UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS ESCUELA DE ESTUDIOS DE POSTGRADO

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1 UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS ESCUELA DE ESTUDIOS DE POSTGRADO ATLAS ANOMALIAS CONGENITAS NEONATALES ASOCIADAS O NO A SINDROMES (ESTUDIO PROSPECTIVO-DESCRIPTIVO DE NEONATOS ATENDIDOS EN LA SECCION DE NEONATOLOGÍA DEL HOSPITAL GENERAL SAN JUAN DE DIOS DURANTE EL PERIODO FEBRERO 2011 A AGOSTO 2012) ANA GABRIELA MENÉNDEZ GARCÍA CLAUDIA AURORA SANTIZO LOPEZ Tesis Presentada ante las autoridades de la Escuela de Estudios de Postgrado de la Facultad de Ciencias Médicas Maestría en Neonatología Para obtener el grado de Maestro/a en Ciencias de Neonatología. Enero, 2013

2 UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS ESCUELA DE ESTUDIOS DE POSTGRADO ATLAS ANOMALIAS CONGENITAS NEONATALES ASOCIADAS O NO A SINDROMES ANA GABRIELA MENÉNDEZ GARCÍA CLAUDIA AURORA SANTIZO LOPEZ Maestría en Ciencias de Neonatología. Enero, 2013

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8 Agradezco a: Universidad San Carlos de Guatemala, Facultad de ciencia Médicas, Escuela de Estudios de Postgrado. Hospital General San Juan de Dios Guatemala, Departamento de Pediatría, Servicio de Neonatología A los Maestros. Dr. Byron Arana González Pediatra - Neonatólogo Docente responsable de Maestría en Neonatología Dr. Julio Cabrera Valverde Pediatra Genetista Asesor de Tesis. Hospital General San Juan de Dios Guatemala Dr. Erwin Raúl Castañeda Pediatra. Revisor de Tesis. Docente de Maestría en Pediatría Dra. Evelyn Janina Cotto Menchú Pediatra Neonatóloga Co- asesora de Tesis Jefa de Sección de Neonatología Dra. Ana Lucrecia Romero Escribá Pediatra Neonatóloga Co- asesora de Tesis Jefa de Servicio de Neonatología Dr. Carlos Rizo Fajardo Pediatra Neonatólogo Jefe de Servicio de Neonatología A todo el Personal Médico, Paramédico Administrativo y de Apoyo de la Sección de Neonatología del Hospital General San Juan de Dios, Guatemala.

9 RESUMEN El objetivo del presente estudio descriptivo-prospectivo fue reportar a través de imágenes las anomalías congénitas halladas en neonatos evaluados en la sección de neonatología del Hospital General San Juan de Dios, durante el periodo febrero 2011 y agosto 2012, ya que estos trastornos estructurales se presentan al nacer, producto de alteraciones durante el desarrollo, parto o por defecto hereditario, siendo aislados o formando parte de síndromes, con relevancia estadística ya que generan alrededor de 500,000 muertes en todo el mundo y en Guatemala representan una tasa de prevalencia de 36 por 10,000 nacidos vivos. Se examinó a todos los recién nacidos de nuevo ingreso a la sección de intensivo de neonatología, transición y post parto para captar a los recién nacidos que cumplieran con características fenotípicas menores, mayores y asociados a síndromes, se identificó al paciente por registro clínico y ubicación, se solicitó al padre/madre la autorización para la toma de fotografías al paciente y su recolección. Se describió cada fotografía detectada, siendo presentado cada caso al genetista, con quien se clasificaba cada anomalía y se determinaba su asociación a síndromes. Se identificaron Síndromes Cromosómicos o con Alteraciones Faciales, Dermatológicas, Neurológicas o de Extremidades; Displasias Oseas, Secuencias, Asociaciones, Trastornos Estructurales, Espectros, Enfermedades Misceláneas y Anomalías Menores, demostrando que existen varias anomalías congénitas mayores y menores, y síndromes que explican en muchos casos la evolución neurológica y física de los pacientes. Esta investigación también busca ser guía rápida de apoyo en algunas anomalías identificadas en recién nacidos en la unidad.

10 INDICE I INTRODUCCION 1 II ANTECEDENTES Anomalías Congénitas Definición Etiología Epidemiologia Clasificación Diagnostico Tratamiento Anomalías Mayores Desordenes Cromosómicos Síndrome de Cri du Chat o 5p Trisomía 13 o Síndrome de Patau Trisomía 18 o Síndrome de Edwards Trisomía 21 o Síndrome de Down Síndromes Reconocidos por alteraciones Faciales Síndrome de Cornelia de Lange Síndrome de Pierre Robin Displasia Frontonasal Síndrome de Goldenhar Síndrome de Crouzon (Disostosis Craniofacial) Síndromes Reconocidos por Defectos de Extremidades Bandas Amnióticas o Síndrome de Bandas Amnióticas Síndrome de Pena Shokier Secuencia de Polland Displasias Oseas Displasia Tanatofórica Secuencia de Displasia Caudal Deformaciones Craneales/Plagicefalia Posicional Síndromes con Anormalidades Neurologicas Significativas Síndrome de Miller Dickier Síndrome de Agenesia de Cuerpo Calloso Secuencia y Enfermedades Miscelaneas Bebe Hipotonico o Floppy Baby Ictiosis Holoproscencefalia Anencefalia Iniencefalia Mielomeningocele Síndromes con Anormalidades Dermatologicas Nevo Pigmentado Gigante/Síndrome de Nevo Peludo Síndrome de Waardenburg Asociaciones Asociacion VACTER Trastornos gastrointestinales y de Estructuras Relacionadas 62

11 Hernia Diafragmática Gastrosquisis Onfalocele Riñones Poliquisticos Espectro de Defectos Gemelos Monocigoticos y Defectos Estructurales Feto Papiráceo Anomalías Menores Línea Palmar Única Orejas de Baja Implantación Orejas Displásicas y Orejas de Rotación Posterior Pie en Sandalia Talón en Mecedora Microtia Hipertelorismo Ocular Pliegues Epicanticos Monografía de la Ciudad de Guatemala Monografía del Hospital General San Juan de Dios 81 III OBJETIVOS Objetivo General Objetivos Especificos 83 IV MATERIALES Y METODOS 84 V RESULTADOS 89 VI DISCUSION Y ANALISIS DE RESULTADOS 96 VII REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 101 VIII ANEXOS 104

12 I INTRODUCCION Las anomalías congénitas son trastornos estructurales que están presentes al nacer, se manifiestan desde el nacimiento, y son producto de trastornos dados durante el desarrollo embrionario, durante el parto o por un defecto hereditario; siendo detectados a simple inspección o con estudios más especializados. Aquella anomalía anatómica severa suficiente como para reducir la expectativa de vida normal o comprometer su función, es clasificada como anomalía mayor; y la alteración estructural que puede no requerir tratamiento y ser corregida sin consecuencias permanentes, presente en menos del 4% de la población normal, se clasifica como menor. Estas anomalías a su vez, pueden ser aisladas o formar parte de una constelación mayor de defectos. Según la OMS, cada año cerca de 3 millones de fetos e infantes nacen con alguna anomalía congénita, que generan alrededor de 500,000 muertes en todo el mundo. Grandes estudios poblacionales sitúan la prevalencia de anomalías congénitas mayores en un 2 a 3 % de todos los nacimientos vivos en países desarrollados, cifra que se estima puede llegar hasta un 7% en países en desarrollo. Sin embargo, en Guatemala, se ha evidenciado que las anomalías congénitas están entre las causas de altas tasas de mortalidad infantil, obteniéndose datos del Instituto Nacional de Estadística que estima 38.1% de las muertes asociadas a anomalías congénitas de un total de 384, 312 nacidos vivos, y que de los mortinatos, el 30% presenta algún tipo de anomalía. Además en la tesis de Acevedo et al, se evidenció una tasa de prevalencia de anomalías congénitas mayores externas en recién nacidos a nivel hospitalario para los años 2001 a 2003 en Hospitales Nacionales y Regionales de Guatemala de 36 por 10,000 nacidos vivos, incluso llegando a reportar tasas tan altas como de 80 por 10,000 nacidos vivos únicamente para el departamento de Guatemala. Es por ello que la observación de anomalías congénitas estructurales ha sido motivo de estudio. Así que en este trabajo analizamos aquellas entidades de origen genético reconocibles en el período neonatal por su fenotipo, las cuales deben ser tenidas en cuenta entre los diagnósticos diferenciales frente a un niño con compromiso, pues su identificación permitirá clasificar dichos hallazgos según sus características y asociarlos a patologías, permitiendo al médico tratante brindar una explicación a la familia sobre la 1

13 expectativa de vida o evolución del paciente según la anomalía encontrada, así como orientarlo en los estudios diagnósticos requeridos. Esta investigación tuvo como objetivo principal demostrar por medio de imágenes fotográficas de neonatos ingresados en la sección de neonatología, la existencia de múltiples anomalías menores o mayores, algunas de las cuales se asociaron a síndromes, durante el periodo de febrero de 2011 a agosto de 2012, clasificándolas con las ya existentes en textos de genética y bajo el asesoramiento de médico genetista, resultados que darán pie de inicio a nuevos trabajos de investigación para determinar su frecuencia y relación, en la población que acude y nace en el Hospital General San Juan de Dios. Durante la investigación se reportó que existen múltiples anomalías asociadas a síndromes incompatibles con la vida del paciente, otras también asociadas a síndromes que permitirán, en adelante, tratamientos que mejoren la calidad de vida del paciente; esta identificación fenotípica permitió dar una mejor orientación a los padres sobre la patología hallada, ya que fueron referidos con el médico genetista para proveer el adecuado asesoramiento genético familiar y controlar evolutivamente las posibles complicaciones. Se logro hacer diagnósticos utilizando estudios de gabinete: radiografías, tomografías, resonancias y ecocardiografías, y si los padres tenían el recurso: análisis de cariotipo, lo que permitió tomar decisiones con mayor rapidez para dar un tratamiento multidisciplinario y orientar a los padres con respecto a las expectativas de vida esperada. Finalmente se asoció algunos síndromes con alteraciones neurológicas lo cual formaba parte de la evolución natural del síndrome propiamente dicho, dando así una explicación clara del cuadro clínico y del desarrollo neurológico y psicomotor del paciente. 2

14 II ANTECEDENTES 2.1 ANOMALIAS CONGÉNITAS: Definición Se definen como cualquier defecto que ocurre durante el período de la embriogénesis fetal. La mayoría de estos defectos ocurren en los tres primeros meses de embarazo y pueden afectar su aspecto o funcionamiento o ambos. Estos problemas se pueden detectar antes, durante o después del nacimiento. Algunos de estos defectos son fáciles de reconocer al nacer, mientras que otras anomalías requieren de exámenes especiales para su detección. La probabilidad de que un niño nazca con anomalías congénitas en Latinoamérica es del 3 al 7%, aunque existen casos en los que las probabilidades son más altas dependiendo de factores como la edad de la madre (desde los 35 años) lo que puede ocasionar un niño con síndrome de Down; el consumo de algunos medicamentos, o exposición a sustancias químicas, consumo de tabaco, alcohol y drogas. Y si existe historia familiar de presentación de anomalías, se aumentan las probabilidades de que el feto presente algún defecto también Etiología: Las causas conocidas de los errores de malformaciones humanas se agrupan en dos grandes categorías: genéticos y ambientales, pero también existen factores maternos, teratógenos y multifactoriales. Factores Genéticos: Desempeñan un papel en algunas anomalías congénitas. Cada célula del cuerpo tiene 23 pares de cromosomas que contienen genes, los cuales determinan las características únicas de cada persona. Un gen ausente o defectuoso pueden provocar una anomalía congénita, algo sorprendente si se toma en cuenta que cada ser humano tiene unos genes encada célula, que lo determinan todo, desde la longitud de los dedos de los pies hasta el color de los ojos. Todo niño hereda uno de cada par de cromosomas de cada uno de sus progenitores. 3

15 Las anomalías de este orden, son derivadas del malfuncionamiento en cualquier etapa de los mecanismos embriológicos de división (meiosis y mitosis), en consecuencia, se presentan aberraciones cromosómicas, tanto numéricas como estructurales afectando los cromosomas del sexo, autosomas o ambos, en donde las personas afectadas presentaran fenotipos característicos resultado del desequilibrio genético que altera el desarrollo normal. Herencia Dominante: Para que se desarrolle o manifieste una enfermedad o anomalía basta con que uno de los progenitores, que presenta la enfermedad, transmita a su hijo un gen defectuoso (aunque este último reciba un gen normal del otro progenitor); ejemplo: acondroplasia. Herencia Recesiva: Estas anomalías congénitas se manifiestan solamente cuando una persona hereda el gen defectuoso para la misma enfermedad de cada uno de sus progenitores (que están sanos); en estos casos se habla de herencia recesiva, que rige afecciones como la enfermedad de Tay-Sachs o la fibrosis quística. Ligado al Cromosoma X: Por otra parte, algunos recién nacidos de sexo masculino heredan afecciones provocadas por genes que solamente les pueden transmitir sus madres. Estas anomalías, que incluyen trastornos como la hemofilia o el daltonismo, se conocen como trastornos ligados al cromosoma X porque están provocados por genes defectuosos que se encuentran en el cromosoma X. Ya que los varones solamente tiene un cromosoma X, heredado de sus madres (mientras que las niñas tienen dos cromosoma X uno de cada progenitor), si heredan un gen defectuoso en el único cromosoma X que tienen, desarrollaran la anomalía o enfermedad, ya que no disponen de ninguna copia normal de ese gen. Por último, las alteraciones en la cantidad o estructura de los cromosomas también pueden provocar anomalías congénitas. Un error durante la formación del ovocito o el espermatozoide puede hacer que un bebé nazca con demasiados o pocos cromosomas o con un cromosoma dañado. Dentro de las anomalías congénitas provocadas por este tipo de problemas está el síndrome de Down. El riesgo de este tipo de anomalías aumenta con la edad de la madre, y la edad del padre si se crean nuevas mutaciones. Factores Maternos: 4

16 Están relacionadas con la salud de la madre y su exposición a enfermedades o sustancias químicas nocivas. Aquí ciertas características maternas presentaran influencia en el desarrollo normal del embrión y crecimiento fetal, llamando la atención sobre la edad materna pues se ha indicado que a mayor edad el riesgo de alteraciones cromosómicas de tipo no disyunción aumenta, y la consanguinidad interviene en que las afecciones de tipo recesivo sean más frecuentes. Si la madre trabaja, tiene mayor riesgo reproductivo; si presenta bajo peso u obesidad preconcepcional, puede asociarse patologías durante el embarazo y anomalías congénitas derivadas de una nutrición deficiente y de falta de aporte de micronutrientes que intervienen en el desarrollo embriológico (ácido fólico); si presente estados febriles con temperaturas iguales o mayores a 38 grados centígrados pueden darse efectos relacionados a retardo mental, microcefalia, hipotonía, microftalmia, labio hendido, microtia o micrognatia. Además, existen otros factores maternos en donde la adquisición de enfermedades no transmisibles crónicas (ej.: diabetes, epilepsia, hipertensión) provocaría un incremento de riesgo de anomalías en el feto de tres a cuatro veces mas comparada con gestantes sanas. Factores Teratógenos: son cualquier tipo de agente que cause un aumento en la frecuencia de presentación de una anomalía, ya que la exposición del embrión o feto a este agente, derivara en alteraciones de su crecimiento y desarrollo. Estos agentes pueden ser fármacos (hormonas, fenitoína, tetrciclina, talidomida, ácido valproico, warfarina, metotrexato, aminoperina y bisulfan), drogas tóxicas (alcohol, cocaína, crack, marihuana, tabaco) o agentes infecciosos (toxoplasma gondii, virus de la rubéola, citomegalovirus, virus del herpes simple, parvovirus B19, virus de la varicela, virus de inmunodeficiencia adquirida, Treponema pallidum). Factores Ambientales: incluye contaminación ambiental (ingesta de alimentos contaminados con cromo, molibdeno, cobalto, calcio; contacto con gases que contienen benceno, anhídrido de azufre; radiación), nivel socioeconómico bajo, nivel de escolaridad bajo, habitar o pertenecer a áreas geográficas aisladas (en Guatemala región noroccidental). Herencia Multifactorial: se considera ésta, cuando no se cumplen las reglas de herencia mendeliana y se determina por la predisposición genética influenciada por factores ambientales. Están ocasionadas por una combinación de factores genéticos y ambientales e incluyen los defectos del tubo neural, el labio hendido y el paladar hendido. 5

17 2.1.3 Epidemiologia: Según estudios de la OMS, cada años alrededor de 3 millones de fetos y recién nacidos, nacen con alguna anomalía congénita, las que provocan alrededor de muertes en el mundo. Se estima que entre los nacimientos muertos la prevalencia es aun mayor pero no está registrado. Entre los casos más frecuentes se encuentran las anomalías en alteraciones cardiacas con una prevalencia de 28 casos por cada nacimientos, defectos en el tubo neural con 24 casos por cada nacimientos, síndrome de Down con 16 casos por cada nacimientos, labio/paladar hendido con 15 casos y defectos de la pared abdominal con 4 casos por cada nacimientos. En Latinoamérica, el Estudio Colaborativo Latinoamericano de Malformaciones Congénitas (ECLAMC) indica que durante el periodo 1982 a 1999, se estima que las malformaciones congénitas afectaron de un 2 a 3% de los recién nacidos vivos. En la tesis de Anomalías Congénitas en Comunidades Rurales de Guatemala, para el año 2002, se evidenció que la prevalencia de anomalías congénitas en las comunidades rurales estudiadas es de 3 por cada mil nacidos vivos, hallando también que el 2.7% de los mortinatos presentaron anomalías congénitas Clasificación: No existe un sistema de clasificación universal, sin embargo los defectos o anomalías congénitas pueden clasificarse clínicamente en base a su severidad en menores y mayores. Anomalía mayor: Corresponde a la que pone en riesgo grave la salud, la calidad de vida o la vida del recién nacido. Tiene graves consecuencias estéticas o funcionales y requiere atención médica especializada y generalmente quirúrgica, su manejo es multidisciplinario y en ocasiones provoca largas estancias hospitalarias. Perjudican la función normal del cuerpo en la parte afectada reduciendo la expectativa de vida. Anomalía menor: Corresponde a las anomalías que no generan riesgo grave ni inminente para la salud, la vida o el desarrollo social. Generalmente no necesitan tratamiento médico ni quirúrgico. En las anomalías menores las secuelas generalmente son cosméticas, como es el caso de un lunar o una mancha. No son condiciones normales y pueden hallarse hasta en el 6

18 4% de los individuos normales, y al hallarse en número mayor o igual a tres, presentan significancia clínica para el paciente pues forman parte del diagnostico de algún síndrome. Existe también una clasificación fisiopatológica según la naturaleza del defecto: Malformación: Afecta la estructura de un órgano, miembro o sistema. Se detecta realizando el examen físico o mediante el uso de exámenes de imagen. Se encuentra aquí el labio/paladar hendido. Deformidad: Afecta la forma, posición o estructura anatómica previamente normal y que es causada por fuerzas mecánicas inusuales. En este grupo se encuentra el pie equino varo en embarazos múltiples Disrupción: Es un defecto morfológico esporádico que afecta órganos y tejidos causados por factores extrínsecos que interfieren la morfogénesis normal. Encontramos las anomalía bridas amnióticas Diagnóstico Este se realiza en base a los hallazgos clínicos, y se confirma con los estudios de laboratorio de imagen que se considere necesarios Tratamiento Este varía de acuerdo al tipo de anomalía, a su severidad y su naturaleza. Las más leves, generalmente no requieren más allá de un seguimiento en los primeros meses de vida, tienen una alta probabilidad de no generar secuelas permanentes en la vida del paciente ni en sus familiares Las más graves, por el contrario, van a requerir procedimientos más agresivos desde el momento del nacimiento, o incluso antes, como lo son los procedimientos quirúrgicos, la administración de fármacos y el monitoreo continuo, y son las que provocan un impacto psicológico, económico y social en la familia, y en muchos casos son la causa de muerte del paciente. 7

19 2.2 ANOMALÍAS MAYORES DESORDENES CROMOSOMICOS Síndrome de Cri Du Chat o 5p 10,11,12,13,16,18 O maullido de gato, se trata de una anomalía estructural por perdida de parte del material genético. Se estima tiene una prevalencia de 1 caso por cada 20,000 a 50,000 nacimientos. Dentro de los aspectos genéticos se señala la deleción parcial del brazo corto del cromosoma 5. El proceso se da en la concepción afectando el crecimiento intrauterino con peso bajo, llanto característico que recuerda al maullido de gato por laringomalacia, con hipoplasia de la epiglotis y relajación de los pliegues ariepigloticos. Predomina en las niñas, y al nacimiento se evidencia microcefalia, aumento anormal del espacio entre los ojos, estrabismo, nariz ancha y aplanada, microtia, implantación baja de orejas u orejas displásicas, alteración de conductos auditivos y anomalías en pliegues de las manos. 8

20 Síndrome de Cri Du Chat o 5p Figura 1 Observe la relación de la cara y el tamaño más pequeño de la cabeza, con aumento del espacio entre los ojos, la nariz ancha y aplanada. Nótese que las orejas no se distinguen. Puede identificarse la rotación posterior marcada con orejas displásicas que acompañan a este síndrome (izquierda, centro) y su implantación baja (centro y derecha). Dentro de este síndrome se identifican anomalías en pliegues de las manos 9

21 Trisomía 13 o Síndrome de Patau 10,12,23,25 Enfermedad causada por la existencia de tres copias del cromosoma 13, considerándose aproximadamente un 20% de los casos translocaciones, siendo la (t13q14) la más frecuente. Sólo un 5% de dichas translocaciones es heredada. Los mosaicos representan otro 5% de los casos de trisomía 13. La prevalencia de la trisomía 13 es de aproximadamente1: nacidos vivos con una tasa de abortos espontáneos elevada representando alrededor de 1% del total de abortos. Los hallazgos clínicos más frecuentes son las anomalías de las estructuras de la línea media, incluyendo holoprosencefalia, labio y paladar hendido, anomalías cardiacas incluyendo comunicación interventricular, y anormalidades abdominales como onfalocele. Puede presentarse retraso grave del crecimiento y anomalías menores como polidactilia, dedos superpuestos, dedos en garra, talón en mecedora, cuello corto, piel redundante en cuello, paladar ojival, microtia o anotia y deformidad de pabellones, aplasia cutis, hipotelorismo ocular. Asociados se pueden hallar presencia de arteria umbilical única que señalaría anomalías renales como agenesia renal, riñones poliquisticos o hidronefrosis. Presentan retraso psicomotor grave y su pronóstico de vida es grave, falleciendo la mayoría por problemas cardiorrespiratorios, con un promedio de supervivencia de 12 meses. Su recurrencia es baja y se sitúa por debajo del 1% en los casos de trisomía 13 regular. En los pacientes con translocación el riesgo de un nuevo descendiente afectado es algo superior, llegando al 5%, siendo más frecuente la aparición de abortos espontáneos (20%). 10

22 Trisomía 13 o Síndrome de Patau Anomalías de las estructuras de la línea media, incluyendo holoprosencefalia, labio y paladar hendido, anomalías cardiacas incluyendo comunicación interventricular, y anormalidades abdominales 11

23 Puede presentarse retraso grave del crecimiento y anomalías menores como polidactilia, dedos superpuestos, dedos en garra, talón en mecedora, en ocasiones genitales ambiguos Características observadas cuello corto, piel redundante en cuello, paladar ojival, microtia o anotia y deformidad de pabellones, aplasia cutis, hipotelorismo ocular 12

24 Trisomía 18 o Síndrome de Edwards 13,15,12 Síndrome polimalformativo, consecuencia de un imbalance cromosómico debido a la existencia de tres cromosomas 18. Su frecuencia se calcula entre 1/6000-1/13000 nacidos vivos. El 95-96% de casos corresponden a trisomía completa producto de no-disyunción, siendo el resto trisomía por translocación. La trisomía parcial y el mosaicismo para trisomía 18 suelen presentar un fenotipo incompleto, con ausencia de algunas de las anomalías típicas del síndrome. Algunas de las características al examen físico de pacientes con diagnostico des este síndromes son: retraso del crecimiento intrauterino, nacimiento postérmino, hipotonía, microcefalia, fontanelas amplias y occipucio prominente diámetro bifrontal estrecho, opacidad corneal, catarata o microftalmía. En ocasiones muestran fisuras palpebrales cortas, orejas displásicas, de implantación baja, micrognatia, paladar ojival y labio y paladar hendido. La mano trisómica o característica de este síndrome presenta un posicionamiento de las manos típico con puños cerrados y extrema dificultad para abrirlos exponiendo el segundo dedo montado sobre el tercero y el quinto sobre el cuarto, uñas de extremidades hipoplásicas y limitación a la extensión de las caderas; talón prominente con primer dedo del pie corto y en dorsiflexión (en gatillo). Y a veces ambas extremidades presentan aplasia radial, sindactilia 2º-3er dedos del pie o pies zambos. En el tórax se hallan areolas hipoplásicas e hipertelorismo mamario con esternón corto. En el abdomen en ocasiones se halla onfalocele. En el aparato urogenital los testes no están descendidos, hay hipospadias o el escroto se divide. En los pacientes femeninos existe hipoplasia labios mayores con clítoris prominente y malformaciones uterinas. Dentro de las cardiopatías congénitas en el 90% de casos se trata de comunicación interventricular con afectación valvular múltiple, conducto arterioso persistente, estenosis pulmonar, coartación de aorta, transposición de grandes arterias o tetralogía de Fallot. 13

25 Presentan hipoplasia o aplasia de cuerpo calloso o agenesia de septum pellucidum, con circunvoluciones cerebrales anómalas, hidrocefalia o espina bífida. Mortalidad del 95% en el primer año de vida y el 5% restante suele sobrevivir incluso hasta los 5 años de vida, con una tasa de supervivencia del 2%; siendo las niñas presentan mayor tasa. Su causa principal de fallecimiento es la cardiopatía congénita. Su diagnostico se basa en la demostración, en el estudio citogenético, de trisomía del cromosoma 18. La trisomía 18 suele darse de forma aislada en familias por otra parte normales, sin embargo la edad materna por arriba de los 35 años suele asociarse a aumento de la frecuencia en su presentación con hasta un caso en 400 nacimientos en mujeres de 43 años. Con riesgo de recurrencia de 0.55%. En los casos de trisomía por translocación deben realizarse estudios de citogenética a los padres. 14

26 Trisomía 18 o Síndrome de Edwards La mano trisómica o característica de este síndrome presenta un posicionamiento de las manos típico con puños cerrados y extrema dificultad para abrirlos exponiendo el segundo dedo montado sobre el tercero y el quinto sobre el cuarto Talón prominente con primer dedo del pie corto y en dorsiflexión (en gatillo), a veces ambas extremidades presentan aplasia radial, sindactilia 2º-3er dedos del pie o pies zambos 15

27 Hipotonía, microcefalia, fontanelas amplias y occipucio prominente diámetro bifrontal estrecho, opacidad corneal, catarata o microftalmía En ocasiones muestran fisuras palpebrales cortas, orejas displásicas, de implantación baja, micrognatia, paladar ojival y labio y paladar hendido. 16

28 Trisomía 21 o Sindrome de Down 10,12,23,25 Síndrome de la trisomía 21. Presencia de hipotonía, fascies plana, fisuras palpebrales inclinadas y orejas pequeñas como características generales, aunque la presencia de otras anormalidades puede o no darse en los individuos afectados. Este conjunto de síntomas físicos, se acompaña de síntomas mentales también, que resultan de tener una copia más del cromosoma 21. Su frecuencia se presenta en aproximadamente 1 de cada 800 nacidos vivos, con una tasa en poblaciones desarrolladas de 13.6 por cada 10,000 nacimientos. Sus causas en algunos casos se describen como desconocidas, aunque existen factores de riesgo comunes en donde la edad materna mayor de 35 años determina 1 nacimiento afecto de cada 350 nacimientos, que aumentara a 1 de cada 25 nacimientos en mujeres de 45 años o más. Los pacientes con trisomía 21 tienen mayor riesgo de asociación o presentación de malformaciones cardiacas y leucemia aguda. Por regla general el diagnostico se hace poco tiempo después del nacimiento al observar al menos 10 rasgos característicos descritos por Hall en orden de frecuencia: hipotonía, trastornos del reflejo de moro, hiperlaxitud articular, piel redúndate en nuca, fascies plana, fisuras palpebrales inclinadas, orejas anormales o de implantación anormal, displasia de la pelvis, displasia de la falange media del meñique y línea palmar única. Dentro de las anomalías generales se puede mencionar hipotonía con tendencia a mantener boca abierta y protruir lengua, diástasis de músculos rectos abdominales, estatura baja, hiperlaxitud, marcha desgarbada, aumento de peso en adolescencia, déficit del desarrollo mental. El cráneo de estos pacientes presenta occipucio plano, microcefalia, cierre tardío de fontanelas, hipoplasia o aplasia de senos frontales, nariz pequeña con puente nasal bajo y tendencia a presentar pliegues epicanticos externos. En los ojos suele aparecer manchas de Brushfield, opacidades del cristalino, miopía, nistagmo, estrabismo y bloqueo del conducto lagrimal. Las orejas son pequeñas, con plegamientos del hélix, lóbulos auriculares pequeños, existe en ocasiones perdida de la audición. 17

29 Existen anomalías cardiacas asociadas en el 40% de los casos, con defecto de cojinetes endocardicos, comunicación interventricular, persistencia del conducto arterioso, comunicación interauricular y arteria subclavia aberrante. En ocasiones con prolapso de la válvula mitral, tricúspide e insuficiencia aortica. En las extremidades se identifican metacarpianos y falanges cortas, hipoplasia de falange media del meñique incluso hasta en el 60% de los casos, clinodactilia, pliegue palmar único; en pies con espacio interdigital amplio entre 1 y 2 dedos con pliegue plantar entre ambos. Existe en estos casos una luxación atlantoaxoidea asintomática hasta en el 20% de frecuencia, pero la compresión medular es rara. Su etiología es una trisomía de todo el cromosoma 21 con distintas presentaciones: trisomía completa en 94% de frecuencia, mosaicismo normal 2,4% y translocaciones 3,3%. 18

30 Sindrome de Down Características de microcefalia, pliegues epicanticos, hipertelorismo ocular, puente nasal plano con narinas antevertidas, protrusión de lengua y tendencia a mantener boca abierta. Pliegue plantar y dedos en sandalia amplios. Las orejas con hélix plegado y grueso, en rotación posterior. La línea palmar única o pliegue transverso palmar, también puede presentarse hasta en el 4% de personas sanas. 19

31 2.2.2 SINDROMES RECONOCIDOS POR ALTERACIONES FACIALES Síndrome De Cornelia De Lange 2,5,15,25 Las características más comunes incluyen bajo peso al nacer, crecimiento retardado, baja estatura y microcefalia. Características faciales típicas incluyen sinofris y pestañas muy largas, nariz pequeña y respingona y labios finos en V invertida. Otras características frecuentes incluyen hirsutismo, manos y pies pequeños, unión parcial del segundo y tercer dedos de los pies, 5º dedo (meñique) curvado, diferentes grados de reflujo gastroesofágico, convulsiones, defectos cardíacos, fisura del paladar, anormalidades intestinales, dificultad a la alimentación, "incapacidad para prosperar", pérdida de audición y vista, y retraso en el desarrollo. Las anormalidades de los miembros consisten, a veces, en la ausencia de la parte superior en uno o más de ellos (focomelia) o la falta de un dedo o más de las manos o de los pies (oligodactilia). Existe en algunos pacientes limitación a la extensión de los codos, también puede presentar en varones criptorquidia o genitales pequeños hipoplásicos, llanto de tono bajo y en algunos casos ombligo pequeño. Existen tres tipos de Síndrome de Cornelia de Lange que varían de grados leves a grados graves: en el tipo 1 o forma clásica los pacientes presentan restricción de crecimiento intrauterino (RCIU), retardo psicomotor de moderado a profundo y malformaciones mayores que causan discapacidades severas o la muerte. El tipo 2 o forma más leve se caracteriza porque los signos faciales son menos acusados o se presentan más tardíamente, el retraso mental es leve o no existe, el daño neurológico es leve y los problemas del comportamiento son suaves o inexistentes. En este estadio las malformaciones de los miembros y otras posiblemente acompañantes son menos frecuentes y graves. El tipo 3 o fenocopia muestra una gran variabilidad clínica, los rasgos faciales son similares pero la expresión es parcial y con frecuencia se aprecian anomalías cromosómicas. El diagnóstico prenatal es posible en algún hermano de un caso conocido, cuando se aprecian anomalías de los miembros, retraso del crecimiento y microcefalia. 20

32 La inmensa mayoría de los casos son debidos a mutaciones espontáneas, aunque los genes afectados causantes de la enfermedad pueden ser heredados de ambos progenitores, presentándose de forma autosomica dominante En 2004, investigadores del Children s Hospital of Philadelphia descubrieron un gen cuya mutación es responsable del síndrome localizado en la región 5p13-14 del cromosoma 5: el NIPBL y que causa alrededor la mitad de los casos de Cornelia de Lange. En el 2006, fue encontrado un segundo gen el SMC1A que pertenece a la región Xp11.2 del cromosoma X, y un tercer gen hallado SMC3, éste en la región 10q25 del cromosoma 10. Estos dos últimos genes parecen correlacionarse con una forma más leve del síndrome. 21

33 Síndrome De Cornelia De Lange Las anormalidades de los miembros consisten, a veces, en la ausencia de la parte superior en uno o más de ellos (focomelia) o la falta de un dedo o más de las manos o de los pies (oligodactilia) Características faciales típicas incluyen sinofris y pestañas muy largas, nariz pequeña y respingona y labios finos en V invertida. 22

34 Síndrome De Pierre Robin 3,14,15,16,25 Es una afección presente al nacer que se caracteriza por la tríada de micrognatia, glosoptosis y fisura del paladar blando. Corresponde a un tipo de los llamados síndromes craneofaciales y síndrome del primer arco. Se estima una prevalencia de 1:8500 RN vivos, siendo el 80% asociado con síndromes específicos. La razón de su distribución por sexo es 1:1; excepto en la forma ligada a X. Su herencia es autosomica recesiva, existiendo la variante ligada a X con malformaciones cardiacas y pie Bot. Este síndrome resulta de una alteración en el desarrollo fetal, tanto a nivel de los dedos, como a nivel del quinto arco branquial, de donde derivan las diferentes estructuras afectadas en el síndrome de Pierre Robin: mandíbula, lengua y paladar. Se desconocen las causas específicas de este síndrome, pero podría ser parte de muchos síndromes genéticos. La mayoría de los casos del síndrome ocurren de forma esporádica, sin antecedentes familiares previos. Existen características muy frecuentes como desviación cubital de los dedos, fisura palatina, glosoptosis y anomalías de los metacarpos, retrognatia/micrognatia, clinodactilia y cuello corto. Las alteraciones cardiacas comunes asociadas son: la comunicación interauricular, comunicación interventricular, Infecciones respiratorias crónicas, oreja redonda, orejas en rotación posterior, talla pequeña / enanismo. En ocasiones se presenta la deformidad en flexión de una de las articulaciones entre las falanges (camptodactilia), mejillas prominentes, pectum excavatum, solapamiento de dedos, uñas ausentes / pequeñas, hueso supernumerario localizado en la primera falange del dedo índice y del dedo medio, pliegue palmar único. 23

35 Síndrome De Pierre Robin Es una afección presente al nacer que se caracteriza por la tríada de micrognatia, glosoptosis y fisura del paladar blando. 24

36 Displasia Frontonasal 5,6,12,19,25 Este síndrome corresponde a varias características que involucran procesos frontonasales como displasia frontonasal aislada, disostosis acrofrontofacionasal 1 y 2, displasia frontofacionasal y síndrome oculoauriculofrontonasal. Cursando a veces con compromiso de agenesia callosa, encefaloceles de la base y anormalidades oculares. Dichas anormalidades definitivamente presentan alteraciones de las condiciones embriológicas que ocurren durante el mismo periodo de desarrollo, generalmente durante el desarrollo del cerebro anterior. Figura 1. Características que involucran procesos frontonasales como displasia frontonasal aislada en este paciente. 25

37 Sindrome de Goldenhar 13,2,14,16,23 Constituye el espectro oculoauriculovertebral, en donde existe una dismorfogénesis facial caracterizada principalmente por anomalías del desarrollo del primer y segundo arcos branquiales con defectos auricular, oral y de la mandíbula, que pueden variar en severidad e implican con frecuencia a un lado del cuerpo. El paciente se caracteriza por presentar hipoplasia de la región malar especialmente de la rama y cóndilo, con extensión de la comisura de la boca en hendidura, presentando hipoplasia de la musculatura facial y del depresor del ángulo de la boca; microtia con o sin apéndices preariculares anteriores al trago; hemivértebras generalmente cervicales hasta torácicas y menos común lumbares. En raras ocasiones pueden observarse defectos en ojos con presencia de quistes, sordera, alteraciones del paladar, especialmente el blando con hendiduras, alteraciones cardiacas que involucra comunicación interventricular, tetralogía de Fallot o coartación aórtica. Dentro de este espectro neurológicamente se identifica retraso mental que involucra un CI inferior a 90. La atresia esofágica, traqueomalacia, hidrocefalia, malformaciones de Arnold-Chiari, encefalocele occipital, agenesia del cuerpo calloso, quistes dermoides, lipomas del cuerpo calloso y anomalías costales, son también características menos frecuentes asociadas. Como causa se planteó la hipótesis de la existencia de un defecto, trauma o exposición intrauterina a determinados factores ambientales, dándose en pocos casos un defecto genético, sin embargo puede ocurrir cancelación del brazo corto del cromosoma 5, del brazo largo del cromosoma 6, Mosaicismo trisomía 7, Duplicación del brazo largo del cromosoma 8, Trisomía 9, Cancelación del brazo corto del cromosoma 18, Cromosoma 21, o cancelación del brazo largo del cromosoma 22 (22q 13.31) 47xx, +22, 47, de xxy y 49 xxxxy. La recidiva si esta descrita hasta en un 2% en familiares de primer grado; así mismo se investiga por el aumento creciente, su relación con historia materna de diabetes. 26

38 Sindrome de Goldenhar hipoplasia de la región malar especialmente de la rama y cóndilo, con extensión de la comisura de la boca en hendidura, presentando hipoplasia de la musculatura facial y del depresor del ángulo de la boca; microtia con o sin apéndices preariculares anteriores al trago 27

39 Síndrome de Crouzon (Disostosis Craniofacial) 6,2,25 Es causado por mutaciones (cambios anormales) del FGFR2 (receptor de factor de crecimiento fibroblasto) o menos comúnmente de los genes FGFR3. Estos genes ayudan a regular el desarrollo de las extremidades. Una mutación en estos genes puede causar que los huesos en el cráneo se unan demasiado temprano. Las principales características y síntomas de síndrome de Crouzon son: parte superior y posterior aplastada de la cabeza, frente y sienes aplastadas, parte media del rostro que es pequeña y se localiza más atrás en el rostro de lo normal, nariz similar a un pico, compresión de pasajes nasales, con frecuencia causando flujo de aire reducido a través de la nariz, mandíbula inferior grande y sobresaliente, desalineación de los dientes, paladar estrecho de arco alto, o paladar hendido. Otras alteraciones halladas son la pérdida de la audición, deformidad de los oídos medios, ausencia de canales auditivos, enfermedad de Meniere (mareos, vértigo, o zumbido en los oídos), problemas de la visión, ojos cruzados o movimiento ocular involuntario, curvatura de la columna, dolores de cabeza, articulaciones unidas (en algunos casos), acantosis nigrican (porciones pequeñas, oscuras, aterciopeladas de piel) El diagnostico puede ser clínico, se hacen exámenes para confirmar y se incluye: Rayos X y exámenes para confirmar mutaciones en el gen FGFR2 o FGFR 3, los cuales se pueden usar si los resultados clínicos no son suficientes para hacer un diagnóstico. No hay cura para el síndrome de Crouzon. Actualmente, muchos de los síntomas se pueden tratar con cirugía. Además, por lo general se necesita tratamiento ortodóncico, tratamiento ocular y auditivo, y tratamiento de apoyo. El buen cuidado dental también es un aspecto importante para controlar el cuidado de niños con síndrome de Crouzon. 28

40 Síndrome de Crouzon (Disostosis Craniofacial) Parte superior y posterior aplastada de la cabeza, frente y sienes aplastadas, parte media del rostro que es pequeña y se localiza más atrás en el rostro de lo normal, nariz similar a un pico, compresión de pasajes nasales Mutación en genes puede causar que los huesos en el cráneo se unan demasiado temprano. 29

41 2.2.3 SINDROMES RECONOCIDOS POR DEFECTOS DE EXTREMIDADES Bandas Amnióticas o Síndrome De Bandas Amnióticas 10,12,19,25 El Síndrome de las Bridas Amnióticas, también conocido como la Secuencia de la Ruptura del Amnios, es una enfermedad fetal rara no hereditaria, con manifestaciones múltiples de tipo discapacitante y desfigurante. Nombres alternativos Secuencia de Bandas amnióticas. Secuencia de disrupción de bandas amnióticas Bandas constrictivas anulares. Bridas de constricción congénitas. Síndrome de bridas constrictivas. Amputación intrauterina. Displasia de Streeter. Estos defectos estructurales constituyen un espectro de varias alteraciones, ya que cuando el amnios se rompe, las hebras de la membrana envuelven estructuras en desarrollo, dando lugar a constricciones anulares, pseudodactilia, amputaciones y compresiones incluso del cordón. Se trata de una disrupción en donde se destacan disminución de movimientos fetales por las fijaciones de los miembros a las bandas y la limitación de espacio. El síndrome presenta varias anomalías que van desde las no vitales hasta aquellas que son causa de muerte. Las más comunes son las bandas de constricción de los dedos, de los brazos o de las piernas, hinchazón de la parte distal del miembro afectado, amputación de los dedos, brazos o piernas, múltiples contracturas de las articulaciones, fusión de dedos y hallazgos craneofaciales con asimetría de la cara, labio hendido, cefalocele, anencefalia, acrania, microftalmia o afección de cornea. Este síndrome se caracteriza por la presencia de una compleja colección de anomalías congénitas y porque NO hay dos casos iguales, sin embargo, existen ciertas características que son relativamente consistentes con este síndrome: anillos de 30

42 constricción distales: que provoca deformidades de los miembros y amputaciones intrauterinas (generalmente están involucrados dos o más miembros). Linfedema en las extremidades y en los dedos de pies y manos, en la parte distal del sitio de constricción. Y manifestaciones menos comunes y más severas: con pseudoartrosis, parálisis de nervios periféricos, deformidades del cráneo o de la cara, malformaciones de la columna vertebral, acrania, disrupciones en la pared abdominal. En algunos casos cuando existe perdida crónica del liquido amniótico el neonato demuestra otras características que incluyen hipodesarrollo pulmonar con la consecuente insuficiencia respiratoria. Su etiología es idiopática, siendo una de estas excepciones los traumatismos, siendo la frecuencia de ocurrencia dentro de las primeras 12 semanas de gestación. 31

43 Bandas Amnióticas o Síndrome De Bandas Amnióticas Anillos de constricción distales: que provoca deformidades de los miembros y amputaciones intrauterinas Espectro de varias alteraciones, ya que cuando el amnios se rompe, las hebras de la membrana envuelven estructuras en desarrollo, dando lugar a constricciones anulares, pseudodactilia, amputaciones y compresiones incluso del cordón 32

44 Síndrome De Pena Shokier 24,1,13,12,20 La secuencia que incluye contracturas articulares múltiples, anomalías faciales e hipoplasia pulmonar. El rasgo común es la disminución de la actividad fetal. Los problemas de deglución resultan en polihidramnios, y la falta de movimientos del diafragma y músculos intercostales lleva a la hipoplasia pulmonar. El cordón umbilical corto y las contracturas articulares múltiples son debidas a la falta de movimiento fetal normal. Otros componentes consisten en la desviación ulnar de las manos, pie en mecedora, camptodactilia, crestas pequeñas y ausencia de surcos de flexión palmar. La cara está falta de expresión, con hipertelorismo, pocos pliegues, pequeña, y con oídos angulados posteriormente, la boca es pequeña con micrognatia y arco palatino alto. Esporádicamente, pueden aparecer fisura palatina y defectos cardiacos. Muchos nacen prematuramente, y aunque hayan nacido a término presentan retraso del crecimiento, cuello corto y criptorquidia. Cuando sobreviven, son propensos a desarrollar síndrome de intestino corto con mal absorción. Existen semejanzas entre el síndrome de Pena-Shokier tipo I y el síndrome de trisomía 18: todos pueden presentar anquilosis múltiples, camptodactilia, y pies en mecedora. El cariotipo permitirá el diagnóstico diferencial. El síndrome es raro y se han descrito cerca de 100 casos en la literatura. El 30% son mortinatos, y la mayoría de los que nacen con vida mueren debido a las complicaciones provocadas por la hipoplasia pulmonar. Se sugiere herencia autonómica recesiva (con consanguinidad parental y/o recurrencia entre hermanos) en el 50% de los casos. En algunos casos se ha diagnosticado miastenia gravis materna, y los experimentos animales muestran que la parálisis de la madre induce aquinesia fetal. Deben buscarse todas las causas posibles de inmovilidad fetal y cuando sea posible mediante biopsias. Esta heterogeneidad hace difícil un consejo preciso sobre el riesgo de recurrencia. En los casos aparentemente esporádicos el riesgo de recurrencia más apropiado parece ser del 0.01% al 25%. El diagnóstico prenatal después del nacimiento de un caso índice se apoya en ecografías, que muestra polihidramnios, anquilosis, edema del cuero cabelludo, y disminución de los movimientos de tórax en el feto con hipoplasia pulmonar. Con lo anterior descrito se conforma el diagnóstico de fenotipo Pena-Shokeir, esta patología es rara y amerita de un manejo multidisciplinario. El pronóstico es malo para la función y reservado para la vida. 33

45 Síndrome De Pena Shokier Contracturas articulares múltiples, anomalías faciales e hipoplasia pulmonar El 30% son mortinatos, y la mayoría de los que nacen con vida mueren debido a las complicaciones provocadas por la hipoplasia pulmonar 34

46 Secuencia de Polland Descrito como un defecto unilateral del pectoral mayor, en ocasiones, asociado a sindactilia de la mano ipsilateral al defecto. Se identifican anomalías unilaterales variables con hipoplasia o ausencia del pectoral mayor, pezón y areola, con o sin defectos costales; en extremidades superiores pueden hallarse sindactilia, braquidactilia. Las hemivértebras, anomalías renales o dextrocardia aislada también son hallados. Su presentación es común en varones afectando hasta en el 75% el lado derecho, y su causa tiene hipótesis en un defecto vascular, ubicado en el origen de la arteria subclavia, considerándose una disrupción de la arteria. Se cree que el origen es una disminución del flujo sanguíneo en la arteria subclavia y/o vertebral, sucediendo durante la sexta semana del desarrollo embrionario. Fig. 1 Secuencia de Polland, manifestándose la ausencia de pectoral menor. 35

47 2.2.4 DISPLASIAS OSEAS Displasia Tanatofórica 7,8,20 Las osteocondrodisplasias ocupan la gran mayoría de estos trastornos y comprenden entidades que se asocian en subgrupos, de acuerdo a sus características clínicas y morfológicas. Sin embargo, con la incorporación de estudios genéticos y moleculares, la clasificación se ha ido modificando con el fin de incorporar condiciones genéticamente determinadas. Muchos de estos trastornos se pueden diagnosticar durante la vida intrauterina, lo cual es importante para determinar una conducta y poder ofrecer un asesoramiento genético a los padres. La displasia tanatofórica (DT) es la forma más común de osteocondrodisplasia de curso siempre letal. Pertenece al grupo de osteocondrodisplasias con defectos de huesos tubulares, tronco de tamaño normal y con platispondilia. En este trabajo se informa de cinco casos de autopsia con el propósito de hacer énfasis en los criterios de diagnóstico tanto morfológicos, radiológicos, como histopatológicos. Enfermedades constitucionales de los huesos. A. Osteocondrodisplasias con defectos de huesos tubulares y/o esqueleto axial. I. Osteocondrodisplasias de tronco no corto con platispondilia. II. Osteocondrodisplasias de tronco corto. III. Osteocondrodisplasias de costillas cortas con/sin polidactilia. IV. Misceláneos. B. Osteocondrodisplasias con densidad ósea anormal. C. Osteocondrodisplasias con mineralización ósea defectuosa. D. Osteocondrodisplasias no clasificadas. Osteocondrodisplasias del tronco no corto, con platispondilia. Displasia tanatofórica (tipo I) Displasia tanatofórica con cráneo treboliforme (tipo II) Condrodisplasia espondilodisplásica 36