Raf Núcleo p42/44 MAPK p38 MAPK pp90rsk Mek Tam RE RE P P AIB1 CBP Crecimiento independiente de hormonas c-jun c-fos Proliferación celular MAPK

95 Pacientes posmenopáusicas con CMM HER2+ (IHC 3+ y/o FISH+) RE positivo y/ o RP positivo Permitido Tamoxifeno en adyuvancia y 1ª línea de CMM No QT previa para CMM ECOG 0-1 FEVI basal >50%, HER2-positivo, RH-positivo CMM (n=208) Diseño estudio TAnDEM R Anastrozol 1 mg diario + Trastuzumab 4 mg/kg (carga) 2 mg/kg/semana hasta progresión de la enfermedad Anastrozol 1 mg diario hasta progresión de la enfermedad Ofrecido cruce a trastuzumab a todas las pacientes que progresaron a anastrozol en monoterapia RH, receptor hormonal; CMM, cáncer de mama metastásico; R, randomización

96 Probabilidad1.0 Supervivencia libre de progresión Events Median PFS 4.8 months 2.4 months 95% CI 3.7, , 4.6 p value Probabilidad Supervivencia global Events Median OS 28.5 months 23.9 months 95% CI 22.8, , 37.4 p value No. at risk A + H A Meses CI, confidence interval PFS = time from randomisation to date of progressive disease or death No. at risk A + H A Meses /104 pacientes (70%) recibieron H posteriormente

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100 QT en CMM. Agentes Activos CICLOFOSFAMIDA METOTREXATE 5-FLUOROURACILO VINCRISTINA CMF, CMFVP DOXORRUBICINA CAF EPIRRUBICINA MITOXANTRONE TAXANOS VINORELBINA QAD CAPECITABINA GEMCITABINA DOXORRUB. LIPOSOM. EPOTILONAS VINFLUNINA ABRAXANE ERIBULINA

101 CICLOFOSFAMIDA METOTREXATE 5-FLUOROURACILO VINCRISTINA QT en CMM. Agentes Activos ORR Muy Activos >40% Docetaxel Abraxane Doxorrubicina Epirrubicina Paclitaxel CMF, CMFVP DOXORRUBICINA CAF EPIRRUBICINA MITOXANTRONE TAXANOS VINORELBINA QAD CAPECITABINA GEMCITABINA DOXORRUB. LIPOSOM. EPOTILONAS VINFLUNINA ABRAXANE ERIBULINA Moderadamente 25-40% Capecitabina Activos Vinorelbina Gemcitabina Metotrexate Mitoxantrone Mitomicina C 5-Fluorouracilo Ciclofosfamida Cisplatino Eribulina CMF 30-40% CAF 40-60% FEC 40-60% AP 50-70% TAC 60-70% XT 30-45%

102 Taxanos en CMM

103 Taxanos en CMM

104 Taxanos en CMM

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106 QT en CMM Antraciclinas y Taxanos continúan siendo los principales fármacos a considerar en 1ª Línea

107 QT en CMM Antraciclinas y Taxanos continúan siendo los principales fármacos a considerar en 1ª Línea Como norma general, la monoterapia secuencial es preferible a la poliquimioterapia

108 QT combinada vs MONOTERAPIA en CMM (Metaanálisis) Single agent versus combination chemotherapy for metastatic breast cancer Carrick et al. Cochrane Database of Systematic Rev, Issue 4, 2009 For overall survival there was a statistically significant difference in favour of the combination regimens with no heterogeneity (HR 0.88, 95% CI , p< ). Results were very similar when trials of first-line treatment were analysed, and for analyses where the single agent was also included in the combination regimen. Combination regimens were also associated with significantly better time to progression (HR 0.78, 95% CI , p< ) and response (RR 1.29, 95% CI , p<0.0001) although heterogeneity was statistically significant in both instances and probably due to clinical diversity of the participants and interventions. An unresolved question is whether combination regimens are more effective than single agents given sequentially.

109 QT en CMM Antraciclinas y Taxanos continúan siendo los principales fármacos a considerar en 1ª Línea Como norma general, la monoterapia secuencial es preferible a la poliquimioterapia El Mantenimiento del Tratamiento en las pacientes que responden a primera linea es beneficioso

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112 Más allá de las Antraciclinas y Taxanos CICLOFOSFAMIDA METOTREXATE 5-FLUOROURACILO VINCRISTINA CMF, CMFVP DOXORRUBICINA CAF EPIRRUBICINA MITOXANTRONE TAXANOS VINORELBINA QAD CAPECITABINA GEMCITABINA DOXORRUB. LIPOSOM. EPOTILONAS VINFLUNINA ABRAXANE ERIBULINA

113 TAXANOS VINORELBINA QAD CAPECITABINA GEMCITABINA DOXORRUB. LIPOSOM. EPOTILONAS VINFLUNINA ABRAXANE ERIBULINA Más allá de las Antraciclinas y Taxanos CICLOFOSFAMIDA METOTREXATE 5-FLUOROURACILO VINCRISTINA CMF, CMFVP DOXORRUBICINA CAF EPIRRUBICINA MITOXANTRONE

114 Nab-Paclitaxel (Abraxane ). Mechanism of action. Albumin Mean size 130 nm Paclitaxel Injection into circulation Dissociation into individual albumin-bound paclitaxel complexes at concentration below threshold Albuminpaclitaxel complex Albumin Paclitaxel SPARC gp60 receptors Caveolae and vesicles Tumor blood vessel endothelial cells Albumin transcytosis by gp60 and caveolae Tumor interstitium Albumin-paclitaxel accumulation with SPARC binding SPARC Paclitaxel-induced tumor cell apoptosis Tumor cells

115 Proportion not progressed Nab-Paclitaxel (Abraxane ) PFS 1.00 nab-paclitaxel (n = 229) Paclitaxel (n = 224) Median = 23.0 wks Median = 16.9 wks P = HR = Wk

116 Probability of survival Nab-Paclitaxel (Abraxane ) OS >2nd line Median = 56.4 wks nab-paclitaxel (n = 131) Paclitaxel (n = 136) Median = 46.7 wks P = HR = Gradishar et al. J Clin Oncol 2005;23: Wk

117 Proportion not progressed Nab-Paclitaxel (Abraxane ) Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27: PFS (inv rev) nab-paclitaxel 300 mg/m 2 q3w (A) nab-paclitaxel 100 mg/m 2 qw (B) nab-paclitaxel 150 mg/m 2 qw (C) Docetaxel 100 mg/m 2 q3w (D) Regimen nab-paclitaxel (A) 300 mg/m 2 q3w Median PFS (mo) P value vs docetaxel 10.9 NS nab-paclitaxel (B) 100 mg/m 2 3q4w nab-paclitaxel (C) 150 mg/m 2 3q4w (n=74) 7.5 NS 14.6 P=0.012 HR= Months nab-paclitaxel comparisons B vs C; P = 0.001; HR = Docetaxel (D) 100 mg/m 2 q3w 7.8 NA

118 Eribulin. Mechanism of Action Eribulin binds to (+) ends Vinblastine binds to (+) ends and along sides Taxanes, and epothilone B bind to subunits at inside surface (+) end Eribulin (+) end Vinblastine (+) end Paclitaxel β β (-) end (-) end (-) end Adapted from Jordan MA, Wilson L. Nat Rev Cancer. 2004;4:

119 Desarrollo Clínico. ENSAYO FASE III. Study 305: EMBRACE Schema * equivalent to 1.23mg/m 2 eribulin Patients (n=762) Locally recurrent or metastatic breast cancer 2 5 prior chemotherapies ( 2 for advanced disease) Prior anthracycline and taxane Progression on or within 6 months of last chemotherapy Primary endpoint: Overall Survival Key secondary endpoints: Progression-free survival Objective response rate by RECIST Safety RANDOMISED 2:1 Eribulin mesylate 1.4 mg/m 2* IV over 2-5 min. on Day 1,8 q21 days Stratified by HER2 status, prior capecitabine therapy, and geographical region Physician s choice: Any monotherapy (cytotoxic, hormonal, biological); or Palliative treatment; or Radiotherapy Cortes J et al. Lancet 2011;377:

120 Eribulina

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125 QT en CMM Antraciclinas y Taxanos continúan siendo los principales fármacos a considerar en 1ª Línea Como norma general, la monoterapia secuencial es preferible a la poliquimioterapia El Mantenimiento del Tratamiento en las pacientes que responden a primera linea es beneficioso Nab-Paclitaxel y Eribulina deben incorporarse al arsenal terapéutico de QT en CMM. Vinflunina?.

126 Estrategia Terapéutica en CMM CMM Selección del Tratamiento Sistémico RE+ y/o RP + ILE prolongado Respuesta previa a HT en Enf. Avanzada HORMONOTERAPIA HER2 positivo Trastuzumab, Lapatinib Soporte Bifosfonatos (Mts Óseas) RE- y RP- ILE Corto Enfermedad Visceral Rápidamente Progresiva Resistente a HT previa en Enf. Avanzada QUIMIOTERAPIA Bevacizumab

127 Bevacizumab en 1ª Línea de CMM. RIBBON-1 3 E AVADO 2 Xeloda Taxane/ anthracycline Placebo controlled No Yes Yes Chemotherapy Weekly paclitaxel 3-weekly docetaxel Xeloda 3-weekly docetaxel/ nab-paclitaxel or AC/FAC/EC/FEC Avastin dose 10 mg/kg q2w 7.5 or 15 mg/kg q3w 15 mg/kg q3w Primary endpoint PFS (investigator) PFS (investigator) PFS (investigator) IRF review Retrospective No Prospective 1 Miller et al. ; 2 Miles et al. ; 3 Robert et al.

128 Bevacizumab en 1ª Línea de CMM. RIBBON-1 4 E2100 1,2,a AVADO 3,b Xeloda Taxane/ anthracycline Outcome Pacl Avastin + pacl Placebo + doce Avastin c + doce Placebo + Xeloda Avastin + Xeloda Placebo + t/a Avastin + t/a Median PFS, months HR for PFS 0.48 p< p<0.001 d p= p< ORR, % (Respuesta Global) p< p<0.001 d p= p= HR = hazard ratio a IRF assessment; b PFS censored for non-protocol therapy before disease progression; c 15 mg/kg q3w; d Exploratory p-value 1 Klencke et al. ; 2 Gray et al.; 3 Miles et al. ; 4 Robert et al.

129 Bevacizumab en 1ª Línea de CMM. RIBBON-1 3 E AVADO 2 Xeloda Taxane/ anthracycline Outcome Pacl Avastin pacl Placebo + doce Avastin a + doce Placebo + Xeloda Avastin + Xeloda Placebo + t/a Avastin + t/a Median OS, months HR for OS 0.87 p= p= p= p= year OS rate, % b p=0.017 p=0.02 p=0.076 p=0.44 a 15 mg/kg q3w 1 Cameron et al. 2008; 2 Miles et al.; 3 Robert et al.

130 QT en CMM Antraciclinas y Taxanos continúan siendo los principales fármacos a considerar en 1ª Línea Como norma general, la monoterapia secuencial es preferible a la poliquimioterapia El Mantenimiento del Tratamiento en las pacientes que responden a primera linea es beneficioso Nab-Paclitaxel y Eribulin deben incorporarse al arsenal terapéutico de QT en CMM. Vinflunina? El tratamiento con QT asociada a Bevacizumab constituye una alternativa a considerar como tratamiento en 1ª línea

132 Phase III pivotal trial of denosumab vs zoledronic acid in breast cancer patients with bone metastases Study 136 Enrolled N = 2049 R A N D O M I S A T I O N Inclusion criteria Breast cancer patients aged 18 years Evidence of bone metastasis Stopeck AT et al. J Clin Oncol 2010;28: Denosumab 120 mg SC Q4W + Placebo IV Q4W* (n = 1026) Daily supplementation with calcium ( 500 mg) and vitamin D ( 400 IU) Zoledronic acid 4 mg IV Q4W* + Placebo SC Q4W (n = 1020) Exclusion criteria Oral bisphosphonates for the treatment of bone metastases Prior IV bisphosphonates *Per protocol and Zometa label, IV product dose adjusted for baseline creatinine clearance and subsequent dose intervals determined by serum creatinine IV, intravenous; Q4W, every 4 weeks

133 % of patients without SRE Time to first SRE (primary endpoint) (n = 2046) Not reached HR = 0.82 (95% CI, ) P = 0.01 (superiority) 18% Risk Reduction months No. at risk Zoledronic acid Denosumab Study month Denosumab Zoledronic acid Stopeck AT et al. J Clin Oncol 2010;28: HR, hazard ratio

134 Cumulative mean number of SREs per patient Time to first and subsequent SRE* (n = 2046) RR = 0.77 (95% CI, ) P = (superiority) Total SREs: Denosumab: 474 Zoledronic acid: Study month 23% Risk Reduction Stopeck AT et al. J Clin Oncol 2010;28: *Events occurring at least 21 days apart (multiple event analysis) RR, rate ratio

135 Muchas Gracias...