11 Número de publicación: Int. Cl.: 72 Inventor/es: Ashley, Robert, A. 74 Agente: Justo Vázquez, Jorge Miguel de
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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl.: A61K 31/6 (06.01) A61P 17/00 (06.01) A61P 17/ (06.01) A61P 43/00 (06.01) 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Doxiciclina para el tratamiento del acné. Prioridad: US P 73 Titular/es: Collagenex Pharmaceuticals, Inc. 41 University Drive Newtown, Pennsylvania 189, US 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Ashley, Robert, A. 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Justo Vázquez, Jorge Miguel de ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, Madrid
2 Doxiciclina para el tratamiento del acné. DESCRIPCIÓN 1 2 Antecedentes de la invención El acné es una enfermedad común caracterizada por diversos tipos de lesiones. Las zonas afectadas normalmente son zonas de la piel en las que las glándulas sebáceas son más grandes, más numerosas y más activas. Las lesiones asociadas con el acné se dividen habitualmente en categorías de no inflamatorias o inflamatorias. Las lesiones no inflamatorias incluyen los comedones. Los comedones aparecen en dos formas, abiertos y cerrados. Se cree que los comedones surgen a partir de la diferenciación folicular anormal. En lugar de experimentar la muda y descarga a través del orificio folicular, las células descamadas anormales (queratinocitos) se vuelven anormalmente cohesivas, formando un microcomedón o un tapón hiperqueratótico en el canal folicular. La acumulación progresiva de estos micromedones conduce a comedones visibles. En su forma más suave, el acné es un trastorno más o menos superficial caracterizado por irritaciones ligeras y puntuales de la piel. En estos casos la higiene ordinaria de la piel es normalmente un tratamiento satisfactorio. En los tipos más inflamatorios de acné, sin embargo, aparecen pústulas quistes infectados y en casos extremos, canalizaciones y embolsamientos inflamados e infectados. Sin un tratamiento eficaz, estas lesiones pueden resultar extensivas y dejar cicatrices permanentes y desfigurantes. Los microorganismos, especialmente Propionibacterium acnes, están fuertemente implicados en la patogénesis del acné. Se cree que los microorganismos liberan mediadores microbianos de inflamación en la dermis o provocan la liberación de citoquinas a partir de queratinocitos ductales. Consecuentemente, la eficacia de los antibióticos en el tratamiento del acné se cree que es debida, en una parte significativa, al efecto inhibidor directo de los antibióticos sobre el crecimiento y metabolismo de estos microorganismos. Los antibióticos de tetraciclina administrados por vía sistémica, especialmente el hidrocloruro de minociclina, son particularmente eficaces para tratar el acné. Las tetraciclinas son una clase de compuestos de los que la tetraciclina es el compuesto parental. La tetraciclina tiene la siguiente estructura general: El sistema de numeración del núcleo de anillos múltiples es como sigue: 6 La tetraciclina, así como sus derivados de -hidroxi (oxitetraciclina, por ejemplo, Terramicina) y 7-cloro (clorotetraciclina, por ejemplo, Aureomicina), existen en la naturaleza, y son antibióticos bien conocidos. Los derivados semisintéticos como 7-dimetilaminotetraciclina (minociclina) y 6a-desoxi--hidroxitetraciclina (doxiciclina) son también antibióticos de tetraciclina bien conocidos. Las tetraciclinas naturales pueden ser modificadas sin pérdida de sus propiedades antibióticas, aunque ciertos elementos de la estructura deben ser retenidos para esto. Además de la actividad antibiótica directa de las tetraciclinas, han sido investigadas otras actividades de las tetraciclinas antibióticas en cuanto a posibles efectos terapéuticos sobre el acné. 2
3 Por ejemplo, un estudio de Elewski y cols., J. Amer. Acad. Dermatol., 8: (1983) sugiere que la terapia del acné, que consiste en tetraciclina administrada por vía oral a una dosis diaria total de 00 mg, puede tener efectos antiinflamatorios terapéuticos además de efectos antibióticos. En particular, se encontró que el efecto antiinflamatorio de la tetraciclina era debido, al menos en parte, a la inhibición de la quimiotaxia de neutrófilos inducida por factores quimiotácticos bacterianos. Un estudio más reciente, realizado por Eady y cols., J. Invest. Dermatol., 1:86-91 (1993), evaluó los efectos de la terapia oral de minociclina o tetraciclina sobre el contenido de citoquinas y microflora de comedones abiertos en pacientes con acné. La dosis diaria total de minociclina administrada era de 0 mg. La dosis diaria total de tetraciclina administrada fue de 00 mg. Eady y cols. encontraron que las terapias que sobre-regulaban la producción de un material bioactivo de tipo IL- 1α y IL-1β inmunoquímico. El IL-1 se considera que es una citoquina pro-inflamatoria Conforme a lo expuesto por Eady y cols., no se encontró una disminución global de los números de propionibacterias/mg de material comedonal. Sin embargo, es importante apreciar que no se espera que los números de propionibacterias/mg de material comedonal disminuyan en respuesta a una terapia de antibióticos. Como las bacterias en los comedones están encapsuladas por el folículo, no son susceptibles a un tratamiento antibiótico. Otra posible actividad de las tetraciclinas en la terapia del acné fue investigada por Bodokh, I., y cols., Acta. Derm. Venerol., 77:2-29 (1997). Su estudio estaba diseñado para evaluar la acción de la minociclina sobre la excreción sebácea en pacientes con acné. Fue administrada una dosis diaria de 0 mg de minociclina. Se informó de un aumento subclínico de seborrea. Los autores proponen que la minociclina induce un aumento de seborrea a través de una reducción de la obstrucción ductal. El mecanismo mediante el cual es reducida la obstrucción ductal se propone que es una reducción de la irritación ductal. Los autores sugieren que la reducción de la irritación ductal es debida al efecto directo de la minociclina sobre P. acnes, o el efecto de la minociclina sobre la lipasa producida por P. acnes. Bodokh y cols. encontraron también que durante el tratamiento no existe ninguna correlación entre la intensidad de la seborrea y la gravedad del acné. Los autores afirman que la falta de correlación muestra que la seborrea es patógena porque es el medio de cultivo de P. acnes. Por tanto, se puede concluir que los autores consideran que la actividad antibiótica de la minociclina es terapéuticamente significativa con respecto al acné. Análogamente, en un reciente estudio clínico se informó que la tetraciclina en dosis sub-antibióticas no tenía ningún efecto clínico sobre el acné. (Cunliffe y cols., J. Am. Acad. Dermatol. 16:91-9 (1987)). En particular, se encontró que eran necesarias una dosis diaria total de 0 mg de minociclina y una dosis diaria total de 1,0 g de tetraciclina para tratar satisfactoriamente el acné. Los efectos antibióticos de los productos antibióticos generalmente son directamente proporcionales a la dosis administrada de los productos antibióticos. Consecuentemente, en formas moderadas a graves (es decir, inflamatorias) del acné, los antibióticos orales son administrados normalmente a dosis elevadas. Por ejemplo, en una terapia convencional del acné, la tetraciclina es administrada a una dosis inicial de 00 a mg/día, seguida de una dosis de mantenimiento de -00 mg/día. Claramente, la enseñanza del estado de la técnica es que la eficacia clínica de las tetraciclinas administradas por vía sistémica en el tratamiento del acné es debida, al menos en una parte significativa, a los efectos antibióticos de las tetraciclinas. Además de sus efectos antibióticos, se ha propuesto que las tetraciclinas reducen el número de lesiones inflamatorias (pápulas, pústulas y nódulos) mediante una diversidad de mecanismos no antibióticos. Estos mecanismos incluyen la interferencia con la quimiotaxia de leucocitos polimorfonucleares (PMN) en la lesión inflamatoria, inhibición de colagenasa derivada de PMN y mediante especies oxidativas reactivas depuradoras producidas por células inflamatorias residentes. La patente de EE.UU describe un método para reducir la incidencia o gravedad de los efectos secundarios vestibulares que resultan del tratamiento del acné mediante el uso de antibióticos orales de tetraciclina, que comprende administrar el antibiótico oral de tetraciclina en una forma de disolución lenta. La patente de EE.UU describe un medicamento tópico para el tratamiento de una patología de la piel que incluye el acné, que comprende tetraciclina, minociclina, clindamicina, eritromicina o doxiciclina y sulfuro de selenio o azufre en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Se menciona que, como el tratamiento es local, se evitan los efectos secundarios graves de una administración sistémica. La solicitud de patente europea describe una formulación de gel tópica de antibióticos de tetraciclina para el tratamiento tópico del acné en seres humanos. 6 El documento 83/ describe un método para tratar acné vulgaris que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de peróxido de carbamida solo o en combinación con uno o más de un antibiótico tópico, ácido nicotínico o nicotinamida y composiciones útiles en dicho método. 3
4 No hay ninguna descripción en la técnica anterior del uso de una dosis de sub-antibiótico de un compuesto antibiótico de tetraciclina, o de usar un compuesto de tetraciclina no antibiótico para el tratamiento del acné. Sin embargo, el uso de antibióticos de tetraciclina puede conducir a efectos secundarios indeseables. Por ejemplo, la administración a largo plazo de tetraciclinas antibióticas puede reducir o eliminar la flora microbiana sana, como la flora intestinal, y puede conducir a la producción de organismos resistentes a los antibióticos o al sobre-crecimiento de levaduras y hongos. Consecuentemente, hay una necesidad de un tratamiento eficaz del acné que provoque menos efectos secundarios indeseables producidos por los antibióticos administrados por vía sistémica usados en la terapia convencional del acné. Sumario de la invención 1 2 La presente invención proporciona un uso de un compuesto de tetraciclina para la elaboración de un medicamento para tratar el acné en un ser humano que lo necesita, como se define en la reivindicación 1. El medicamento es para ser administrado por vía sistémica al ser humano en una cantidad que sea eficaz para tratar el acné pero que no tengan sustancialmente ninguna actividad antibiótica (es decir, sustancialmente sin actividad antimicrobiana), sin administrar un compuesto de bisfosfonato. Adicionalmente, el medicamento es útil para reducir el número de comedones, inhibiendo la oxidación de lamina y/o inhibiendo la diferenciación de folicular anormal asociada a lípidos en un ser humano que lo necesita. Estos métodos comprenden administrar por vía sistémica al ser humano un compuesto de tetraciclina en una cantidad que sea eficaz para su finalidad, por ejemplo, para reducir el número de comedones, para inhibir la oxidación de melanina y/o para inhibir la diferenciación anormal asociada a lípidos, pero que no tenga sustancialmente ninguna actividad antibiótica. Breve descripción de los dibujos La Figura 1 muestra el factor de fotoirritación (PIF) de algunos compuestos de tetraciclina. Para la estructura K, los compuestos indicados son como sigue: COL R7 R8 R hidrógeno hidrógeno amino 311 hidrógeno hidrógeno pabnitamaida 6 hidrógeno hidrógeno dimetilamino Para las estructuras L, M, N u O los compuestos indicados son como sigue: COL R7 R8 R9 801 hidrógeno hidrógeno acetamido 802 hidrógeno hidrógeno dimetilaminoacetamido 804 hidrógeno hidrógeno nitro 80 hidrógeno hidrógeno amino Para la estructura P, R8 es hidrógeno y R9 es nitro. 6 Descripción detallada Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término acné es un trastorno de la piel caracterizado por pápulas, pústulas, quistes, nódulos, comedones y otras manchas o lesiones de la piel. Estas manchas y lesiones se realizan a menudo por una inflamación de las glándulas de la piel y folículos pilosebáceos, así como infección microbiana, especialmente bacteriana. Para los fines de esta memoria descriptiva, el acné incluye todos los tipos conocidos de acné. Algunos tipos de acné incluyen, por ejemplo, acné vulgaris, acné cístico, acné atrophica, acné de bromuro, acné de cloro, acné conglobata, acné cosmética, acné detergicans, acné epidémico, acne estivalis, acné fulminans, acné de halógenos, acné indurata, acné de yoduro, acné queloide, acné mechanica, acné papulosa, acné de pomada, acné premenstrual, acné pustulosa, acné rosacea, acné scorbutica, acné scrofulosorum, acné urticata, acné varioliformis, acné venenata, acné propiónico, acné excoriee, acné gram-negativo, acné esteroide, acné nodulocístico y acné rosacea. El acné rosacea se caracteriza por lesiones inflamatorias (eritema) y dilatación permanente de los vasos sanguíneos (telangectasia). 4
5 El presente medicamento es particularmente eficaz para tratar comedones, por ejemplo, para reducir el número de comedones. Tanto los comedones abiertos como cerrados pueden ser tratados usando el medicamento de esta invención. 1 2 La presente invención también puede ser usada para tratar otros ciertos tipos de trastornos dérmicos acneiformes, por ejemplo, dermatitis perioral, dermatitis seborreica en presencia de acné, foliculitis gram-negativa, disfunción de las glándulas sebáceas, hidradenitis supurante, pseudo-foliculitis barbae o foliculitis. De acuerdo con la invención, el compuesto de tetraciclina es doxiciclina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La doxiciclina es administrada preferentemente en forma de su sal de hiclato o como un hidrato, preferentemente monohidrato. La cantidad mínima de doxiciclina administrada a un ser humano es la cantidad más baja capaz de proporciona un tratamiento eficaz del acné. El tratamiento eficaz es una reducción o inhibición de las manchas y lesiones asociadas con el acné. La cantidad del compuesto de tetraciclina es tal que no evite significativamente el crecimiento de microbios, por ejemplo, bacterias. Dos formas mediante las que describir la cantidad administrada de doxiciclina son mediante la dosis diaria y mediante el nivel en suero. Por ejemplo, la doxiciclina puede ser administrada en una dosis (es decir, cantidad) que sea -80% de la dosis de antibiótico. Más preferentemente, la doxiciclina es administrada en una dosis que es un -70% de la dosis de antibiótico. Algunos ejemplos de dosis de antibióticos de doxiciclina incluyen 0, 7 y 700 mg/día. Ejemplos de las dosis máximas no antibióticas de características farmacocinéticas en estado estacionario son como sigue: g/dos veces al día para doxiciclina En una realización preferida, para reducir el número de comedones, la doxiciclina es administrada en una cantidad diaria de aproximadamente a aproximadamente miligramos, pero mantiene una concentración en plasma humano por debajo del umbral para un efecto antibiótico significativo. En una realización especialmente preferida, el hiclato de doxiciclina es administrado a una dosis de miligramos dos veces al día. Esta formulación es comercializada para el tratamiento de la enfermedad periodontal por la empresa CollaGenex Pharmaceuticals, Inc. de Newton, Pennsylvania bajo la marca registrada Periostat. El Ejemplo 1 siguiente resume un estudio clínico usando comprimidos de mg de hiclato de doxiciclina administrados dos veces al día. Se observó una reducción significativa del número de comedones. Esta reducción en el número de comedones es inesperada. La reducción es particularmente inesperada ya que, como se puede observar a partir de los resultados de microbiología en el Ejemplo 1, el tratamiento con doxiciclina no dio lugar a ninguna reducción de la microflora de la piel con respecto al testigo de placebo. A continuación se expone la cantidad de doxiciclina administrada descrita mediante niveles en suero. La doxiciclina es administrada ventajosamente en una cantidad que dé lugar a una concentración de tetraciclina en suero que sea -80% de la concentración mínima en suero de antibiótico. La concentración mínima en suero de antibiótico es la concentración más baja que se conoce que ejerce un efecto antibiótico significativo. En una realización, la doxiciclina puede ser administrada en una cantidad de dé lugar a una concentración en suero entre aproximadamente 0,1 y µg/ml, más preferentemente entre 0,3 y,0 µl. Por ejemplo, la doxiciclina es administrada en una cantidad que dé lugar a una concentración en suero entre aproximadamente 0,1 y 0,8 µg/ml, más preferentemente entre 0,4 y 0,7 µg/ml. Un ejemplo de los niveles umbrales de antibióticos en plasma basados en características farmacocinéticas en estado estacionario es 1,0 µg/ml para doxiciclina. Las cantidades preferidas reales de doxiciclina en un caso especificado variarán según las composiciones particulares formuladas, el modo de aplicación, los sitios particulares de aplicación y el sujeto que esté siendo tratado. La doxiciclina puede estar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos. La expresión sal farmacéuticamente aceptable se refiere a una sal preparada a partir de compuestos de tetraciclina y ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Los ácidos pueden ser ácidos inorgánicos u orgánicos de compuestos de tetraciclina. Ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos incluyen ácidos carboxílicos y sulfónicos. El radical de los ácidos orgánicos puede ser alifático o aromático. Algunos ejemplos de ácidos orgánicos incluyen ácidos fórmico, acético, fenilacético, propiónico, succínico, glicólico, glucurónico, maleico, furoico, glutámico, benzoico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, pantenoico, bencenosulfónico, esteárico, sulfanílico,
6 algínico, tartárico, cítrico, glucónico, gulónico, arilsulfónico y galacturónico. Las bases orgánicas apropiadas pueden ser seleccionadas, por ejemplo, entre N,N-dibenciletilendiamina, clomprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína La doxiciclina es inesperadamente eficaz para reducir el número de comedones cuando es administrada a una dosis que no tenga sustancialmente ningún efecto antibiótico. Preferentemente, la reducción es al menos aproximadamente % mayor que para un testigo de placebo, más preferentemente al menos aproximadamente % mayor que para un testigo de placebo, lo más preferentemente al menos aproximadamente % mayor que para un testigo de placebo y óptimamente al menos aproximadamente 0% mayor que para un testigo de placebo. Los inventores no están seguros de cualquier mecanismo particular de acción y no desean estar limitados por el mismo. No obstante, se cree que la capacidad de las tetraciclinas, como la doxiciclina, para inhibir la oxidación de melanina y para inhibir la diferenciación folicular anormal asociada con lípidos evita que los queratinocitos se vuelvan cohesivos, inhibiendo así la formación de comedones. Preferentemente, el compuesto de tetraciclina tiene una baja fototoxicidad, o es administrado en una cantidad que dé lugar al mismo nivel en suero al que la fototoxicidad es aceptable. La fototoxicidad es una fotosensibilidad químicamente inducida. Esta fotosensibilidad hace que la piel sea susceptible al deterioro, por ejemplo, quemaduras solares, ampollas, envejecimiento acelerado, eritemas y lesiones eccematoides, tras la exposición a luces, en particular luz ultravioleta. La cantidad preferida de doxiciclina no produce más fototoxicidad que la producida mediante la administración de una dosis diaria total de mg de doxiciclina. La fototoxicidad puede ser evaluada en términos de un factor de fotoirritación (PIF), como se describe en los ejemplos. Un valor del PIF de aproximadamente 1,0 indica que un compuesto se considera que no tiene fototoxicidad medible. La doxiciclina ha de ser administrada sin administrar un compuesto de bisfosfonato. Los compuestos de bisfosfonatos están relacionados con un ácido pirofosfónico inorgánico. Los bisfosfonatos incluyen alendronato (ácido (4-amino-1-hidroxi-butilideno)bisfosfónico), clodronato (ácido diclorometano-difosfónico), etidronato (ácido (1-hidroxietilideno)difosfónico) y pamidronato (ácido (3-amino-1-hidroxipropilideno)bisfosfónico), también risedronato (ácido [hidroxi-2-(3-piridinil)etilideno]-bisfosfónico), tiludronato, es decir, ácido tiludrónico (ácido [(4-clorofenil) tiometileno]bisfosfónico) y zolendronato. La doxiciclina ha de ser administrada por vía sistémica. Para los fines de esta memoria descriptiva, administración sistémica significa la administración a un ser humano mediante un método que provoque que los compuestos sean absorbidos en la corriente sanguínea. Por ejemplo, la doxiciclina puede ser administrada por vía oral mediante cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, la administración oral puede ser mediante comprimidos, cápsulas, píldoras, sellos, elixires, suspensiones, jarabes, pastillas y gomas de mascar. Adicionalmente, la doxiciclina puede ser administrada por vía enteral o parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, como soluciones o suspensiones inyectables; por vía intraperitoneal o por vía rectal. La administración puede ser también por vía intranasal en la forma, por ejemplo, de una pulverización intranasal. Para los fines farmacéuticos anteriormente descritos, la doxiciclina puede ser formulada por sí misma en preparaciones farmacéuticas opcionalmente con un vehículo o excipiente (portador) farmacéuticamente adecuado como es comprendido por los expertos en la técnica. Estas preparaciones pueden ser preparadas según métodos químicos convencionales. En el caso de comprimidos para un uso oral, los vehículos que son comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz, y son añadidos agentes lubricantes como estearato de magnesio. Para una administración oral en forma de cápsulas, los vehículos útiles incluyen lactosa y almidón de maíz. Otros ejemplos de vehículos y excipientes incluyen leche, azúcar, ciertos tipos de arcilla, gelatina, ácido esteárico o sus sales, estearato de calcio, talco, grasas o aceites vegetales, gomas y glicoles. Cuando son usadas suspensiones acuosas para una administración oral, son añadidos comúnmente agentes emulsionantes y/o suspensores. Además, pueden ser añadidos agentes edulcorantes y/o de sabores a las composiciones orales. Para un uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso, pueden ser empleadas soluciones esterilizadas de los compuestos de tetraciclina, y el ph de las soluciones puede ser adecuadamente ajustado y tamponado. Para un uso intravenoso, la concentración total del (o de los) soluto(s) puede ser controlada con el fin de hacer la preparación isotónica. Los medicamentos de la presente invención pueden comprender adicionalmente uno o más ingrediente(s) adicional(es) farmacéuticamente aceptable(s) como alumbre, estabilizantes, tampones, agentes colorantes, agentes para dar sabor y similares. 6
7 La doxiciclina puede ser administrada de forma intermitente. Por ejemplo, 1-6 veces al día, preferentemente 1-4 veces al día. Alternativamente, la doxiciclina puede ser administrada mediante liberación sostenida. La administración de liberación sostenida es un método de suministro de fármacos para conseguir un cierto nivel del fármaco durante un período de tiempo particular. El nivel es normalmente medido mediante la concentración en suero. Una descripción adicional de los métodos de suministro de compuestos de tetraciclina por liberación sostenida puede ser encontrado en la solicitud de patente Controlled Delivery of Tetracycline and Tetracycline Derivatives, presentada el de abril de 01 y asignada a la empresa ColaGenex Pharmaceutical, Inc. de Newton, Pennsylvania. Por ejemplo, pueden ser administrados miligramos de doxiciclina mediante liberación sostenida durante un período de 24 horas. Ejemplos 1 Ejemplo 1 Efectos de comprimidos de mg de hiclato de doxiciclina (Dermastat) administrados dos veces al día para el tratamiento del acné moderado Diseño del estudio: Multi-centro, doblemente aleatorio, controlado con testigo de placebo; Sesenta pacientes reclutados ( para doxiciclina y para placebo); 2 Seis meses de duración del estudio; Los pacientes recibieron medicación dos veces al día, con una separación de aproximadamente 12 horas. Criterios de inclusión: Machos y hembras sanos post-pubescentes (edad 18) con acné facial moderado: - Comedones 6 a 0: 3 - Lesiones inflamatorias a 7 (pápulas y pústulas, menores o iguales a nódulos). Hembras con ensayo negativo en cuanto a estado de gestación y eran no lactantes; Hembras mantenían control de natalidad apropiado; Los pacientes firmaron un impreso de consentimiento informado; Ningún tratamiento con acutano durante 6 meses antes de las tomas de referencias. 4 Criterios de exclusión Uso de una concentración hormonal 6 meses antes de las tomas de referencias o durante el estudio; 0 Uso de tratamientos tópicos con acné en 6 semanas desde las tomas de referencias o durante el estudio; Uso de antibióticos sistémicos en 6 semanas desde las tomas de referencias o durante el estudio; Uso de fármacos de investigación en 90 días desde las tomas de referencias; Uso de cualesquiera tratamientos del acné durante el estudio. Procedimiento de estudio: Pacientes sometidos a estudio clínico para valores de referencia y en los meses 2, 4 y 6; Recuentos de acné tomados como valores de referencia y los meses 2, 4 y 6; Auto-valoración de los pacientes y valoración clínica (valores de referencia, 2, 4 y 6); 6 Fotografías faciales como valores de referencia y los meses 2, 4 y 6; Suministro de fármacos en valores de referencia y los meses 2 y 4; 7
8 Registro de acontecimientos adversos como valores de referencia y los meses 2, 4 y 6; Tomas de muestras microbiológicas como valores de referencia y en el mes 6; Laboratorios clínicos como valores de referencia y en el mes 6. Evaluaciones: Eficacia: - Cambio en el recuento de lesiones de pápulas y pústulas; - Cambio en el recuento de comedones; 1 - Cambio en el recuento de lesiones totales (comedones y lesiones inflamatorias). Microbiología: - Reducción de la forma de la piel entre los grupos; - Aumento de recuentos resistentes entre los grupos. Resultados de eficacia 2 3 Un tratamiento de seis meses con Dermastat dio lugar a: i) una reducción de 3,6% de comedones con respecto a una reducción de,6% de comedones en el placebo (p<0,0); ii) una reducción de 0,1% de lesiones inflamatorias con respecto a una reducción de,2% de lesiones inflamatorias con placebo (p<0,01); y iii) una reducción de 2,3% en el recuento de lesiones totales frente a una reducción de 17,% de reducción de lesiones inflamatorias con placebo (p<0,0). Resultados de microbiología: Un tratamiento de seis meses con Dermastat no dio lugar a ninguna reducción de la microflora de la piel (incluido Propionibacterium acnes) ni a un aumento de los recuentos de resistencia en comparación con el placebo
9 REIVINDICACIONES Uso de un compuesto de tetraciclina para la elaboración de un medicamento para tratar el acné en un ser humano que lo necesita, en que el compuesto de tetraciclina es doxiciclina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y va a ser administrado por vía sistémica a dicho ser humano en una cantidad que es eficaz para tratar el acné pero no tiene actividad antibiótica, sin administrar un compuesto de bisfosfonato. 2. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho acné es acné vulgaris, acné cístico, acné atrophica, acné de bromuro, acné de cloro, acné conglobata, acné cosmética, acné detergicans, acné epidémico, acne estivalis, acné fulminans, acné de halógenos, acné indurata, acné de yoduro, acné queloide, acné mechanica, acné papulosa, acné de pomada, acné premenstrual, acné pustulosa, acné rosacea, acné scorbutica, acné scrofulosorum, acné urticata, acné varioliformis, acné venenata, acné propiónico, acné excoriee, acné gram-negativo, acné esteroide o acné nodulocístico. 3. Uso según la reivindicación 1, en que dicho compuesto de tetraciclina va a ser administrado en una cantidad que es -80% de la cantidad de antibiótico. 4. Uso según la reivindicación 1, en que dicho compuesto de tetraciclina va a ser administrado dos veces al día en una dosis de mg.. Uso según la reivindicación 1, en que dicho compuesto de tetraciclina va a ser administrado en una cantidad que da lugar a una concentración en suero que es de 1,0 µg/ml. 6. Uso según la reivindicación 1, en que dicho compuesto de tetraciclina va a ser administrado en una cantidad que proporciona una concentración en suero en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,8 µg/ml. 7. Uso según la reivindicación 1, en que dicho compuesto de tetraciclina va a ser administrado mediante liberación sostenida durante un período de 24 horas. 8. Uso según la reivindicación 7, en que dicho compuesto de tetraciclina va a ser administrado en una cantidad de miligramos. 9. Uso según la reivindicación 1, en que dicha administración sistémica es una administración oral, inyección intravenosa, inyección intramuscular, administración subcutánea, administración transdermal o administración intranasal
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11 Número de publicación: 2 239 799. 51 Int. Cl. 7 : A61K 38/00. 72 Inventor/es: Hauptman, Jonathan, Brian. 74 Agente: Isern Jara, Jorge
19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: 2 239 799 1 Int. Cl. 7 : A61K 38/00 A61K 31/36 A61P 3/ 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: 98908008.0
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