MARCADORES ECOGRÁFICOS DE CROMOSOMOPATÍAS DEL SEGUNDO TRIMESTRE María de la Torre Bulnes

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1 Servicio de Obstetricia y Ginecología Hospital Universitario Virgen de las Nieves Granada MARCADORES ECOGRÁFICOS DE CROMOSOMOPATÍAS DEL SEGUNDO TRIMESTRE María de la Torre Bulnes INTRODUCCIÓN Se calcula que la incidencia de alteraciones cromosómicas en el producto de la concepción alcanza hasta el 8%; sin embargo esta cifra se reduce hasta el 0,7% en el periodo neonatal, debido a la elevada tasa de pérdidas de los embarazos con aberraciones cromosómicas, sobre todo aquellas más graves, como las trisomías 13 y 18 y las triploidías. La más prevalerte es la trisomía 21, y en todos los protocolos de seguimiento del embarazo se incluye un método de screening para su despistaje. Los hallazgos ecográficos son una parte extraordinariamente importante del diagnóstico prenatal. Aunque actualmente en nuestro medio la inmensa mayoría de los casos se diagnostican en el primer trimestre de la gestación, muchos de estos síndromes presentan fenotipos bastante específicos, con anomalías anatómicas que sólo pueden detectarse por encima de las semanas de gestación. Por otro lado es importante destacar que el concepto de marcador ecográfico se refiere a un hallazgo ecográfico que representa una variación anatómica de la normalidad que en la mayoría de los casos se encuentra en fetos afectados de alguna cromosomopatía, pero que también puede encontrarse en fetos normales; por tanto no nos da un diagnóstico exacto de cromosomopatía y hemos de ser capaces de interpretarlo en el contexto de cada paciente. Dra. de la Torre/Dra. Molina - 1 -

2 MARCADORES ECOGRÁFICOS PARA TRISOMÍA 21 El síndrome de Down es la anomalía cromosómica más frecuente, con una incidencia de 1/800 embarazos, y una tasa de abortos espontáneos del 40%. Fenotipo Estos niños pueden presentar hipotonía marcada, lengua saliente, cabeza pequeña con occipucio aplanado, puente nasal chato y pliegues epicánticos con fisuras parpebrales hacia arriba. Suelen tener floja la piel de la nuca y los dedos cortos y romos, con una sola línea palmar y con meñiques que describen una curva hacia adentro (clinodactilia), debido a la ausencia o hipoplasia de la falange media. Suelen asociar defectos cardiacos (que limitan su supervivencia) y atresia gastrointestinal. Marcadores ecográficos más específicos Hipoplasia nasal: Se define como hueso nasal no visible, o con una longitud menor de 4,5 mm en semana 20. Está presente en el 65% de los fetos con síndrome de Down y en el 1% de los fetos normales (con una mayor incidencia en afrocaribeños). Constituye el marcador aislado más sensible y específico para síndrome de Down en el segundo trimestre. Aumento del grosor del pliegue nucal: Se considera anormal una medida de 6mm o superior. La posición idónea para medir el pliegue nucal se encuentra obteniendo la imagen de la fosa posterior en el plano transversal, de modo que sean visibles el cerebelo y el septo pelúcido. Se encuentra aumentado en el 20-40% de los fetos portadores de trisomía 21, pero también puede encontrarse en otros cuadros como displasias esqueléticas, hidrops precoz, y en el 2-8% de los fetos normales. Anomalías cardiacas: Más del 40% de los fetos afectos de síndrome de Down presentan una cardiopatía congénita, siendo las más frecuentes las comunicaciones auriculo-ventriculares, interauriculares e interventriculares. Dra. de la Torre/Dra. Molina - 2 -

3 Atresia duodenal: Se caracteriza por el hallazgo del signo de la doble burbuja en el abdomen del feto, acompañado de polihidramnios. Marcadores menores de síndrome de Down: Son hallazgos ecográficos menores considerados como marcadores de riesgo de síndrome de Down, aunque generalmente, cuando aparecen de forma aislada no modifican de forma significativa el riesgo de cromosomopatía del feto. Son: - Foco cardiaco hiperecogénico: Suele corresponder a microcalcificaciones de los músculos papilares y la mayoría se localizan en el ventrículo izquierdo. En poblaciones de bajo riesgo deben ser considerados como variantes de la normalidad, pero en las pacientes de alto riesgo es muy posible que constituyan un marcador de síndrome de Down. - Intestino hiperecogénico: Asas intestinales con ecogenicidad similar a la del hueso. También se ha relacionado con infecciones congénitas, fibrosis quística, CIR, malformaciones congénitas intestinales y hemorragia intraamniótica. - Hidronefrosis leve: La medición de las pelvis renales debe realizarse en cortes transversales con la columna en la posición más alta, y en sentido antero-posterior. Una dilatación pielocalicial mayor de 4 mm en semana 20 de forma aislada tiene poca significación, aunque en presencia de otros marcadores puede incrementar el riesgo de síndrome de Down. Aquellas hidronefrosis con dilatación superior a los 10mm deben considerarse posibles obstrucciones de la vía urinaria, con su adecuado seguimiento. - Fémur y/o húmero cortos: Se considera que un fémur o un húmero es corto cuando se encuentra por debajo del percentil 5 para la edad gestacional, cuando el resto de la biometría del feto es normal - Clinodactilia: Debido a la hipoplasia de la falange media del dedo meñique. Tiene una elevada tasa de falsos positivos, aunque acompañando a otros marcadores puede servir como signo de confirmación. Dra. de la Torre/Dra. Molina - 3 -

4 - Pie en sandalia (sandal gap): Separación entre el primero y segundo dedo del pie, presente en el 45% de los niños con síndrome de Down. - Otras alteraciones: Ventriculomegalia leve (atrio entre 10 y 14 mm), braquicefalia, atresia esofágica, arteria umbilical única. MARCADORES ECOGRÁFICOS PARA TRISOMÍA 18 Se conoce como síndrome de Edwards y se da en 1 de cada 8000 nacimientos. La incidencia es bastante más elevada durante el primer trimestre, pero el 85% de los fetos con este síndrome mueren a lo largo de la gestación. Fenotipo Son neonatos de bajo peso con occipucio prominente, orejas rotadas y malformadas, fisuras palpebrales cortas y boca pequeña. Pueden presentar manos en forma de garra con dedos superpuestos y sindactilia, pie en mecedora y hernias, además de múltiples malformaciones internas. La mitad de estos niños muere en la primera semana de vida. Marcadores ecográficos más específicos: Alteraciones craneales: Existen varias anomalías cefálicas importantes que ayudan al diagnóstico prenatal de la trisomía 18. Es característico el llamado cráneo en fresa, presente en el 45% de esto fetos, debido al occipucio aplanado con huesos frontales puntiagudos. También puede darse en diversas displasias esqueleticas, y ser asimismo una variante de la normalidad. También es frecuente el hallazgo de quistes de los plexos coroideos. Su tamaño suele variar entre los 3 y los 16 mm, sin que exista correlación entre el tamaño del quiste y el riesgo de cromosomopatía. Se observan en el corte transverso de la cabeza fetal. Están presentes hasta en el 50% de los fetos con trisomía 18, aunque la mayoría de estos fetos presentan también alguna otra alteración detectable ecográficamente; por tanto, un quiste de plexos coroideos aislado no es Dra. de la Torre/Dra. Molina - 4 -

5 indicación para realizar ninguna prueba invasiva, en población de bajo riesgo. Otras anomalías intracaneales que podemos observar son el aumento de tamaño de la cisterna magna por encima de 10 mm, agenesia del cuerpo calloso, hidrocefalia o la malformación de Dandy-Walker, donde observamos una agenesia del vérmix cerebeloso con dilatación quística del cuarto vetrículo y un aumento de la fosa posterior. Micrognatia: Se observa una retracción del maxilar inferior en el corte sagital de la cara. Presente en el 70% de los casos, aunque es un hallazgo inespecífico presente en un amplio rango de síndromes genéticos y anomalías cromosómicas. Alteraciones cardiacas: Presentes en el 80% de estos fetos. Las más frecuentes son las comunicaciones interventriculares, seguidas de las comunicaciones interauriculares y del ventrículo derecho con doble salida. Alteraciones torácicas y abdominales: La hernia diafragmática se presenta en el 30% de los casos. Entre las anomalías abdominales destacan el onfalocele, generalmaente con contenido únicamente intestinal, displasias renales, hidronefrosis y riñón en herradura, que debe sospecharse ante la presencia de una hidronefrosis bilateral leve. Alteraciones en manos y pies: El aspecto típico de las manos de estos fetos es una flexión fija de los dedos, con la superposición característica del dedo índice sobre el dedo medio y el meñique sobre el anular, aunque la posición de los dedos puede ser variable. También puede encontrarse aplasia uni o bilateral del radio, hipoplasia del pulgar, sindactilia de los dedos medio y anular o meñique corto. A menudo existen pies zambos o en mecedora, con planta convexa y talón prominente. Otros hallazgos: Hemivértebras, escoliosis, cataratas, microftalmia e hipertelorismo. Dra. de la Torre/Dra. Molina - 5 -

6 MARCADORES ECOGRÁFICOS PARA TRISOMÍA 13 Conocida como síndrome de Patau, su incidencia es de 1/ nacimientos. El pronóstico es muy malo, de modo que el 90% de los niños mueren en el primer mes de vida; sólo el 5% sobreviven a los primeros 6 meses. Fenotipo Presentan microcefalia moderada, microftalmia, labio leporino con paladar hendido o sin el y orejas anormales. También es frecuente la aplasia cutis que son defectos focales del cuero cabelludo con apariencia de punción, y la polidactilia, además de múltiples malformaciones de órganos internos. Marcadores ecográficos más específicos Alteraciones craneales: La anomalía encefálica más frecuente (70%) es la holoprosencefalia (el 40% de las holoprosencefalias diagnosticadas corresponden a fetos con trisomía 13). Se caracteriza por la ausencia de la normal división de las estructuras prosencefálicas, de modo que observamos una cavidad ventricular única con ausencia de los ecos de la línea media, rodeada o no de paréquima cerebral a nivel de los lóbulos temporales. El tálamo se encuentra fusionado y se observan unos cuernos occipitales rudimentarios. El hallazgo de una prosencefalia debe ponernos sobre aviso acerca de la existencia de alteraciones en el desarrollo facial, sobre todo a nivel de la línea media, ya que suelen asociarse defectos como la fusión orbitaria o ciclopía, arrinia, hipotelorismo o labio leporino. La incidencia de cromosomopatías se ve incrementada cuando además se asocian anomalías extrafaciales. También es posible encontrar otros defectos como microcefalia, malformación de Dandy-Walker, ventriculomegalia o dilatación de la cisterna magna. Alteraciones faciales: El 60-80% de los fetos con trisomía 13 presentan hendiduras faciales; suelen ser defectos de la línea media o bilaterales y afectan al labio y al paladar. Para observarlos debemos hacer cortes transversales de la cara a nivel del maxilar y cortes oblícuos desde el mentón para visualizar las partes blandas (labios). Dra. de la Torre/Dra. Molina - 6 -

7 También pueden observarse anomalías faciales asociadas a holoprosencafelia, como la ciclopía o el hipotelorismo, microftalmia en el 50% de los casos y orejas de implantación baja. Alteraciones cardiacas: Presentes en el 80% de los casos. Las más frecuentes son las comunicaciones interventriculares, auriculoventriculares y la hipoplasia del corazón izquierdo, sobre todo si se asocia a la presencia de un foco hiperecogénico en ventrículo izquierdo. Alteraciones abdominales: El hallazgo abdominal más significativo es el onfalocele (30%), cuyo contenido suele limitarse a las asas intestinales. También podemos encontrar displasias renales e hidronefrosis. Alteraciones de las extremidades: Hasta el 60% de estos fetos presentan polidactilia postaxial de manos y pies. Se observa en un corte coronal de la extremidad, de modo que podemos observar un dedo supernumerario. Con menor frecuencia se observan flexión y superposición fija de los dedos de las manos, y pies zambos o en mecedora. Otros hallazgos: Hidrops generalizado, CIR, o arteria umbilical única. Dra. de la Torre/Dra. Molina - 7 -

8 RESUMEN: ANOMALÍAS MÁS COMUNES EN FETOS PORTADORES DE CROMOSOMOPATÍAS Trisomía 21 Trisomía 18 Trisomía 13 Holoprosenceflaia + Quiste de plexos + coroideos Complejo Dandy + + Walker Hendidura facial + + Micrognatia + Hipoplasia nasal + Edema nucal Hernia + + diafragmática Anomalías cardiacas Onfalocele + + Atresia duodenal + Intestino + hiperecogénico Anomalías renales Miembros cortos + + Clinodactilia + Dedos + superpuestos Polidactilia + Pie en mecedora + + Sandal gap + Dra. de la Torre/Dra. Molina - 8 -

9 COMO DEBEMOS INTERPRETAR ESTOS HALLAZGOS ECOGRÁFICOS Y CUAL DEBE SER NUESTRA ACTITUD ANTE ELLOS? Si el examen del segundo trimestre muestra anomalías o marcadores mayores, es conveniente proponer la realización de un cariotipo fetal, incluso cuando estas anomalías se presentan aparentemente aisladas, ya que la prevalencia de tales anomalías es baja, y por consiguiente las implicaciones económicas son de poca importancia. Si las anomalías son letales o se asocian a una minusvalía severa, como la holoprosencefalia, el cariotipo fetal va a servirnos para determinar la posible causa y de este modo el riesgo de recurrencia. Si la anomalía es potencialmente corregible mediante cirugía intrauterina o postnatal, como la hernia diafragmática, parece lógico excluir una anomalía cromosómica subyacente, ya que en muchas ocasiones se trata de fetos con trisomía 18 o 13, con muy mal pronostico tras el nacimiento. Por otro lado, las anomalías fetales menores son comunes y no se suelen asociar a ninguna minusvalía, a menos que exista una anomalía cromosómica subyacente. La obtención del cariotipo fetal de forma rutinaria en todos los embarazos que presenten estos marcadores tendría serias implicaciones, tanto en costes económicos como en el número de abortos. Lo mejor es basar nuestra actitud en un riesgo estimado individual que se obtiene multiplicando el riesgo a priori de la paciente (basado en su edad, TN y bioquímica del primer trimestre), por un cociente de probabilidad específico para cada marcador. Cada marcador tiene un cociente de probabilidad positivo, que incrementa el riesgo de la paciente cuando dicho marcador está presente. Este cociente de probabilidad para cada marcador se obtiene dividiendo la prevalencia de dicho marcador en los fetos afectos de cromosomopatía entre la prevalencia del marcador en los fetos normales. Por ejemplo, el foco cardiaco hiperecogénico se encuentra en el 28,2% de los fetos con síndrome de Down, y también en el 4,4% de los fetos normales; su cociente de probabilidad positivo sería del 6,41 (28,2/4,4). Es decir, la presencia de un foco Dra. de la Torre/Dra. Molina - 9 -

10 hiperecogénico en el examen ecográfico incrementa el riesgo a priori de la paciente por un factor de 6,41. De este modo se han calculado los cocientes de probabilidad positivos para los marcadores de síndrome de Down. (Tabla 1) Marcador ecográfico Trisomía 21 Normal CP+ Hidronefrosis 17,6% 2,6% 6,77 Foco ecogénico 28,2% 4,4% 6,41 Fémur corto 41,4% 5,2% 7,94 Intestino hiperecogénico Anomalías mayores 13,3% 0,6% 21,17 21,4% 0,65% 32,96 Edema nucal 33,5% 0,6% 53,05 Tabla 1: Cálculo de los cocientes de probabilidad positivos para algunos de los marcadores de síndrome de Down. Por otro lado, si en el examen ecográfico no aparece un determinado marcador, el riesgo de cromosomopatía de la paciente se vería disminuido; por tanto también podemos calcular el cociente de probabilidad negativo (tabla 2), que nos indica en cuanto disminuye el riesgo a priori de la paciente, cuando no tiene un marcador determinado, y que se calcula dividiendo (1-prevalencia del marcador en fetos con cromosomopatía) entre (1- prevalencia del marcador en fetos normales). En caso del foco hiperecogénico, está ausente en el 71,8% de los fetos con síndrome de Down y en el 95,6% de los fetos normales, por lo que su cociente de probabilidad negativo sería del 0,75 (71,8/95,6). Es decir, la ausencia de este marcador reduce el riesgo de la paciente un 25%. Dra. de la Torre/Dra. Molina

11 Marcador ecográfico Trisomía 21 Normal CP+ CP- Hidronefrosis 17,6% 2,6% 6,77 0,85 Foco ecogénico 28,2% 4,4% 6, Fémur corto 41,4% 5,2% 7,94 0,62 Intestino hiperecogénico Anomalías mayores 13,3% 0,6% 21,17 0,87 21,4% 0,65% 32,96 0,79 Edema nucal 33,5% 0,6% 53,05 0,67 Tabla 2: Cálculo de los cocientes de probabilidad positivos y negativos para marcadores de síndrome de Down. En caso de que una paciente presente un solo marcador aislado, su riesgo final resultaría de multiplicar el cociente de probabilidad positivo del marcador que está presente por los cocientes de probabilidad negativos de los marcadores que están ausentes; se obtiene así el cociente de probabilidad combinado (tabla 3) para cada marcador aislado. Por ejemplo, si la ecografía de una paciente presenta un foco cardiaco hiperecogénico, pero el pliegue nucal no está aumentado, el fémur no es corto, no hay hidronefrosis, ni intestino hiperecogénico ni anomalías mayores, el cociente de probabilidad combinado sería de 1.1 (6,4 X 0,67 X 0,62 X 0,85 X 0,87 X 0,79) y su riesgo basal a priori casi no se vería modificado. Dra. de la Torre/Dra. Molina

12 Marcador ecográfico Trisomía 21 Normal CP+ CP- CPc Hidronefrosis 17,6% 2,6% 6,77 0,85 1 Foco ecogénico 28,2% 4,4% 6, ,1 Fémur corto 41,4% 5,2% 7,94 0,62 1,6 Intestino hiperecogénico Anomalías mayores 13,3% 0,6% 21,17 0, ,4% 0,65% 32,96 0,79 5,2 Edema nucal 33,5% 0,6% 53,05 0,67 9,8 Tabla 3: Cocientes de probabilidad positivos y negativos para marcadores de síndrome de Down, con el cociente de probabilidad para cada marcador encontrado de forma aislada. El cálculo de estos cocientes de probabilidad nos ayuda en la toma de decisiones a la hora de indicar una prueba invasiva para investigar el cariotipo fetal. En general indicaremos la realización de una amniocentesis cuando encontremos varios marcadores de forma simultánea, que modifique de forma significativa el riesgo basal de la paciente, o bien cuado estemos ante un marcador aislado, pero con un elevado cociente de probabilidad combinado, como es el caso de: - Cualquier anomalía mayor - Hueso nasal hipoplásico - Edema nucal. Dra. de la Torre/Dra. Molina

13 CONCLUSIONES - Debemos ser capaces de reconocer aquellas anomalías anatómicas presentes en fetos portadores de cromosomopatías que pueden ser detectadas en la ecografía del segundo trimestre. - Siempre que descubramos una alteración ecográfica debemos realizar un exhaustivo examen de la anatomía fetal en busca de otros hallazgos que nos ayuden a confirmar el diagnóstico de sospecha.; en concreto es necesario estudiar cuidadosamente las manos, los pies, el corazón y la cara, con el fin de detectar otros signos de enfermedad cromosómica. - Debemos ser capaces de interpretar los hallazgos encontrados en el contexto de cada paciente, teniendo en cuenta su riesgo basal y el tipo de alteraciones encontradas. Se informará a los padres y la toma de decisiones de realizará conjuntamente con ellos. BIBLIOGRÁFÍA 1. Cabero Roura L, Careras Moratonas E, Torán Fuentes E. Atlas de Malformaciones Congénitas Fetales. 1ª ed. Barcelona: Mayo; Cunningham FG, Gant NF, Leveno KJ, GilstrapIII LC, Haut. JC, Wenstrom KD. Williams Obstetricia. 21ª ed. Madrid: Panamericana; Heath V, Nicolaides K. Características ecográficas de las anomalías cromosómicas. Ecografía del segundo trimestre. En: Nicolaides K, Falcón O. La Ecografía de las Semanas. Fetal Medicine Foundation, Londres, Pilu g, Nicolaides K, Ximenes R, Jeanty P. Features of Chromossomal Defetcs. Handbook of Fetal Abnormalities (18-23 Weeks Scan). Disponible en: weeks/chapter-10/aneuploidies.html#riscos 5. Salamanca Ballesteros A. Ecografía Prenatal de la Dismorfología Fetal. En: Mas M, Puertas A, Montoya F, editores. Ecografía Obstétrico Ginecológica. 1ª ed. Granada: Docusol Juncaril; p Dra. de la Torre/Dra. Molina

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