Dermatomiositis. Actualización. Epidemiología. Manifestaciones clínicas

Transcripción

1 Servicio de Medicina Interna. Institut Clínic de Medicina y Dermatología. Hospital Clínic. Barcelona. España. Puntos clave Las lesiones cutáneas de la dermatomiositis (DM) a menudo preceden a las manifestaciones musculares. Las formas de DM llamadas amiopáticas deben entenderse como manifestaciones tempranas de la DM. Las manos de mecánico y las lesiones periungueales son manifestaciones típicas, aunque menos conocidas, de la DM. La musculatura facial y la extraocular nunca se afectan en la DM. Alrededor de un 20% de casos de DM del adulto son formas paraneoplásicas. Ello incluye las formas amiopáticas y las asociadas a enfermedad pulmonar intersticial. En un porcentaje importante de casos de DM hay participación pulmonar (lesión intersticial pulmonar y patrones restrictivos). Las manifestaciones pulmonares y articulares a menudo preceden a la sintomatología muscular en el síndrome antisintetasa. Las complicaciones infecciosas son muy frecuentes, particularmente en los primeros meses tras iniciar el tratamiento. Las miopatías inflamatorias (MI) forman un grupo heterogéneo de enfermedades adquiridas del músculo. Tienen en común la existencia de debilidad muscular, de mayor o menor importancia, y la existencia (casi siempre) de fenómenos inflamatorios en el tejido muscular. Se admiten 4 grandes grupos dentro de las MI: las dermatomiositis (DM), las polimiositis (PM), la miositis con cuerpos de inclusión (MCI) (forma esporádica) y las formas de miositis que constituyen los llamados síndromes de superposición. En este artículo se analizarán en profundidad los conocimientos sobre DM, mientras que algunos conceptos sobre PM y MCI sólo se mencionarán cuando tengan relación con la DM. Epidemiología La DM se puede diagnosticar a cualquier edad, y es algo más frecuente en mujeres que en varones. Las PM, por el contrario, se diagnostican con mayor frecuencia en mujeres a partir de la 3.ª-4.ª década de la vida y las MCI son más frecuentes entre varones de más de 50 años de edad 1. Dentro de las MI, la más frecuente con diferencia es la DM. En centros de referencia, y con sesgos evidentes, son muy frecuentes los casos de MCI. Aunque no hay datos fiables, se cree que la prevalencia de miositis (todas ellas) es de 0,6 a 1/ habitantes. En nuestra experiencia, con el sesgo evidente y propio de un hospital terciario y en un Servicio de Dermatología con gran actividad, se diagnostican casos nuevos cada año. La enfermedad se considera como idiopática, si bien como en tantas otras se cree que hay factores genéticos predisponentes. Clásicamente se ha asociado al empleo de d-penicilamina y, en nuestra experiencia, al empleo de ácido l3-cis-retinoico. Aunque sin evidencia clara, se ha documentado la asociación entre DM e implantes mamarios de silicona 2. Al contrario de lo que ocurre con la PM, que de forma convincente se ha asociado con la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, las observaciones de casos de DM asociados a esta infección son anecdóticos. Manifestaciones clínicas La DM se diagnostica por una erupción cutánea característica que se acompaña de debilidad muscular. Con mucha frecuencia las lesiones cutáneas preceden a la debilidad muscular y de ahí la importancia de reconocerlas, ya que permitirán un diagnóstico temprano de la enfermedad. Lesiones cutáneas Las manifestaciones cutáneas incluyen una erupción en heliotropo (coloración azulada) en los párpados superiores, con edema asociado (fig. 1). A menudo, se asocia una erupción eritematosa en la cara, el cuello y la zona del escote (eritema en V). Con menor frecuencia, el eritema se halla en la espalda, las rodillas y los codos. Estas lesiones eritematosas se agravan con la fotoexposición y, en ocasiones, son pruriginosas. Las pápulas de Gottron forman una lesión muy típica y prácticamente definitoria de la enfermedad. Se trata de pápulas violáceas sobre los nudillos de las manos, sobre las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas (fig. 2). A diferencia del lupus eritematoso, la erupción no se localiza en las zonas falángicas. Cuando se cronifican, las lesiones adoptan un aspec- JANO FEBRERO N.º

2 Figura 1. Figura 2. Figura 3. Edema violáceo en párpados.. Pápulas nacaradas en las manos. Signo de Gottron. Manos de mecánico. to brillante y, en ocasiones, algo descamativo. Son muy características de la DM, pero mucho menos conocidas las dilataciones capilares que aparecen en la base de las uñas y que se acompañan de engrosamiento y distorsión de las cutículas ungueales. Estas lesiones, además, suelen ser dolorosas y deben manipularse con sumo cuidado desde el punto de vista cosmético. Finalmente, hay otro tipo de lesiones en las caras palmar y lateral de los dedos, y en la propia palma de la mano, que aparecen como manos sucias, con fisuras, callosidades y cierto grado de descamación a las que se ha llamado manos de mecánico (fig. 3). Debilidad muscular La debilidad muscular es la manifestación clínica más relevante de la DM. Esta debilidad es de instauración lenta, entre semanas y meses, y sólo muy raramente presenta un perfil cronológico más agudo. Los pacientes refieren dificultades crecientes en actividades de la vida diaria, como levantarse de una silla, subir escaleras, levantar pesos e incluso peinarse. La afectación es simétrica y tiene una distribución proximal. La participación de la musculatura distal es excepcional, y en cualquier caso tardía en la evolución clínica. Tanto es así que la afectación distal temprana, en particular la flexoextensión de la muñeca y la selectividad de la afectación bilateral de cuádriceps, debe hacer sospechar que se trate de una MCI. En la DM es frecuente la presencia de disfagia, cierto grado de disfonía e, incluso, debilidad de la musculatura extensora del cuello. Esta debilidad es permanente y progresiva y nunca oscilante, como ocurre en las afecciones de la unión neuromuscular. La musculatura facial y la extraocular nunca están afectadas en la DM. Los pacientes afectados de DM no presentan alteraciones de la sensibilidad y los reflejos osteotendinosos son normales. La única excepción de estos últimos son los casos en los que hay una marcada atrofia muscular. La debilidad muscular en la DM es muy variable. En algunos casos, la fuerza muscular es prácticamente normal, mientras que en otros la situación puede llegar a ser de tetraparesia. En ocasiones se llega al diagnóstico inequívoco de DM y la fuerza muscular es normal. Ello ha permitido acuñar el término de dermatomiositis amiopática o sine miositis 3. En la mayoría de estos casos el examen histológico muscular cuidadoso permite encontrar discretos infiltrados inflamatorios perivasculares o perimisiales o depósitos del complejo de ataque de membrana 4. En cualquier caso, el término fue acuñado por dermatólogos, pero la realidad es que no debe entenderse como una entidad distinta de la DM, sino, como mucho, como una manifestación temprana de la DM paucisintomática en lo referente a la vertiente muscular, pero con igual significado clínico y, más importante aún, con el mismo significado terapéutico. Otros problemas clínicos Los problemas digestivos suelen ser la ya comentada disfagia, y, muy excepcionalmente, los problemas vasculíticos intestinales en forma de ulceraciones susceptibles de causar hemorragia digestiva y/o perforación intestinal. Los problemas cardíacos son poco frecuentes, y se han descrito casos de bloqueos auriculoventriculares y de taquiarritmias. Los trastornos pulmonares son la causa de la participación de musculatura respiratoria (poco frecuente) o, con mucha mayor frecuencia, de la afectación pulmonar asociada a menudo 36 JANO FEBRERO N.º

3 a la presencia de anticuerpos antisintetasa (véase más adelante). En algunos casos de DM, y sin que se haya podido identificar factores desencadenantes o favorecedores, se desarrollan de forma gradual calcificaciones subcutáneas que suelen causar dolor y limitación funcional, y en ocasiones ulceraciones e infecciones. Aunque esta es una complicación poco frecuente pero conocida, siempre debe descartarse la existencia de una infección articular sobreañadida. Las manifestaciones generales como fiebre, adelgazamiento y pérdida de peso son poco frecuentes en la DM. Patogenia Como se ha dicho, la DM se considera de etiología desconocida, pero inmunomediada respecto a su patogenia. Los datos consensuados que la sugieren fuertemente son la frecuente detección de distintos autoanticuerpos, la evidente microangiopatía mediada por complemento, el posible microquimerismo maternal en las formas juveniles y la respuesta parcial o completa a distintos tratamientos inmunomoduladores. Los autoanticuerpos que tienen mayor utilidad diagnóstica son los anti Jo-1. Son anticuerpos frente a una sintetasa histidil-tarn y su detección permite definir un subgrupo de pacientes con miositis, poliartritis seronegativa no erosiva, fenómeno de Raynaud y manos de mecánico. A pesar de ello, no se conoce ni su capacidad patogénica, ni siquiera su especificidad, ya que pueden detectarse en otras neumopatías intersticiales sin miositis. Otros anticuerpos como anti Mi-2, anti PM-Scl y anti-kl6 aún poseen menor especificidad. La diana primaria en la DM es el endotelio capilar. El proceso se inicia cuando determinados anticuerpos frente a las células endoteliales activan la fracción C3 del complemento. Tras varias activaciones, se forma el complejo de ataque de membrana C5b-9, el componente lítico de la vía del complemento. Este complejo se puede detectar en los capilares del endotelio antes de que se produzcan cambios inflamatorios y estructurales en el músculo 4. Los depósitos de complemento edematizan y necrosan las células endoteliales, lo que permite la inflamación perivascular, microisquemia y destrucción de células musculares. La característica atrofia perifascicular es consecuencia de esta hipoperfusión fascicular (fig. 4). Las citocinas que se liberan tras la activación del complemento regulan la sobreexpresión de moléculas de adhesión, como ICAM-1 y la expresión de VCAM, lo cual a su vez permite la adherencia de células T y macrófagos mediante sus integrinas respectivas. El fenotipo predominante de los infiltrados inflamatorios es de células B, células T CD4+ y macrófagos. Diagnóstico Figura 4. Atrofia perifascicular e inflamación perivascular en una biopsia muscular de un caso de dermatomiositis. Los criterios diagnósticos iniciales propuestos por Bohan y Peter datan de La crítica a esta clasificación se fundamenta en que en ella no se contemplaba la forma de PM denominada miositis con cuerpos de inclusión, ni se conocían las formas seudoinflamatorias de distrofias 5. Por lo que respecta a la DM, los criterios que propusieron los autores mencionados pueden seguir siendo vigentes (caso posible, probable o definido según reuniera tres, cuatro o cinco criterios). Los cinco criterios eran el clínico (debilidad muscular), las lesiones cutáneas, la elevación de creatincinasa (CK), el registro miopático en el electromiograma (EMG) y el estudio histopatológico muscular. Hoy día los criterios diagnósticos más aceptados son los de Dalakas y Hohlfeld 1, donde se admite el diagnóstico de DM definida en presencia de datos histopatológicos musculares con las lesiones cutáneas características. Si el estudio histopatológico es típico y no se aprecia lesión cutánea, el diagnóstico es de probable DM. En el caso de que la lesión dermatológica sea evidente, pero no haya debilidad muscular aparente, el diagnóstico es de DM amiopática. Las enzimas musculares acostumbran estar elevadas, pero en un 20% de casos son normales. El EMG acostumbra a ser miopático, pero ello es así sólo cuando la debilidad es muy aparente. En cualquier caso, de los criterios descritos se deduce que no es imprescindible la elevación de la CK ni la positividad del EMG para admitir el diagnóstico de DM. Asociación con otras enfermedades y cáncer Aunque esta asociación es clásica 6-8, hay pocos estudios epidemiológicos en los que ello se haya documentado. Destacan los estudios realizados en países nórdicos a partir de estudios poblacionales nacionales. En resumen, se puede decir que alrededor de un 20% de los casos de DM no infantiles se asocia a cáncer. La DM puede ser la manifestación inicial y oculta de una neoplasia y también, aunque con menor frecuencia, se puede diagnosticar una DM en un paciente afectado de cáncer. No hay ninguna neoplasia particularmente asociada a DM, ya que se ha descrito desde linfomas no hodgkinianos a neoplasias escamosas de vulva. No se ha encontrado ningún dato clínico, biológico o histológico que de forma evidente permita sospechar que un determinado caso de DM se puede asociar a cáncer. Mientras que en todos los casos de DM se recomienda la obtención de historia clínica y exploración física detalladas, junto a estudios complementarios elementales, el cribado exhaustivo de neoplasia se debería llevar a cabo cuando haya datos sugestivos (historia familiar, disfunción de algún órgano, datos complementarios orientativos o factores de riesgo de experimentar neoplasia). Un dato poco conocido es el hecho de que tanto las formas de DM llamadas amiopáticas, como las JANO FEBRERO N.º

4 asociadas a enfermedad pulmonar intersticial (véase más adelante), pueden asociarse a neoplasia 8. y afectación pulmonar La afección pulmonar en la DM es frecuente. Considerado globalmente se admite que puede darse hasta en un 35-40% de los casos. En la mayoría de casos se trata de neumopatías intersticiales (síndrome antisintetasa), pero también se ha descrito casos muy graves de lesión alveolar difusa, y casos de neumopatía restrictiva 9,10. El síndrome antisintetasa se caracteriza por la presencia de neumopatía intersticial, fenómeno de Raynaud, lesión cutánea del tipo de manos de mecánico y poliartritis no erosiva y seronegativa. Es más frecuente en mujeres de edad media, y a menudo los síntomas pulmonares como tos y disnea preceden en semanas o meses al desarrollo de miopatía clínica. En un porcentaje importante de casos, se detecta en suero anticuerpos antisintetasa, entre los cuales el más frecuente es el Ac anti Jo-1. No se conoce con exactitud el significado patogénico de estos anticuerpos, si bien se consideran como marcadores del síndrome. Aunque no parece demasiado lógico, en distintas series se ha comprobado que la afección pulmonar en la DM no tiene peor pronóstico que las formas de DM no asociadas a neumopatía. La única excepción sería las infrecuentes, pero muy graves, formas de lesión alveolar difusa 9. Tratamiento y pronóstico El tratamiento pretende recuperar la función muscular con el incremento de la fuerza y la capacidad de desarrollar las actividades de la vida diaria, y a su vez mejorar las manifestaciones extramusculares. Aunque hay valores de CK y manifestaciones clínicas que acostumbran ir paralelas, debe perseguirse la segunda, más que obsesionarse en normalizar estrictamente los valores de CK. Los distintos regímenes terapéuticos escalonados están constituidos por corticosteroides, fármacos inmunodepresores y otros tratamientos biológicos e inmunomoduladores 1. La dosis inicial de prednisona debe ser de 1 mg/kg de peso y día durante 4-6 semanas, tras la cual se inicia un descenso gradual. El hecho de añadir un inmunodepresor se debe basar en los efectos secundarios de dosis altas de corticoides o en la ausencia de respuesta clínica. El hecho de emplear uno u otro inmunodepresor se basa en la experiencia de cada grupo, ya que no se ha demostrado la superioridad de ninguno de ellos. Con distinto éxito se ha empleado azatioprina, metotrexato, ciclofosfamida, clorambucil, ciclosporina y micofenolato mofetilo (a veces incluso con combinaciones entre ellos). El tratamiento con inmunogloulinas intravenosas se ha demostrado eficaz, y su empleo está indicado en formas resistentes. El problema está en el coste económico, sobre todo cuando el tratamiento debe repetirse en períodos de 6-8 semanas. En nuestra experiencia, la mediana de tratamiento es de 18 meses, a partir de los cuales muchos pacientes se encuentran libres de enfermedad con una mínima dosis de prednisona o, incluso, sin tratamiento 11,12. Los nuevos tratamientos con bases biológicas más fundamentadas aún son anecdóticos, pero con resultados prometedores. Incluyen bloqueadores de transducción de señales de linfocitos T (FK 506, rapamicina, Campath), anticuerpos monoclonales frente al TNF o frente al receptor soluble del TNF-, e incluso trasplante autólogo de precursores hematopoyéticos 13. En las formas con participación cutánea muy relevante, es útil asociar antipalúdicos y/o cremas tópicas de corticoides. Las complicaciones infecciosas son muy frecuentes, sobre todo en los primeros meses de iniciado el tratamiento. Lógicamente el grupo que presenta peor pronóstico es el de DM asociada a neoplasia. Excluido este grupo, y en series largas, se ha comprobado que la supervivencia global a los 5 y 10 años es del 90 y el 85%, respectivamente 14. J Bibliografía 1. Dalakas MC, Hohlfeld R. Polymyositis and dermatomyositis. Lancet. 2003;362: Selva A, Tura JM, Grau JM, Labrador M, Solans R, Vilardell M. Silicone gel filled breast implants and dermatomyositis. Clin Exp Rheumatol. 2004;22: Grau JM, Hausmann G, Casademont J, Herrero C. Amyopathic dermatomyositis. J Amer Acad Dermatol. 1992;26: Selva A, Grau JM. Mujer de 44 años con artralgias y neumopatía intersticial. Conferencia clínico-patológica. Med Clin (Barc). 2002;119: Ramos X, Sanjurjo E, Espigol G, Selva A, Grau JM. Inflamación y distrofia muscular. Rev Clin Esp. 2005;205: Sigurgeirsson B, Lindelöf B, Edhag O, Allander E. Risk of cancer in patients with dermatomyositis or polymyositis- a population based study. N Engl J Med. 1992;326: Ponyi A, Constantin T, Garami M, Andras C, Tallai B, Vanesa A, et al. Cancer-associated myositis: clinical features and prognostic signs. Ann NY Acad Sci. 2005;1051: Grau JM, Laguno M, Sanjurjo E, Masanés F, Tomás X, Picón M, et al. Interstitial lung disease related-dermatomyositis and cancer. A rare association? J Neurol Sci. 2002;199 Suppl 1:S Selva A, Labrador M, Muñoz X, Martínez X, Majó J, Solans R, et al. Polymyositis/dermatomyositis associated lung disease: analysis of a series of 81 patients. Lupus. 2005;14: Fathi M, Lundberg IE. Interstitial lung disease in polymyositis and dermatomyositis. Curr Opini Rheumatol. 2005;17: Grau JM, Laguno M, Miró O, Casademont J, Urbano-Márquez A. Mortality rates, complications and relapses in idiopathic inflammatory myopathies. Neuromuscular disorders. 1999;9: Miró O, Laguno M, Grau JM. Relapses in idiopathic inflammatory myopathies. Muscle & Nerve. 1999; Grau JM, Casademont J, Laguno M, Miró O, Carreras E, Urbano- Márquez A. Prognostic factors in idiopathic inflammatory myopathies: relevance to new therapeutical strategies. Acta Myologica. 1999;III: Danko K, Ponyi A, Constantin T, Borgulya G, Szegedi G. Longterm survival of patients with idiopathic inflammatory myopathies according to clinical features: a longitudinal study of 162 cases. Medicine (Baltimore). 2004;83: Bibliografía comentada Dalakas MC, Hohlfeld R. Polymyositis and dermatomyositis. Lancet. 2003;362: Artículo de revisión escrito por una de las máximas autoridades en el tema. Sienta los puntos clave sobre las diferencias que hay entre dermatomiositis y polimiositis. Propone criterios diagnósticos, resaltando el valor de los hallazgos histopatológicos musculares y el de las lesiones dermatológicas. Grau JM, Laguno M, Miró O, Casademont J, Urbano-Márquez A. Mortality rates, complications and relapses in idiopathic inflammatory myopathies. Neuromuscular disorders. 1999;9: JANO FEBRERO N.º

5 Serie nacional propia en la que se analizan las complicaciones, los índices de mortalidad y las recaídas de un grupo numeroso de pacientes afectados de miositis. Se enfatiza en las complicaciones infecciosas que presentan estos pacientes y en las frecuentes recaídas que se detectan. Selva A, Labrador M, Muñoz X, Martínez X, Majó J, Solans R, et al. Polymyositis/dermatomyositis associated lung disease: analysis of a series of 81 patients. Lupus. 2005;14: Trabajo nacional en el que se resume la experiencia de un servicio de medicina interna en el ámbito de la afección pulmonar en las miositis. Trabajo prospectivo en el que se documentan las distintas afecciones pulmonares, como son la enfermedad intersticial, los patrones restrictivos y la gravísima lesión alveolar difusa. Sigurgeirsson B, Lindelöf B, Edhag O, Allander E. Risk of cancer in patients with dermatomyositis or polymyositis- a population based study. N Engl J Med. 1992;326: Artículo sobre la asociación de miositis y cáncer. De obligada referencia, ya que se basa en datos de la población nacional nórdica e implica casi 800 casos. En el trabajo se pretende demostrar la mayor asociación entre dermatomiositis (DM) y cáncer y también la menor asociación entre polimiositis (PM) y cáncer. El trabajo recibió algunas críticas serias, ya que los diagnósticos de PM y DM se basaron en informes y sólo se revisó en profundidad un 10% de los casos. JJANO ON-LINE: NUESTRA EDICIÓN DIARIA EN INTERNET Tome el pulso a la actualidad diaria con Jano On-line, nuestra edición diaria en Internet. Un servicio de información que le ofrece las noticias biomédicas más relevantes del día y actualizadas a tiempo real. Todas nuestras informaciones le ofrecen enlaces con webs relacionadas con su tema de interés. Asimismo, tendrá acceso a todos nuestros archivos de noticias, información ampliada en artículos del fondo editorial de Doyma y acceso a documentos completos citados en la revista. Acceda a través de o, si lo desea, suscríbase gratuitamente a nuestro mail-alert, que le permitirá conocer a través de su correo electrónico, de forma personalizada y con la frecuencia que prefiera, la actualidad biomédica más candente. Más de médicos ya lo han hecho. JANO FEBRERO N.º