INFORMACION PARA PRESCRIBIR AMPLIA

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1 INFORMACION PARA PRESCRIBIR AMPLIA 1. Nombre Comercial: ASODOC 2. Nombre Genérico: DOCETAXEL 3. Forma Farmacéutica y Formulación: Solución Inyectable. Cada frasco ámpula contiene: Docetaxel Vehiculo c.b.p. El frasco ámpula con diluyente contiene.. 4. Indicación Terapéutica: 20 mg ó 80 mg 0.5 ml o 2.0 ml 1.5 ml o 6.0 ml Cáncer de Mama: a) ASODOC está indicado en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida, como tratamiento adyuvante en cáncer de mama con ganglios axilares comprometidos (nódulo-positivo). b) En combinación con doxorrubicina, en cáncer de mama localmente avanzado o metastásico como terapia de primera línea. c) Tratamiento de cáncer de mama localmente avanzado o metastasico, después del fracaso de quimioterapia previa. La quimioterapia previa deberá haber incluido antraciclina o un agente alquilante. d) En combinación con antraciclinas como tratamiento neoadyuvante en etapas tempranas o localmente avanzado. e) En combinación con trastuzumab para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico que sobreexpresen HER 2 y que no hayan recibido quimioterapia previa para enfermedad metastásica. f) En combinación con capecitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, después de la falla a quimioterapia citotóxica que incluya antraciclinas. 1

2 Cáncer de Pulmón de células no pequeñas: a) ASODOC está indicado en el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico cuando la quimioterapia previa no ha dado resultado. b) En combinación con cisplatino, en cáncer de pulmón de células no pequeñas no resecable, localmente avanzado o metastásico en pacientes que previamente no hayan sido sometidos a tratamiento. c) ASODOC en combinación con carboplatino, es una opción de tratamiento para la terapia basada con cisplatino. Cáncer de Ovario: ASODOC está indicado en el tratamiento del carcinoma de ovario después del fracaso de la quimioterapia de primera línea. Cáncer de Próstata: ASODOC en combinación con prednisona, está indicado en pacientes con cáncer de próstata metastásico hormono-refractario andrógeno-independiente. Cáncer de células escamosas de Cabeza y Cuello: ASODOC en combinación con cisplatino y 5FU, está indicado para el tratamiento de inducción en pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello inoperable localmente avanzado Adenocarcinoma Gástrico: ASODOC en combinación con cisplatino y 5FU, está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico avanzado, incluyendo adenocarcinoma de la unión gastroesofágica que no ha recibido quimioterapia previa para enfermedad avanzada. 5. Farmacocinética y Farmacodinamia: FARMACOCINETICA: ASODOC ha sido evaluado en pacientes con cáncer después de la administración de mg/m 2 en estudios fase I. 2

3 El área bajo la curva (ABC) fue proporcional a la dosis luego de la administración de mg/m 2 con tiempos de infusión de 1 a 2 horas. El perfil farmacocinético de Docetaxel se corresponde con un modelo farmacocinético de tres compartimentos, con vidas medias para las fases α, β y γ de 4 minutos, de 36 minutos y 11,1 h respectivamente. La declinación rápida inicial representa la distribución hacia los compartimentos periféricos y la última fase (terminal) se debe, en parte, a un flujo relativamente lento de Docetaxel desde el compartimiento periférico. Los valores medios para el aclaramiento corporal total y el volumen en equilibrio dinámico de distribución fueron de 21 l/h/m 2 y 113 l, respectivamente. La media del aclaramiento corporal total para pacientes japoneses que recibieron dosis con un rango de mg/m 2 fue similar al de las poblaciones europeas / americanas que recibieron dosis de 100 mg/m 2, lo que sugiere que no hay diferencias significativas entre ambas poblaciones en lo que respecta a la eliminación de Docetaxel. En tres pacientes con cáncer se realizó un estudio con Docetaxel-C14. El Docetaxel se eliminó tanto en orina como en heces después del metabolismo oxidativo del grupo tert-butil ester, pero la excreción fecal fue la principal vía de eliminación. Dentro de los 7 días, la excreción urinaria y fecal constituyó aproximadamente el 6% y el 75% de la radioactividad administrada, respectivamente. Alrededor del 80% de la radioactividad recuperada en las heces se excreta en las primeras 48 horas en forma de un metabolito principal y tres metabolitos menores con cantidades muy pequeñas (menos del 8%) de droga no modificada. Estudios in vitro indican que las isoenzimas del citocromo P450 3A subfamilia (CYP 3A) parecen estar involucradas en el metabolismo de Docetaxel. Se efectuó un análisis farmacocinético poblacional después de que 535 pacientes recibieron tratamiento con ASODOC con dosis de 100 mg/m 2. Los parámetros farmacocinéticos estimados en este análisis fueron muy similares a los estimados en estudios fase I. La farmacocinética de Docetaxel no estuvo influenciada por edad o genero y el aclaramiento corporal total no se modificó por el pre-tratamiento con dexametasona. En pacientes cuyos datos clínicos/químicos sugieren deterioro leve a moderado de la función hepática (SGOT y/o SGPT > 1,5 veces al LNS concomitante con niveles de fosfatasa alcalina >2,5 veces al LNS), el aclaramiento corporal total disminuyó en un promedio del 27%, resultando en un 38% de aumento en la exposición sistémica (ABC). Sin embargo, los valores comprenden un rango amplio y en la actualidad no se dispone de datos que permitan efectuar recomendaciones para el ajuste de dosis en este tipo de pacientes. En general, aquellos pacientes que 3

4 presentan características anormales en la combinación de transaminasa y fosfatasa alcalina no deberán ser tratados con ASODOC. Cuando se usa en combinación, Docetaxel no influye sobre el aclaramiento de doxorrubicina y sobre los niveles plasmáticos de doxirrubicinol (un metabolito de doxorrubicina). Por el otro lado, el aclaramiento de Docetaxel se incrementa, pero manteniendo su eficacia. El aclaramiento de Docetaxel en terapia combinada con cisplatino o carboplatino fue similar al observado después de monoterapia con Docetaxel. El perfil farmacocinético de cisplatino administrado inmediatamente después de la infusión de Docetaxel es similar al observado al administrar cisplatino solo. Un análisis farmacocinético poblacional realizado sobre los datos obtenidos del plasma de 40 pacientes con cáncer de próstata hormono-refractario indicó que el aclaramiento sistémico de Docetaxel cuando se combina con prednisona es similar al observado luego de la administración de Docetaxel solo. Se realizó un estudio en 30 pacientes con cáncer de mama avanzado para determinar las posibles interacciones fármaco-fármaco entre Docetaxel (75 mg/m 2 ), doxorrubicina (50 mg/m 2 ) y ciclofosfamida (500 mg/m 2 ) administrados en combinación. La coadministración de Docetaxel no tuvo efecto sobre la farmacocinética de doxorrubicina y ciclofosfamida cuando se combinó la administración de las tres drogas, comparando con la administración de doxorrubicina y ciclofosfamida solamente. Además, la doxorrubicina y la ciclofosfamida no tuvieron efecto sobre el aclaramiento plasmático de Docetaxel cuando las tres drogas se administraron en combinación, comparando con los datos históricos correspondientes a mono terapia con Docetaxel. Estudios in vitro demostraron que alrededor del 94% de Docetaxel se une a proteínas, principalmente a α1-glicoproteina acida, albuminas y lipoproteínas. En tres pacientes con cáncer, la unión in vitro a proteínas plasmáticas resulto ser de aproximadamente- un 97%. La dexametasona no afecta la unión a proteínas del Docetaxel. Estudios de interacción in vitro mostraron que el Docetaxel se metaboliza por medio de la isoenzima CYP3A4 y que su metabolismo puede ser afectado por los inhibidores de la CYP3A4; tal es el caso de ketoconazol, eritromicina, troleandomicina y nifedipina. Sobre la base de estos hallazgos in vitro, probablemente los inhibidores de la CYP3A4 y/o sus sustratos lleven a un incremento sustancial de la concentración sanguínea de Docetaxel. No se han realizado estudios clínicos para evaluar estos hallazgos. 4

5 MECANISMO DE ACCIÓN El Docetaxel es un agente antineoplasico que actúa mediante la ruptura de la red de microtubulos celulares (que es esencial para las funciones mitóticas y de interface celular). El Docetaxel se une a la tubulina libre y promueve el ensamblado de tubulina en los microtubulos estables, mientras que simultáneamente inhibe su separación. Esto conduce a la producción de manojos de microtúbulos sin función normal y a la estabilización de los microtubulos, lo que ocasiona la inhibición de la mitosis celular. 6. Contraindicaciones: Antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad a Docetaxel o a polisorbato 80. Recuento basal de neutrofilos <1500 células/mm 3. Embarazo y lactancia. Insuficiencia hepática severa. 7. Precauciones Generales: Los pacientes que responden al tratamiento pueden no sentir una mejoría en su estado funcional, pero si pueden experimentar un empeoramiento de este. No se estableció la relación entre los cambios en el estado funcional, la respuesta a la terapia y los efectos colaterales asociados al tratamiento. Efectos hematológicos. Para controlar la aparición de mielotoxicidad se recomienda efectuar recuentos frecuentes de células de sangre periférica en todos los pacientes. No deberán ser tratados nuevamente con ciclos subsiguientes de ASODOC hasta tanto no hayan recuperado un nivel de neutrofilos >1500 células/mm 3 y un nivel de plaquetas > células/mm 3. Se recomienda una disminución del 25% en la dosis de ASODOC durante ciclos subsiguientes después de neutropenia severa (<500 células/mm 3 ) de 7 ó más días de duración, de neutropenia febril o de una infección grado 4 asociada a un ciclo de ASODOC 5

6 Reacciones de hipersensibilidad. Pueden presentarse a los pocos minutos de iniciada la infusión, por lo que, debe estar disponible la infraestructura para el tratamiento de hipotensión y bronco espasmo. Si ocurrieran reacciones menores, tales como: enrojecimiento o reacciones cutáneas localizadas, no es necesario interrumpir la terapia. Sin embargo, la aparición de reacciones más severas, requiere la interrupción inmediata de ASODOC y un tratamiento agresivo. Todos los pacientes, antes del inicio de la infusión de ASODOC deben estar pre medicados (si no está contraindicado) con un corticoesteroide oral. Reacciones cutáneas. Se observó eritema localizado de las extremidades con edema seguido por descamación. En caso de toxicidad cutánea grave, se recomienda un ajuste de la dosis. En pacientes con cáncer de mama metastásico, el porcentaje de interrupción del tratamiento, debido a toxicidad cutánea fue de 1,6% (15/965). No se observó toxicidad cutánea grave y ningún paciente interrumpió ASODOC debido a toxicidad cutánea. Retención de líquidos. Se informó retención severa de líquidos por tratamiento con ASODOC. Los pacientes deben ser premedicados, salvo que esté contraindicado, con corticoesteroides orales antes de cada administración para reducir la incidencia y severidad de la retención de líquidos. Controlar estrictamente a los pacientes con retención severa de líquidos (por ej., con efusión pleural o pericardica, ascitis). Cuando hay retención de fluidos, el edema periférico, por lo general, comienza en las extremidades inferiores y puede llegar a edema generalizado con un aumento promedio de peso de 2 kg. Los pacientes con edema periférico pueden tratarse con las medidas estándares, por ejemplo, restricción de sal y diuréticos orales. Efectos neurológicos. Se observaron síntomas neurosensoriales severos (parestesia, disestesia, dolor) en un 5,5% de las pacientes con cáncer de mama metastásico, lo que ocasionó interrupción de tratamientos en un 6,1% de los casos. Si se presentan estos síntomas se deberá ajustar la dosis. Si los síntomas persisten, el tratamiento debe interrumpirse. De los pacientes que experimentaron neurotoxicidad en los ensayos clínicos y de los cuales se disponía de la información del seguimiento hasta la completa resolución del evento, se informó de la reversión espontanea de los síntomas en un período 6

7 promedio de 9 semanas desde el comienzo (rango: 0 a 106 semanas). En un 4,4% (42/965) se observó neuropatía motora periférica severa, principalmente manifestada en forma de debilidad de las extremidades distales. Astenia. En el 14,9% de las pacientes con cáncer de mama metastásico se informó astenia severa, que llevó a la interrupción del tratamiento solo en el 1,8% de los casos. Los síntomas de fatiga y debilidad pueden manifestarse durante un período que varía de unos pocos días hasta varias semanas y pueden estar asociados con el deterioro del estado funcional en pacientes con enfermedad progresiva. Pacientes con insuficiencia hepática. En pacientes tratados con Docetaxel como monoterapia en dosis de 100 mg/m 2 y que tienen los niveles séricos de transaminasas (TGOS y/o TGPS) >1,5 veces al LNS concomitantemente con niveles séricos de fosfatasa alcalina >2,5 veces al LNS, hay mayor riesgo de desarrollo de reacciones adversas severas, tales como: muerte tóxica (que incluye sepsis y hemorragias gastrointestinales que pueden ser fatales), neutropenia febril, infecciones, trombocitopenia, estomatitis y astenia. La dosis de Docetaxel recomendada para pacientes con valores elevados en los análisis de la función hepática es de 75 mg/m 2. Los análisis de la función hepática deben realizarse al inicio del tratamiento y antes de cada ciclo. Para los pacientes con niveles de bilirrubina sérica superiores al LNS, y/o valores de TGOS y TGPS>3,5 veces el LNS concomitantemente con niveles séricos de fosfatasa alcalina >6 veces al LNS, no hay ninguna disminución de dosis que pueda aconsejarse, por lo que, se debe usar Docetaxel solo cuando esta estrictamente indicado. Adulto mayor. Los pacientes tratados con ASODOC cada tres semanas, la incidencia de anemia, infección, cambios en las uñas, anorexia y pérdida de peso, se observó con una tasa más alta del orden del 10% ó más entre los pacientes de 65 años de edad o mayores respecto de los pacientes más jóvenes. 8. Precauciones y restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo. No usar durante el embarazo dado que el Docetaxel puede causar daño fetal. Recomendar a las mujeres con capacidad reproductiva que eviten quedar embarazadas durante el tratamiento e indicarles que avisen inmediatamente al médico tratante si esto ocurriera. El Docetaxel fue 7

8 embriotóxico y fetotóxico en conejos y ratas; también redujo la fertilidad en ratas. Lactancia. No se sabe si Docetaxel se excreta a través de la leche humana. Debido a la potencial aparición de reacciones adversas en lactantes, se debe suspender el amamantamiento en el período de tratamiento con Docetaxel. 9. Reacciones Secundarias y Adversas: El siguiente cuadro incluye información sobre reacciones adversas de 833 pacientes evaluados. Se consideró que estas reacciones se hallaban posible o probablemente relacionadas con Docetaxel. El perfil de seguridad es generalmente similar en todos los pacientes, ya sea que ellos hubieran sido tratados por carcinoma de mama o carcinoma de pulmón de células no pequeñas. Resumen de eventos adversos en 833 pacientes (1) que recibían DOCETAXEL a 100 mg/m2 Efecto adverso Hematológico Neutropenia (n=791)(2) < 2000 células/mm 3 < 500 células/mm 3 Leucopenia (n=795) < 4000 células/mm 3 < 1000 células/mm 3 Trombocitopenia < células/mm 3 Anemia < 11g/ d < 8 g/dl Infecciones Neutropenia febril (n=791) Fiebre en ausencia de infección Todos Grave Reacciones de hipersensibilidad (n=837) Todos Grave Retención de líquidos Todos Grave Neurosensitivo % de Incidencia

9 Todos 48 Grave 4 Neuromotriz Todos 14 Grave 4 Cutánea Todos 65 Grave 8 Gastrointestinal Náusea 45 Diarrea 43 Vómitos 28 Alopecia 83 Astenia 68 Mucositis 43 Reacciones en sitio de infusión 6 La reacción adversa más frecuentemente asociada con ASODOC es la neutropenia de carácter reversible y no acumulativa. El tiempo promedio hasta el nadir es de ocho días, mientras que la duración promedio de la neutropenia grave (< 500 células/mm 3 ) fue de 7 días. Se observó neutropenia grave en 75% de los pacientes tratados con ASODOC y se prolongó por más de 7 días en 3% de los ciclos evaluables. Se observó fiebre asociada con neutropenia (< 1000 células/mm 3 ) en 22% de los pacientes (7% de los ciclos). La incidencia de infecciones, asociadas con recuentos neutrófilos (< 1000 células/mm 3 ) fue del 6% en pacientes y 3% de los ciclos. Se presentaron episodios infecciosos, incluyendo sepsis y neumonía, en 19% de los pacientes (5% de los ciclos) y en aproximadamente un 2% de los tratados con ASODOC resultaron fatales. Se informó trombocitopenia (< células/mm 3 ) en un 8% de los pacientes. Se informó también sobre episodios de sangrado en 2% de los pacientes; esto se relacionó con trombocitopenia grave (<50000 células/mm 3 ) en sólo dos pacientes. Se informó asimismo sobre una hemorragia gastrointestinal fatal debida a trombocitopenia en un paciente. Se observó anemia (< 11g/dl) en un 89% de los pacientes y resultó grave (<8g/dl) en un 10% de los casos. 9

10 Reacciones de hipersensibilidad: Se presentaron reacciones de hipersensibilidad en 31% de los pacientes (14% de los ciclos). Un 19% de los pacientes experimentaron manifestaciones menores, compatibles con reacciones de hipersensibilidad. Las manifestaciones menores más frecuentes fueron rubor, sarpullido con o sin prurito, opresión precardial, dolor de espalda, disnea, fiebre asociada a la medicación o escalofríos. Se observaron reacciones graves, caracterizadas por hipotensión, broncoespasmo, sarpullido o eritema generalizado a los pocos minutos de iniciar la infusión de ASODOC. Se observaron síntomas graves en 7% de los pacientes: sin embargo, sólo en 0.5% (4 de 837) se produjo discontinuación inmediata del tratamiento. Todas las reacciones de hipersensibilidad se resolvieron después de la discontinuación y con una terapia apropiada. Retención de líquidos: Se ha informado sobre la retención de líquidos en 47% de los pacientes, incluyendo edema, y con menor frecuencia se informa sobre derrame pleural, ascitis, derrame pericárdico e incremento de peso. La retención de líquidos generalmente comienza en las extremidades inferiores y puede tornarse generalizada con incremento de peso de 3 kg ó más. La aparición de esta reacción ocurre generalmente después de 4 ciclos de tratamiento o con una dosis acumulativa de 400 mg/m 2. La retención de líquido condujo a la discontinuación del tratamiento en 9% de los pacientes, después de haber recibido más de 13 ciclos y una dosis promedio acumulativa de 1300 mg/m 2. Efecto de premedicación con corticoesteroide sobre la incidencia de retención de líquidos: Incidencia Grave General (n=833) 47 % 9 % Premedicación (n=82) 33 % 2 % La retención de líquidos no fue acompañada por episodios agudos de deshidratación, oliguria o hipotensión y se pudo revertir lentamente después de suspenderse el tratamiento con ASODOC. Cutáneas: Se han observado reacciones cutáneas en 64% de los pacientes tratados con ASODOC. Estas reacciones se caracterizaron por sarpullido, incluyendo erupciones localizadas, principalmente en los pies y manos, pero también en los 10

11 brazos, cara o tórax. En oportunidades se asociaron se asociaron con prurito. Las erupciones generalmente ocurrieron dentro de la semana posterior a la infusión de ASODOC, se resolvieron antes de la próxima infusión y no constituyeron un impedimento físico. Con menor frecuencia (2%) se observaron síntomas severos tales como: erupciones, seguidas por descamación. Rara vez se produjo una interrupción o discontinuación del tratamiento con ASODOC, ante estas reacciones. Un 26% de los pacientes experimentaron molestias en las uñas. Estas reacciones se caracterizaron por hipo o hiperpigmentación y con menor frecuencia onicolisis y dolor (2%). Neurológico: Se informó sobre síntomas neurosensitivos caracterizados por parestesia o dolor (incluyendo sensación de ardor) en 48% de todos los pacientes. En menos del 4% de los pacientes se presentaron reacciones graves. Se informó sobre eventos neuromotrices en 14% de los pacientes. Estas reacciones fueron graves en 4% de los pacientes. Gastrointestinal. Se observaron episodios de náusea (45%), diarrea (43%) y vómito (28%) en pacientes tratados con ASODOC. Estas reacciones fueron, generalmente, entre leves a moderadas. Sólo en menos del 5% de los casos denunciados las reacciones gastrointestinales resultaron graves. Cardiovascular: En 5% de los pacientes se observó hipotensión y de éstos sólo 0.5% necesitaron tratamiento. En menos de 2% de los pacientes se observaron eventos clínicamente significativos. Estos eventos incluyeron: deficiencia cardiaca (2 pacientes), taquicardia auricular paroxística, flúter auricular, disritmia e hipertensión. Reacciones en el sitio de infusión: En 6% de los pacientes tratados con ASODOC se observaron estas reacciones que, en general, fueron leves. Estas reacciones incluyeron sensibilidad de la piel tal como hiperpigmentación, inflamación, eritema local, sequedad de la piel o hinchazón de la vena. Con menor frecuencia se observó flebitis o extravasación. Hepáticos: 11

12 En aproximadamente 10% de los pacientes se observaron valores incrementados en alanina transferasa (ALT), aspartato transferasa (AST) fosfatasa alcalina, que excedieron en 2.5 veces el límite superior normal. En 5% de los pacientes se observaron valores de bilirrubina mayores que 1.5 veces el límite superior normal. Otros: Se observó alopecia en 83% de los pacientes, aunque rara vez en forma grave. También se informó sobre astenia en 68% de los pacientes y esta afección se consideró grave en 11% de los pacientes. 43% de los pacientes informaron sobre mucositis. Los pacientes informaron, asimismo, sobre artralgias (10%) y mialgias (22%) pero, por lo general, se les consideró como leves y moderadas. 10. Interacciones medicamentosas y de otro género: La combinación con alguna de las siguientes medicaciones, dependiendo de la dosis presente, puede también interactuar con Docetaxel. Otros supresores de la médula ósea como: Radioterapia: Fármacos inhibidores de enzimas hepáticas del citocromo P450 3A (CYP3A) iso-enzimas como: Eritromicina, Ketoconazol, Terfinadina, Troleandomicina, Orfenadrina y Testosterona. Se recomienda precaución en el uso concurrente porque estudios in vitro han demostrado que los inhibidores de la isoenzima CYP3A (pero no los inhibidores de otras isoenzimas del citocromo P450) inhiben significativamente el metabolismo de Docetaxel. Inmunosupresores: El uso concomitante de Docetaxel puede aumentar el riesgo de infección si se utiliza en combinación con algunos inmunosupresores como: Azatioprina, Clorambucil, Corticoesteroides, Glucorticoides, Ciclofosfamida, Ciclosporina, Mercaptopurina, Muromonab CD3, Tacrolimus; al igual que Paclitaxel y otros productos biológicos (vacunas) metabolizados por la isoenzima CYP3A4. 12

13 Vacunas, virus muertos: Debido a que los mecanismos de defensa normales pueden ser suprimidos a causa de la terapia con Docetaxel, la respuesta de anticuerpos del paciente a la vacuna puede ser disminuida. Vacunas, virus vivos. Debido a que los mecanismos de defensa normales pueden ser suprimidos por la terapia con Docetaxel, el uso concurrente con una vacuna de virus vivo puede potenciar la duplicación del virus de la vacuna. 11. Alteraciones de Pruebas de Laboratorio: Alteraciones de los valores de laboratorio. Alanina Aminotransferasa Fosfatasa Alcalina Aminotranferasa de Aspartato Concentraciones de bilirrubina, sérica. Valores de hematocrito, hemoglobina y leucocitos, especialmente recuento de neutrófilos y plaquetas. 12. Precaución y relación con efectos de Carcinogénesis, Mutagénesis, Teratogénesis y sobre la Fertilidad: Sensibilidad cruzada y problemas relacionados: Los pacientes hipersensibles a paclitaxel pueden ser también hipersensibles a Docetaxel. Carcinogenicidad: Los estudios de carcinogenicidad no han sido realizados en animales. Mutagenicidad: Docetaxel fue clastogénico en la prueba de aberración del cromosoma in vitro en células de ovario K de hámsters chinos y en la prueba micronúcleo en ratón in vivo. 13. Dosis y Vía de Administración: 13

14 Cáncer de mama: En el tratamiento adyuvante de cáncer de mama operable con glanglios positivos, la dosis recomendada de ASODOC es de 75 mg/m 2 administrada una hora después de 50 mg/m 2 de doxorrubicina y 500 mg/m 2 de ciclofosfamida, cada tres semanas durante 6 ciclos. Para el tratamiento de primera línea de cáncer de mama, se administra Docetaxel 75 mg/m 2 en combinación con doxorrubicina 50 mg/m 2. Para la combinación de Docetaxel más trastuzumab, la dosis recomendada de ONCODOCEL es de 100 mg/m 2, cada 3 semanas, con trastuzumab administrado semanalmente. Para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, la dosis recomendada es de 100 mg/m 2 administrado como - monoterapia. La dosis recomendada del Docetaxel es de 75 mg/m 2, cada 3 semanas, cuando se combina con capecitabina, ésta a dosis de 1,250 mg/m 2, 2 veces al día, por vía oral (durante 30 minutos después de las comidas), por 2 semanas, seguidas de una semana de descanso. Como tratamiento neoadyuvante en cáncer de mama en etapas tempranas o localmente avanzado, en esquemas que contienen antraciclinas, de forma secuencial o en combinación, las dosis que se han utilizado de manera habitual con una tolerabilidad aceptable son: 100 mg/m 2, de forma secuencial a un esquema con antraciclinas, cada 3 semanas durante 4 a 6 ciclos; o 75 mg/m 2, cada 3 semanas durante 4 a 6 ciclos, cuando se utiliza en combinación con un esquema basado en antraciclinas. Cáncer de pulmón de células no pequeñas: En los pacientes que no han sido tratados previamente con quimioterapia para cáncer de pulmón de células no pequeñas, el régimen de dosis recomendado es 75 mg/m 2 de Docetaxel seguido inmediatamente por 75 mg/m 2 de cisplatino por minutos, o carboplatino (ABC 6 mg/ml/min) por minutos. Para tratamientos posteriores al fracaso de quimioterapia previa basada en platino, la dosis recomendada es 75 mg/m 2 como fármaco único. Para los pacientes a los que se aplica inicialmente Docetaxel 75 mg/m 2, en combinación con cisplatino o carboplatino, y cuyo nadir plaquetario durante el ciclo previo de terapia haya sido < 25,000/mm 3 (con cisplatino) o < 75,000/mm 3 (con carboplatino), o en pacientes que presenten neutropenia febril, o en 14

15 pacientes con toxicidad no hematológica seria, la dosis de Docetaxel en ciclos subsecuentes debe reducirse a 65 mg/m 2. Cáncer de cabeza y cuello: Para el tratamiento de inducción del carcinoma de cabeza y cuello de células escamosas (SCCHN) localmente avanzado e inoperable, la dosis recomendada de Docetaxel es de 75 mg/m 2 administrada en infusión intravenosa de una hora, seguido por cisplatino 75 mg/m 2 administrada en una hora el día uno y seguido por 5-fluorouracilo en infusión continua a 750 mg/m 2 por día durante 5 días. Este esquema se administra cada 3 semanas por 4 ciclos. Después de la quimioterapia, los pacientes deben recibir radioterapia. Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos y una adecuada hidratación (previo y después a la administración del cisplatino). Se deben administrar profilácticos para evitar infecciones neutropénicas. Los antibióticos como fluoroquinolonas orales o antibióticos equivalentes administrados en forma intravenosa, se recomiendan durante 10 días comenzando el día 5 de cada ciclo, para reducir infecciones/neutropenia febril. Cáncer de ovario: La dosis recomendada es de 100 mg/m 2 administrada como monoterapia, y de 75 mg/m 2 cada tres semanas cuando se combina con otros medicamentos. Cáncer de próstata: La dosis recomendada de Docetaxel es de 75 mg/m 2 cada tres semanas. La prednisona o prednisolona (5 mg) se debe administrar continuamente, vía oral, dos veces al día. Adenocarcinoma gástrico: La dosis recomendada de Docetaxel es 75 mg/m 2 como infusión de 1 hora, seguida por cisplatino 75 mg/m 2, como infusión de 1 a 3 horas (ambas solamente en el día 1), seguida por 5-fluorouracilo 750 mg/m 2 por día administrada como infusión continua de 24 horas durante 5 días, comenzando al final de la infusión de cisplatino. El tratamiento se repite cada tres semanas. Los pacientes deben recibir premeditación con antieméticos e hidratación apropiada por la administración de cisplatino. Debe utilizarse G-CSF en forma profiláctica para mitigar el riesgo de toxicidad hematológica En los casos en que las pacientes estén medicadas con dosis menores de 75 mg/m 2 y no presenten alteraciones de hipersensibilidad o neutropenia, se les puede aumentar la dosis. Pre-medicación: 15

16 Todos los pacientes deben ser medicados con corticosteroides orales como la dexametasona 16 mg por día, por tres días, comenzando un día antes de la administración de Docetaxel, para reducir la frecuencia y severidad de la retención de líquidos, así como de las reacciones de hipersensibilidad. Pacientes con insuficiencia hepática: Cuando se reporte bilirrubina, transaminasa y fosfatasa alcalina por arriba de lo normal, no se debe indicar Docetaxel. Niñas: No se ha estudiado la seguridad y eficacia en menores de 16 años. Mujeres y Hombres de la tercera edad: No es necesario ajustar la dosis. Preparación de la solución: Como con todos los compuestos antineoplásicos, se debe tener precaución en el manejo del fármaco. Deben usarse guantes. Si existiera contacto con la piel, ésta debe ser lavada de inmediato con agua corriente y jabón. Docetaxel concentrado para inyección tiene que ser diluido antes de su preparación. Docetaxel concentrado para inyección y los frascos ámpula presentan un exceso de contenido. Preparación de la solución premezclada: 1. Sacar los frascos ámpula necesarios a utilizar de ASODOC concentrado para inyección y diluyente de refrigeración. Dejar reposar a temperatura ambiente durante 5 minutos. 2. Introducir asépticamente todo el contenido del frasco ámpula de diluyente dentro del frasco ámpula de ASODOC 3. La solución formada tiene una concentración de paclitaxel 10 mg/ml. 4. La solución premezclada de Docetaxel 10 mg/ml debe ser clara; no obstante, puede haber algo de espuma en la parte sobrenadante debido al Polisorbato 80. Dejar reposar para que la espuma se diluya, no es necesario que toda la espuma desaparezca. 16

17 Preparación de la solución para infusión: 1. Extraer asépticamente la cantidad necesaria de Docetaxel 10 mg/ml de la solución premezclada e inyectar el volumen requerido en bolsa de infusión o frasco de 250 ml de una solución de dextrosa al 5% o cloruro de sodio al 0,9% con lo que se obtiene una solución final de 0,3 a 0,9 mg/ml. Si la dosis a utilizar es mayor de 240 mg, utilizar mayor cantidad de volumen de manera que la solución obtenida no sea mayor de 0,9 mg/ml. 2. Mezclar rotando el frasco con la solución. 3. Si la solución premezclada para inyección o la solución para infusión no es clara o aparecen precipitaciones, la solución debe ser descartada. La solución para infusión debe ser aplicada por vía I.V. en un lapso no menor de una hora. No se recomienda el contacto del concentrado sin diluir con equipos o dispositivos de PVC plastificado a fin de reducir al mínimo la exposición del paciente al plastificador DEHP (di-2 etilexil ftalato), que puede ser liberado de las bolsas y conjuntos de PVC para infusión. La solución diluida de Docetaxel debe ser almacenada en frascos de vidrio, polipropileno o bolsas plásticas (polipropileno, polyolefin) administradas a través de conjuntos revestidos de polietileno. Esterilidad: Los frascos de Docetaxel son estables en refrigeración entre 2 y 8 C, protegidos de la luz brillante hasta la fecha de vencimiento, la congelación no afecta al producto. 14. Sobredosificación e ingesta accidental: Manifestaciones, manejo y antídoto: Efectos clínicos de la sobredosis: Supresión de la médula ósea, incluyendo anemia (cansancio inusual o debilidad); leucopenia o neutropenia, con o sin infección (fiebre con o sin escalofríos, tos o ronquera, dolor dorsal, micción dolorosa o difícil) y 17

18 trombocitopenia, melena, sangre en la orina o en las deposiciones, puntos rojos sobre la piel, sangría; estomatitis (heridas o úlceras sobre los labios, la lengua o dentro de la boca); neuropatía periférica (ardor, entumecimiento, hormigueo o sensaciones dolorosas; debilidad en los brazos, manos, piernas o pies). Tratamiento de una sobredosificación: Se recomienda que el paciente sea hospitalizado para un control estrecho de las funciones vitales y tratamiento de los efectos observados. La supresión severa de la médula ósea puede necesitar transfusión de componentes de la sangre requeridos. La neutropenia febril debe ser tratada empíricamente con antibióticos de amplio espectro pendiente de los cultivos bacterianos y pruebas diagnósticas apropiadas. 15. Presentaciones: Caja con un frasco ámpula con 20 mg y 1 frasco ámpula con diluyente. Caja con un frasco ámpula con 80 mg y 1 frasco ámpula con diluyente. 16. Recomendaciones para el Almacenamiento: Consérvese en refrigeración entre 2 y 8 C. No se congele. Hecha la mezcla es estable durante 4 horas a temperatura ambiente, máximo 25 C ó en refrigeración entre 2 y 8 C. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. 17. Leyendas de Protección: Vía de Administración: Intravenosa. Dosis: La que el médico señale. Léase instructivo anexo. Su venta requiere receta médica. Este medicamento es de alto riesgo. No se deje al alcance de los niños. 18

19 Este medicamento solo debe administrarse bajo la supervisión de médicos especialistas en Oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. No se use en el embarazo y la lactancia. 18. Nombre del Laboratorio y Dirección: Hecho en Paraguay por: FARMACEUTICA PARAGUAYA, S.A. Waldino Ramon Lovera esquina Del Carmen y Don Bosco Fernando de la Mora, Paraguay Distribuido por: ASOFARMA DE MEXICO, S.A. DE C.V. Calz. México-Xochimilco N 43, Col. San Lorenzo Huipulco, C.P , Deleg. Tlalpan. México, D.F. 19. Número del Registro del Medicamento, Número de Autorización de la IPP: Reg. N SSA IV IPP N CT050841/Dic11 19