LINFOMAS DIFUSO DE CELULA B GRANDE: INTRODUCCION:

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1 LINFOMAS DIFUSO DE CELULA B GRANDE: INTRODUCCION: Dr. Pablo Chamorro. El Linfoma B difuso de célula grande (LBDCG) supone el 20 % de todos los linfomas no Hodgkin. Se trata de una entidad heterogénea, de curso habitualmente agresivo. Las células malignas son de tamaño grande, habitualmente con basofilia citoplasmática y nucleolos, caracterizadas por un patrón de crecimiento predominantemente difuso. La edad media al diagnóstico es de más de 50 años y la esperanza de vida a los 5 años está en torno el 50%. Es de vital importancia tratar de cumplir los tratamientos planificados de la forma mas rigurosamente posible (tiempos, dosis, evitar retrasos en el trasplante) ya que vamos a tratar de curar la enfermedad, muy especialmente en pacientes jóvenes. La clasificación OMS publicada en 2001 diferencia tres entidades: Linfoma B de células grandes mediastínico Linfoma B de células grandes intravascular Linfoma B de células grandes: No especificado. Esta clasificación, simplificada por motivos prácticos, no diferencia sin embargo variantes citológicas, alteraciones moleculares y otras expresiones clínicas: - Mediastínico: frecuente en adultos jóvenes. Ocasional sd. vena cava superior. Se parecen al linfoma de Hodgkin. - Intravascular: limitado a la luz de pequeños vasos, generalmente en SNC o piel. Cuadro clínico singular dependiente del órgano afecto. Curso extremadamente agresivo - Cutáneo: baja agresividad clínica - Gastrointestinal: ocasionalmente podrían derivar de linfomas MALT preexistentes. Pronostico favorable en estadios localizados - Asociado a efusiones: frecuente en VIH+ - Plasmablástico: típicamente afectación de cavidad oral u otra parte del tubo digestivo en pacientes VIH+ con EBV+ y fenotipo aberrante con pérdida de antígenos pan-b y ganancia de marcadores T - Centroblástico - Anaplásico - Inmunoblástico - Multi-lobulado Página 1 de 25 Grupo Asturiano de linfomas 2008

2 DIAGNÓSTICO Los estudios morfológicos continúan siendo el pilar básico del diagnóstico, siendo fundamental la adecuada y suficiente biopsia ganglionar o lesional. El avance en la caracterización genética y molecular de los linfomas ha sido espectacular, si bien no todas las técnicas son fácilmente aplicables en la rutina diaria. Histología: patrón difuso en la mayoría de casos aunque la presencia de algunos nódulos es posible, siempre que la mayoría del tumor presente un patrón difuso. La afectación ganglionar puede ser parcial, sinusoidal o interfolicular. La inmunohistoquímica debe analizar la expresión de CD20, bcl2, bcl6 y p53. Inmunofenotipo: Suelen expresar antígenos pan-b (CD20, CD79a). El bcl- 6 es positivo hasta en un 80% de casos. Citogenética convencional: las anomalías más características son los reordenamientos 3q27 (Bcl6), t(14;18), diversas anomalías numéricas y delecciones (VER ANEXO I) Biología molecular (VER ANEXO II) ESTUDIO DE EXTENSIÓN Y ESTADIAJE Es similar al realizado en el resto de linfomas. Imprescindible: - Anamnesis y exploración física: ECOG, síntomas B, adenopatías, masas y visceromegalias. - Hemograma, frotis, VSG, LDH, B2microglobulina, calcio, ácido úrico, PCR, PFH, PFR, proteinograma, inmunoglobulinas. - Serologías VIH, VHB, VHC, VEB y CMV. - Biopsia tumoral, importante obtener adenopatía completa. - Biopsia y aspirado MO: La infiltración de MO no es muy frecuente (15-20%). La utilidad de la biopsia ósea bilateral es controvertida. Es importante el estudio por citometría, sobre todo cuando la infiltración medular es pequeña. - TC toraco-abdomino-pélvico. - Estudio de fracción de eyección ventricular (Ecocardiograma o ventriculografía isotópica). Sobre todo en mayores de 50 años si es previsible que reciban quimioterapia y radioterapia mediastínica. - Página 2 de 25 Grupo Asturiano de linfomas 2008

3 Otros estudios opcionales: - Gammagrafía con galio (SPECT) / PET (VER ANEXO III). - Estudio de fracción de eyección ventricular (Ecocardiograma o ventriculografía isotópica). - Endoscopia / estudio baritado: en caso de afectación anillo Waldeyer, síntomas digestivos). - Serología toxoplasmosis - Estudio LCR: si presentan síntomas neurológicos, infiltración MO, linfoma testicular y mamario, linfoma SNC, infiltración senos-cavidad nasal, ovario. - RMN (MO, hígado) - Ecografía (Tiroides, testículo, mama) - Gammagrafía ósea (lesiones óseas) ESTADIAJE: Lo realizaremos del mismo modo que en el resto de los linfomas utilizando la clasificación de Ann Arbor modificado (Ann Arbor 1974, Costwolds 1989): I. Afecta a una sola región ganglionar (I) o se localiza en un solo órgano o área extralinfática (I E ). II. III. IV. Afecta a dos o más regiones ganglionares del mismo lado del diafragma (II) o una afectación extralinfática y en una o más regiones de ganglios linfáticos del mismo lado del diafragma (II E ) Afecta a dos o más regiones ganglionares en ambos lados del diafragma (III), que también puede estar acompañada de afectación extralinfática localizada (III E ) o de afectación esplénica (III S ). Afecta de forma difusa o diseminada a uno o más órganos o tejidos extralinfáticos, asociada o no con afectación de ganglios linfáticos. La afectación de la medula ósea o hepática siempre se considerará como estadio IV. La afectación localizada de un órgano o área extralinfática (localización extraganglionar o lesión E) se trata de una afectación de una única región extraganglionar contigua o próxima a una región ganglionar conocida (Ej.: desde mediastino a pericardio o pulmón). O sea que puede ser incluida en el campo de erradicación de una afectación nodal proximal. Una afectación extranodal única se clasifica como IE más que IV. Página 3 de 25 Grupo Asturiano de linfomas 2008

4 La afectación difusa o estadio IV de un tejido o varios focos en el mismo órgano o un solo foco en un tejido y ganglios distantes. Estadio IV E: afectación extralinfática localizada y ganglios no regionales. Síntomas B: fiebre, sudoración nocturna anómala o pérdida inexplicable de peso superior al 10% en los 6 meses previos. A: ausencia de los síntomas anteriores. Regiones ganglionares: Las estructuras linfáticas comprenden ganglios linfáticos, bazo, timo, anillo de Waldeyer, incluyendo amígdalas. Es importante hincar el número de sitios según Costwolds. Ej. Estadío II 3: si tiene tres regiones afectas. Masa Bulky: Masa ganglionar 10cm torácico) o en mediastino 1/3 del diámetro En los linfomas gastrointestinales se utiliza la clasificación de Lugano. FACTORES PRONOSTICOS (IPI) Índice pronóstico internacional para linfomas no Hodgkin (IPI) Variables adversas: Edad 60 años. LDH > normal ECOG 2 Estadio de Ann Arbor III/IV Número de afectación extranodal>1 Grupo riesgo de Numero de variables SG 5 años (%) Remisión completa Bajo 0, Intermedio bajo Intermedio alto Alto 4, Página 4 de 25 Grupo Asturiano de linfomas 2008

5 Índice pronóstico internacional para linfomas no Hodgkin ajustado a la edad (> de 60 años) Variables adversas: LDH > normal ECOG 2 Estadio de Ann Arbor III/IV Número de afectación extranodal>1 Grupo riesgo de Numero de variables SG 5 años (%) Remisión completa Bajo Intermedio bajo Intermedio alto Alto The internacional Non Hodgkin s Lymphoma Prognostic Factor Project. N Engl J Med 1993; 329: 997. R-IPI El IPI revisado parece estratificar mejor el pronóstico, identificando solamente tres grupos, es importante la separación de los pacientes con IPI 0 que tienen un pronóstico especialmente bueno. Los factores que se tienen en cuenta son los mismos que el IPI The revised Internacional prognostic Index (R- IPI) is a better predictor of outcome than than the standard IPI for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. Blood 2007; 109: SG 4 años Muy bueno: 0 94% Bueno: 1,2 79% Pobre 3,4,5 55% Página 5 de 25 Grupo Asturiano de linfomas 2008

6 Reordenamiento y expresión de bcl-2: El reordenamiento de dicho gen por si mismo no parece tener un impacto desfavorable. Sin embargo la sobreexpresión de la proteína bcl-2 (puede estar presente con o sin la translocación) se asocia a peor tasa de respuestas y menor supervivencia, esta influencia peyorativa desaparece si se asocia rituximab a al quimioterapia Comentario [pch21]: Bcl-2 pertenece a una familia de proteínas reguladoras de apoptosis. Su reordenamien to se puede demostrar por la t(14;18) con o sin sobreexpresión de la protaina bcl-2. El impacto peyorativo de la sobreexpresión se demostró en algunas series independiente del IPI. Sin embargo la adición de rituximab parece compensar el riesgo desfavorable. Reordenamiento y expresión de bcl-6: El valor pronóstico del reordenamiento del gen es expresión de bcl-6 se asocia a pronóstico favorable controvertido, sin embargo la TRATAMIENTO ENFERMEDAD LOCALIZADA En este grupo se incluyen los pacientes con estadio Ann Arbor I o II (no bulky) y con IPI bajo o intermedio-bajo. Los pacientes con enfermedad localizada suponen menos del 20% del total de LBDCG. Estudios prospectivos aleatorizados han demostrado el papel de la quimioterapia tipo CHOP con o sin radioterapia (RT) para tratar a estos pacientes SWOG 1,2 La mayor parte de pacientes serian IPI 0-1. La mitad mayores de 60 años. No mas de una afectación extranodal. SLP (5a) SG (5a) CHOPx3 + RT local (45-50 Gy) 77% 82% n = 401 CHOPx8 64% 72% p= 0.03 p= 0.02 La toxicidad (sobre todo cardiaca) fue superior en el segundo brazo. Comentario [pch22]: La mayoría de pacientes del estudio del SWOG recibieron dosis entre 45 y 50 Gy. Comentario [pch23]: The adverse effects included one death in each treatment group. Lifethreatening toxic effects of any type were seen in 61 of 200 patients treated with CHOP plus radiotherapy and in 80 of 201 patients treated with CHOP alone (P=0.06). The left ventricular function was decreased in seven patients who received CHOP alone, whereas no cardiac events were recorded in the group receiving CHOP plus radiotherapy (P=0.02) Página 6 de 25 Grupo Asturiano de linfomas 2008

7 - Posteriormente la SLE se igualó a los 7 añ os de seguimiento y la SG a los 9 años, debido a más recidivas en el primer grupo. A raíz de este estudio el SWOG describió un IPI modificado con 4 factores pronósticos: edad > 60, estadio II, ECOG >1 y LDH elevada, así en un score de 0 a 4: 0 94% SG s los 5 años; 1,2 71%; 3,4 50%. ECOG (1998) 3,4 80% pacientes LBDCG. Estadíos I, y I bulky y II no bulky. SLE (6a) OBSERVACIÓN 58% CHOPx8 RC (n = 210) RT local (30Gy) 73% p= 0.03 A los 10 años de seguimiento la SG se iguala aunque la SLE aún era mejor en el grupo que había recibido radioterapia (p=0.05) Se observó que los pacientes en estadio II con 3 o más sitios afectos y deterioro del estado general iban peor. GELA 5 Pacientes mayores de 60 años y sin factores de riesgo (IPI ajustado): CR SLE (5a) SG (5a) CHOPx4 + RT local 89% 66% 68% n = 576 CHOPx4 90% 68% 72% El GELA no recomienda la adición de radioterapia en estos pacientes. Una actualización de este estudio publicada este año seguía sin observar diferencias entre las dos ramas 6 Comentario [pch24]: Estudio entre 1993 y 2002, edad media 68 años. Es un estudio en linfomas agresivos, el 80% LBDCG. 8% bulky. 56% enfermedad extranodal. La mortalidad relacionada con el tto fue del 1% en ambos grupos El subgrupo de pacientes mayores de 70 años (247) la SG a los 5 años era del 70% con Qt y del 58 en Qt+Rt pero sin significación. El estadío II y el sexo masculino demostraron ser factores de mal pronoóstico. No la masa bulky CONCLUSION: mature data of the LNH93-4 trial indicate that CHOP plus radiotherapy does not provide any advantage over CHOP alone for the treatment of low risk localized aggressive lymphoma in elderly pts Comentario [pch25]: J Clin Oncol Mar 1;25(7): CHOP alone compared with CHOP plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma in elderly patients: a study by the Groupe d'etude des Lymphomes de l'adulte. Bonnet C, Fillet G, Mounier N, Ganem G, Molina TJ, Thiéblemont C, Fermé C, Quesnel B, Martin C, Gisselbrecht C, Tilly H, Reyes F; Groupe d'etude des Lymphomes de l'adulte. Página 7 de 25 Grupo Asturiano de linfomas 2008

8 Otro ensayo 7 publicado por Reyes y colaboradores, aleatorizó 647 pacientes < 61 años con linfoma agresivo localizado (estadio I y II) y sin factores adversos (IPI) a recibir el tratamiento clásico CHOPx3 + Rt o bien tratamiento quimioterápico intensivo ACVBP. Tras más de 7 años de seguimiento tanto la SLE como la SG eran significativamente mejores en el grupo tratado con quimioterapia intensiva. Aproximadamente el 80% de pacientes eran LBDCG. En el análisis multivariante esta diferencia resultó independiente del estadio o la presencia de masa bulky Tres ciclos ACVBP (Día 1: 75mg/m2 doxorrubicina, 1200mg/m2 ciclofosfamida. Días 1 y 5: 2mg/m2 vindesina y 10mg bleomicina. Días 1 a 5: 60mg/m2 prednisona) cada 2 semanas. Posteriormente consolidación secuencial consistente en 2 ciclos de metotrexato (3g/m2), 4 ciclos de etopóxido (300mg/m2) e ifosfamida (1500mg/m2) y dos ciclos de ARA-C (100mg/m2 ) sc durante 4 días cad a 2 semanas. La Radioterapia fue 40Gy. Página 8 de 25 Grupo Asturiano de linfomas 2008

9 RITUXIMAB En 2006 Pfreundschuh y colegas (grupo MInT) aleatorizaron 824 pacientes jóvenes con LBDCG de buen pronóstico (IPI ajustado a la edad 0,1) a recibir CHOP likex6 sólo o con la adición de rituximab. Se administro Rt en masas bulky o enfermedad extranodal. 8 Comentario [pch26]: La tabla es del ASH del 2005 y los datos de este párrafo son publicados en 2006 en en Lancet Oncol Con una mediana de 34 meses de seguimiento los pacientes que recibieron rituximab tenían una SLE mejor (79% vs 59%). Se identificaron dos subgrupos: favorable (IPI 0, no bulky) y menos favorable (IPI 1 o/y bulky) En este estudio los pacientes de mas bajo riesgo el tratamiento con antraciclinas mas rituximab sin RT obtenía una supervivencia superior al 90%. El grupo SWOG también estudió la adición de rituximab a su esquema clásico CHOPx3 + RT 9. Con una mediana de seguimiento de 2.4 años la supervivencia libre de progresión (94% vs 85%) y la supervivencia global (95% vs 93%) eran mejores que la comparación con grupo histórico, y con menos tasa de recaídas (4 pacientes vs 10) GEL/TAMO Ensayo clínico LDCGB/05: Tratamiento de primera línea del LDCGB con R-CHOP/14 en pacientes mayores de 65 años, y en menores de 65 años de riesgo bajo. Estudio multicéntrico de un solo brazo Son 6 ciclos de quimioterapia. Los pacientes jóvenes incluidos son IPI 0-2. Se irradian las masas bulky (30Gy). El objetivo principal es evaluar SLE a los 5 años. Aún no disponemos de resultados de este estudio. Comentario [pch27]: Patient s had an aggressive histology of diffuse B-cell NHL (diffuse large cell or Burkitt s-like) and had LD. LD is defined as stage I with at least one adverse risk factor OR non-bulky stage II disease. Excluyen los pacientes con riesgo 0 ya que van muy bien solo con quimio y los estadios II bulky ya que se comportan como enf.avanzada.. Daban 3 CHOP + 4 dosis de Rituximab. La comparación fue con el grupo de pacientes de similares caracteristicas del estudio SWOG del 98 que solo habian recibido CHOPx3 + RT Página 9 de 25 Grupo Asturiano de linfomas 2008

10 RECOMENDACIÓN DE TRATAMIENTO PARA PACIENTES CON ENFERMEDAD LOCALIZADA: Se decidió finalmente no tener en cuenta la Beta 2 microglobulina para diferenciar subgrupos de pacientes, posiblemente tenga interés pero no está recogido en la mayoría de los estudios (posiblemente por no haberse recogido y analizado). Comentario [pch28]: Evitar la radioterapia mediastínica si es posible en mujeres jóvenes, y en cualquier paciente afectando a glandulas salivares En pacientes menores de 65 años, estadio I-II no bulky y con IPI 0-1 el tratamiento consistirá en 4 ciclos R-CHOP, Si tras estos se obtiene remisión completa se darán 2 ciclos R-CHOP m as (total 6 R-CHOP) o RT (total 4 R-CHOP+RT), Si RP: 2 ciclos R-CHOP más Si RC: completar 2 R-CHOP mas (total 8 R-CHOP) Si RP (PET positivo): valorar Auto TMO. Enfermedad localizada de muy bajo riesgo: IPI 0, estádio I o IE, no bulky se puede valorar CHOP-R x 4 En pacientes mayores de 65 años estadios localizados: el tratamiento consistirá en 3 R-CHOP y RT. Se define bulky como masa mayor de 7,5 cm. Cuando existía una masa bulky al diagnóstico se valorará dar RT en esta zona. Estadio I con masa bulky añadir RT Estadio II con masa bulky y cualquier IPI tratar como enfermedad avanzada. Página 10 de 25 Grupo Asturiano de linfomas 2008

11 ENFERMEDAD AVANZADA: PACIENTES MAYORES: SWOG-ECOG Comparación de CHOP con otros regimenes de tratamiento.1138 pacientes, 897 con linfoma agresivo (85% LBDCG). Mediana edad 54ª. 25% pacientes mayores 64ª. Grupos equivalentes SLE a 3 años: 44%. No diferencias significativas, ni en el análisis por subgrupos Algo mas tóxicos BACOD y MACOP-B pero sin significación estadística. Otros ensayos parecidos tuvieron resultados similares Conclusión: CHOP como estándar GELA años (mediana 69). LBDCG todos. Estadios II (20%) III (16%) y IV (63%) ECOG 0-2. Bulky 30% (10cm). IPI 0-1 (14%); 2 (32%); 3 (39%); 4 (15%) No Rt complementaria SLP a 5 años: 54% vs 30% significativamente favorable a la rama con rituximab Página 11 de 25 Grupo Asturiano de linfomas 2008

12 Aquí si se mantiene el beneficio en todos los grupos IPI Bajo riesgo 69% vs 34% (p=0.0013) Alto riesgo 47% vs 29% (p= ) ECOG Mayores 60 a, todos LBDCG. Estadios I ( 6%) II (20%) III (25%) y IV (49%) IPI 1 (13%); 2 (26%); 3 (35%); 4-5 (26%). ECOG 0-3 Esquema de tratamiento: n = 632 CHOPx6-8 R-CHOPx6-8 Responden 415 Observación Mantenimiento (R) Son 4-5 dosis de Rituximab (no en todos los ciclos). RC/RP a la inducción similar (76% vs 77%). Mantenimiento: 4 dosis / 6m x 2 años Página 12 de 25 Grupo Asturiano de linfomas 2008

13 Resultados: - SLF 52 vs. 39% favorable a R-CHOP (p=0.003) - SG 67 vs 58% favorable a R-CHOP (p=0.05) En la figura A se muestra la SLF tras CHOP, siendo significativamente mejor en los pacientes que reciben rituximab de mantenimiento. En la figura B se muestra la SLF tras R-CHOP, en estos pacientes dar más rituximab como mantenimiento no supone una mejoría. Concluyen que la adición de rituximab sea en la inducción o mantenimiento ( pero no en ambas) mejora los resultados. Menor coste al no administrarse rituximab en todos los ciclos de CHOP GRUPO ALEMÁN 689 pacientes entre 61 y 75 años. IPI 1 (29%); 2 (27%); 3 (23%); 4-5 (20%) Masa bulky (>7.5cm): 39%. LBDCG 71% de los pacientes. Cuatro brazos: 6 ciclos de CHOP-14, CHOP-21, CHOEP-14 CHOEP-21 (Rt complementaria en Bulky y enfermedad extranodal) Concluyen: CHOEP no aporta ventajas sobre el CHOP. CHOP-14 es mejor que CHOP-21 significativamente (reducción del riesgo en cuanto a SLE y SG) Página 13 de 25 Grupo Asturiano de linfomas 2008

14 RICOVER-60 Pacientes entre 61 y 80 años con linfoma B. Estadios I a IV. Random izan 4 brazos: CHOP-14 x 6, CHOP-14 x 8, R- CHOP-14 x 6, R- CHOP-14 x 8 Se administran entre 30 y 40 Gy de radioterapia complementaria si hay masa bulky o afectación extranodal CHOP-14 (6) CHOP-14 (8) R-CHOP-14 (6) R-CHOP-14 (8) Tiempo hasta fallo de 53% 58% 70% 70% tratamiento: Supervivencia global: 73% 75% 78% 78% Concluyen que 6 ciclos de R-CHOP-14 sería el estándar de tratamiento en pacientes mayores El beneficio de la adición de rituximab se mantiene en todos los subgrupos de IPI RECOMENDACIÓN DE TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD AVANZADA EN PACIENTES MAYORES. - R-CHOP x 6 - R-CHOP-14 x 6 valorable individualmente en algún paciente con buenas condiciones y factores de mal pronóstico. - RT complementaria opcional: se debe valorar en enfermedad bulky o extranodal. - RT valorando PET o Galio: Al finalizar el tratamiento se deben valorar las masas residuales mediante PET o Galio. Si son negativas se debe valorar RT y si son positivas se debe valorar continuar con quimioterapia de rescate tipo DHAP si es posible por las condiciones del paciente. Página 14 de 25 Grupo Asturiano de linfomas 2008

15 ENFERMEDAD AVANZADA PACIENTES JÓVENES En 1995 Verdonck y colaboradores publican en New England en todo tipo de linfomas agresivos (1/3 eran LBDCG) en pacientes con respuesta inicial lenta (solo RP tras tres ciclos de CHOP). Estos pacientes son aleatorizados a recibir otros cinco ciclos de CHOP o bien dosis altas de Qt y autotrasplante precoz. Conclusión: el autotrasplante precoz no supone mejora Grupo italiano (1996) 286 pacientes con LNH agresivo reciben un tratamiento convencional de primera línea. Son valorados a los 2/3 de tratamiento. Aquellos en RP son randomizados a recibir DHAP vs consolidación + autotrasplante - Respuestas (RC+RP estable): 59% vs 96% (p<0.001) - SG 59% vs 73% (p ns) - SLP 52% vs 73% (p ns) Concluyen que el trasplante tiende a ser más favorable Grupo italiano (1997) 98 pacientes entre 17 y 60 años. El 90% LBDCG. Estadios III y IV o masa bulí en cualquier estadio. MO no afecta. Página 15 de 25 Grupo Asturiano de linfomas 2008

16 Los pacientes que recibían HDS y trasplante obtuvieron significativamente mejores tasas de RC, SL progresión, SL recaída, y SLE. La SG a 7 años aunque tendía a ser también superior, no alcanzaba significación estadística. 1998, Grupo de Génova 124 pacientes entre 15 y 60 años. Estadios II bulky, III y IV. Dos brazos: VACOP-B vs VACOP-B + AUTO Resultados: No diferencias en RC, SLP, SG. Un 28% de los pacientes en el segundo brazo no llegaron a trasplantarse GELA, estudio LNH Pacientes menores de 55 años, con IPI ajustado intermedio-alto o alto recibían 4 ciclos de ACVB o NCVB Los 277 (61%) que alcanzaron RC se randomizaban a continuar con QT secuencial (metotrexate, ifosfamida, VP16, L-ASA, citarabina) o bien consolidación (con metotrexate) y autotrasplante Página 16 de 25 Grupo Asturiano de linfomas 2008

17 Concluyen que el trasplante es mejor en este grupo de pacientes GELA, LNH93-3 Aleatorizan 397 pacientes de años. 2-3 factores en IPI ajustado 1. ACVBP + consolidación 2. QTx3 (Dosis escaladas ciclofosfamida, epirrubicina, vincristina, bleomicina, prednisona) + AUTO precoz (día 60) ( ACONDICIONAMIENTO: 1,3-bis(2- chloroethyl)-1-nitrosourea, etoposide, cytarabine, and melphalan) Se para el ensayo por pobres resultados en el segundo brazo. Parece que los pacientes van a trasplante habiendo recibido poco tratamiento Página 17 de 25 Grupo Asturiano de linfomas 2008

18 EORTC, 2001 No se observan diferencias significativas en el análisis global ni por subgrupos de riesgo (pocos pacientes de alto riesgo, el 64% eran IPI bajo o intermedio-bajo) Grupo alemán 331 pacientes menores de 60 años. El 74% IPI intermedio/alto o alto No diferencias significativas en SG (ni en el global ni en los pacientes de alto riesgo) SLE 3a 49 vs 59% favorable a trasplante (ns) Menos recaídas en el brazo de trasplante, pero significativamente más precoces 1/3 de los pacientes en el segundo brazo no llegaron a trasplantarse ( progresión, rechazo del paciente). También hubo menos en este brazo que completaron la RT (53% vs 69%) Página 18 de 25 Grupo Asturiano de linfomas 2008

19 2003 Grupo italiano 150 pacientes entre 15 y 60 años. El 68% IPI alto o intermedio/alto Comparativa entre MACOP-B convencional vs MACOP-B abreviado seguido de autotrasplante. Se administraba Rt complementaria si había masa bulky. (36Gy) No se observaron diferencias significativas en RC. Es importante reseñar que en el segundo brazo un 40% de los pacientes no llegaron a trasplantarse. La probabilidad de SG a 5 años tampoco difería entre los grupos (ni tampoco SLP) 2004, GOELAMS 197 pacientes entre 15 y 60 años. IPI bajo, intermedio-bajo e intermedio-a La SLE fue significativamente superior en el brazo de trasplante. La SG no fue significativamente mejor (71 vs 56%) para el brazo de trasplante considerando el grupo globalmente y no solo los pacientes de IPI intermedio-alto, posiblemente por los pacientes que en recaída en la rama de CHOP que fueron rescatados con segunda línea Concluyen que el trasplante es superior Página 19 de 25 Grupo Asturiano de linfomas 2008

20 2005, Intergrupo italiano 130 pacientes menores de 60 años. Riesgo alto o intermedio/alto (y/o MO+) 85% LBDCG Dos brazos: Qt altas dosis+ AUTO vs MegaCEOP El 87% de los pacientes completan el tratamiento asignado - Probablemente la mayor eficacia de la segunda línea en los pacientes tratados con MegaCEOP influye en su mayor SG - Concluyen que el trasplante no es superior **************************************************************** A la vista de los estudios prospectivos randomizados presentados no se puede obtener una conclusión definitiva. Un metaanálisis publicado en 2008 analizó 15 de estos estudios (3079 pacientes) concluyendo: MRT similar (6%). En 13 estudios mayores RC en la rama de trasplante (p=0.004) sin efecto en la SG. El análisis por subgrupos IPI no mostró diferencias en supervivencia en 12 estudios. Tampoco hay diferencias en SLE. Página 20 de 25 Grupo Asturiano de linfomas 2008

21 RITUXIMAB El beneficio de la adición de rituximab se ha demostrado también en pacientes jóvenes con LBDCG de bajo riesgo Estudio MINT 824 pacientes a. IPI 0,1 R-CHOP mejor que CHOP No demostrado en alto riesgo aunque su uso parece al menos planteable Página 21 de 25 Grupo Asturiano de linfomas 2008

22 RECOMENDACIÓN DE TRATAMIENTO EN PACIENTES JOVENES CON ENFERMEDAD AVANZADA. - Inclusión en ensayos clínicos si es posible, especialmente en pacientes de alto riesgo. - Página 22 de 25 Grupo Asturiano de linfomas 2008

23 CRITERIOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO:. Ausencia de manifestaciones clínicas, alteraciones radiológicas de la enfermedad. Desaparición de todos los síntomas relacionados con la enfermedad si estaban presentes antes del tratamiento. Normalización de las anormalidades bioquímicas (ej. LDH) si estaban en relación con el linfoma. Remisión completa o RC Se debe realizar biopsia de medula ósea que debe ser negativa si era positiva antes del tratamiento. Afectaciones nodales mayores de 1,5 cm de diámetro mayor en TAC antes del tratamiento deben disminuir 1,5 cm y afectaciones nodales de 1,1-1,5 cm deben disminuir 1 cm tras el tratamiento. El bazo si estaba aumentado en TAC previo al tratamiento debe disminuir de tamaño y no ser palpable por exploración física. Ausencia de manifestaciones clínicas, alteraciones radiológicas de la enfermedad. Desaparición de todos los síntomas relacionados con la enfermedad si estaban presentes antes del tratamiento. Remisión completa no confirmada o Rcu Normalización de las anormalidades bioquímicas (ej. LDH) si estaban en relación con el linfoma. Masas residuales mayores de 1,5 cm deben haber disminuido más del 75% o medula ósea indeterminada (aumento del número o tamaño de agregados sin atipia citológica o en arquitectura. Reducción de más del 50% de la suma del diámetro mayor de las 6 mayores lesiones nodales.. Remisión parcial No aumento en el tamaño de otros ganglios, hígado o bazo. No nuevos sitios de enfermedad. Los resultados de la medula ósea no son relevantes. Enfermedad estable Enfermedad progresiva Menos que remisión parcial pero no enfermedad progresiva.. Aumento de un 50% del tamaño de una lesión, Aparición de nuevas lesiones durante o al final del tratamiento. Aparición de alguna nueva lesión o Recidiva Aumento del tamaño de un ganglio previo o 50% o mas de incremento en el diámetro mayor de un ganglio mayor de un 1 cm. Cheson BD, et al. J Clin Oncol 1999; 17:1244 J uweid. J Clin Oncol 2005 ; 23 : En 2007 se han publicado unos criterios revisados para unificar criterios en ensayos clínicos que incluyen el PET, la inmunohistoquímica y la citometría. Desaparece el criterio de remisión completa no confirmada. Cheson BD el tal. J Clin Oncol 2007; 25: Página 23 de 25 Grupo Asturiano de linfomas 2008

24 Regimenes quimioterápicos : R-CHOP : RITUXIMAB : 375 mg/m2 IV dia 1 CICLOFOSFAMIDA: 750mg/m2 IV dia 1 ADRIAMICINA 50 mg/m2 IV día 1 VINCRISTINA 1 mg/m2 IV dia 1 (max 2 mg) PREDNISONA: 60 mg/dia po dias 1-5. Se permite realizar la primera administración de prednisona por vía IV el primer dia de ciclo en la misma concentración especificada. Los ciclos se administran cada 21 días. Premedicación Rituximab: Paracetamol: un comprimido de 500 mg po o 50 ml de solucion 10 gr/ml IV Difenhidramina: 1 capsula de 50 mg po o dexclorfeniramina 6 mg po o parénteral. Tratamiento antiemético R-MEGACHOP : RITUXIMAB : 375 mg/m2 IV dia 1 CICLOFOSFAMIDA: 1500 mg/m2 IV dia 1 ADRIAMICINA 65 mg/m2 IV día 1 VINCRISTINA 1 mg/m2 IV dia 1 (max 2 mg) PREDNISONA: 60 mg/dia po dias 1-5. Se permite realizar la primera administración de prednisona por vía IV el primer dia de ciclo en la misma concentración especificada. Los ciclos se administran cada 21 días. Premedicación Rituximab: Paracetamol: un comprimido de 500 mg po o 50 ml de solución 10 g/ml IV Difenhidramina: 1 capsula de 50 mg po o dexclorfeniramina 6 mg po o parénteral. Tratamiento antiemético G-CSF o pegfilgastrim desde el dia 2 via subcutanea. R-IFE RITUXIMAB: 375 mg/m2 IV dia 1 IFOSFAMIDA: 10 g/m2 IV en perfusión continua de 72 horas (o sea 3,33 g/m2 cada 24 horas días 1,2 y 3 en perfusión contínua). MESNA: 2 g/m2 IV en bolo previo a Ifosfamida MESNA 8 g/m2 en perfusión continua de 72 horas (o sea 2,6 g/m2/24 horas días 1,2,y 3) en perfusión Página 24 de 25 Grupo Asturiano de linfomas 2008

25 continua en Y con la Ifosfamida. MESNA 2 g/m2 en bolo a las 12 hora de finalizar la Ifosfamida (día +4) VP 16: 150 mg/m2 IV cada 12 horas (días 1,2 y 3) Dosis total 900 mg/m2. Premedicación Rituximab: Paracetamol: un comprimido de 500 mg po o 50 ml de solución 10 g/ml IV Difenhidramina: 1 capsula de 50 mg po o dexclorfeniramina 6 mg po o parénteral. Tratamiento antiemético. G-CSF o pegfilgastrim: día 4 por vía subcutánea. Hiperhidratación y alcalinización: 4000 ml de SF +100 meq HCO3Na+ 20 meq de ClK cada 1000 de SF/24 horas iniciando 12 horas antes de la ifosfamida. Página 25 de 25 Grupo Asturiano de linfomas 2008