Trastornos de la corteza suprarrenal

Transcripción

1 CA Pí TU L O Trastornos de la corteza suprarrenal Tobias Else, MD, Gary D. Hammer, MD, PhD Y Stephen J. McPhee, MD La glándula suprarre nal se compone de dos órganos endocrinos, uno envolviendo al otro. La corteza suprarrenal externa secreta una diversidad de hormonas estcroides, incluyendo glucocorlicoides como cortisol, mineralocorticoides como aldoslerona y andrógenos. sobre todo dehidroepiandrosrerona (DHEA). Los glucocorticoides ayudan a regular el metabolismo de carbohidratos, proteínas y grasas. Los mineraloco rticoides auxilian en el equilibrio de Na+ y l("+ >' el volumen de líquido exlracelular. Los glucocorticoides y los mineralocorticoides son esenciales para la supervivencia, sin embargo los andrógenos suprarrenales representan sólo un papel pequcii.o en la [unción reproductiva. La médula supra rrenal interna, la cual se analizó en el capít ulo 12, secre ta catecolaminas (adrenalina, noradrenali na y dopamina). Sobre todo a causa de sus potentes efectos inmunosupresores y antii nflamatorios, los gl ucocorticoidcs se lit ii izí.1i1 por lo general en preparados farmacológicos para el tratamiento de enfermedades ta les como trastornos autoinmuncs. Es curioso que, aunque se tiene una comprensión bastante sólida de los efectos dañinos de los glucocorticoides en estados de hipercortisolis y los efectos benéficos de su uso en la farmacoterapia, la función rea l de los glucocorticoides endógenos ('n la homeostasis metabólica durante periodos de estrés mínimo sigue siendo eni gmática. Los pri ncipales trastornos de la corteza suprarrenal (cuadro 21 1) se caracterizan por una secreción excesiva o deficiente de cada tipo de hormona suprarrenal: hipcrcortisolismo (síndrome de Cushing), insuficiencia adrenocortica l (e nfermedad de Addison), hipcraldosteronisl11o, hipoaldosteronisl11o y exceso de andrógeno (sindromc adrenogenilal). ESTRUCTURA Y FUNCiÓN NORMALES DE LA CORTEZA SUPRARRENAL ANATOMrA Las glándulas suprarrenales son órganos apareados locali zados en el área retroperito nea l cerca de los polos su periores de lus ri ñones (figura 21 1); estas glándulas son estructu ras aplanadas, en forma de media luna, que en conjunto pesan entre 8 a 10 g. Cada una está cubierta de cápsulas fibrosas estrechas y cubiertas de grasa. El suministro de sangre a las suprarrenales es copioso. A grandes rasgos cabe decir que cada glá ndula consiste de dos capas concéntricas: la capa amarilla periférica es la corteza suprarrenal y la capa ccntnll ca fé roj iza es la médula suprarrenal. En algunas ocasiones se encuentra tejido cortical suprarrenal en tras localizaciones, por lo general cerca del riñón o a lo largo de la vía que toman las gónadas durante el descenso embrionario (:igura 21-1 ). HISTOLOGfA La corteza suprarrena l puede subdividirse en tres capas concéntricas: las zonas glomerular, fascicu lada y reticular (figu ra 21 2). La zona glomerular es la capa más externa, situada por debajo de la cápsula. Las c.luhls de la zona glomerular son de apariencia de columna o piramidal y está n dispuestas en racimos comprimidos redondeados o arqueados rodeados por capilan.:s. Éstas secretan mineralocorticoides, sobre todo aldosterona. I.a zona fascic u lada es la capa intermedia de la corteza. Las células de la zona fusciculada son de forma poliedra y están dispuestas en cordones o columnas rectas, de una o dos células de grusor, las cuales se encuentran en ángulo recto en relación con la cápsula y que tienen vasos capilares entre las mismas. La zona reticular, la capa más interna de la corteza, se encuentra entre la zo na fasciculada y la médula suprarrenal y representa sólo 7% de la masa de la glándula suprarrenal, Las células de la zona reticu lar son más pequeñas qu(. las de los otros dos tipos}' se encuentran dispuestas en cordones irregulares, O bien entrelazadas en una red. Las células de la zo na fasciculada }' de la zona reticu lar secretan tanto glucocorticoides. sobre todo cortisol y corticosterona, así como andrógenos como dehidroepia.ndrostcron<l, L l u Il raeslruclu ra de los lres tipos de células suprarrenales es similar a la de otras células sintetizadoras de esteroidcs dent ro del cuerpo. Las hormonas cstcroidcs producidas son moléculas de bajo peso molecula r, solubles en lípidos, capaces de d isiparse libremente a través de las membranas celulares. 571

2 572 CAPÍT ULO 21 Trastornos de la corteza suprarrenal CUADRO 21-1 Enfermedades principales de las glándulas suprarre nales Hiperfunción de la corteza Hiperpla sia bilateral Exceso de ACTH (afecta sobre todo a la zona fasciculada y a la zona reticular) Deficiencias enzimáticas (con exceso de ACTH) Hlperpla sia macronodular AC T H ~ ind e pendiente (p. ej., expresión de receptores ectópicos) Adenoma Hiperaldosteronismo primario Hipercortisolismo (síndrome de Cushing) Hiperandrogenismo (vi rilización) Carcin oma Sínd rome de Cushing Vi ri lización Feminización (i nusual) Hipofunción de la corteza Destrucción bilateral de las glán dulas suprarrenales (enfermedad de Ad dison) Au toinmunitaria Infección FIGURA 21 ~ 1 Glándulas suprarrenales humanas. Obse rve la l oc a l iz a~ ción d e la suprarrenal en el polo superior d e ca da riñón. El tej ido s u p ra ~ renal es tá p unteado; el tej ido suprarrenal medular es gris. También se m uest ran (t urquesa) tos sitio s extrasupra rrenales en tos que d e manera ocasional se encuentran tej idos cortica les y medulares. (Redibujada. con autorización. de Forsham PH. The adrenal cortel!;. En: Textbook of Endocflnology. 4th ed. Williams RH (editor). $aunders, 1%8). Isquemia, choque Hemorragia, anticoagulación Tumor metas tásico (carcinoma pulmonar, otros carcino mas, sarcoma de Kaposi) Congénita (p. ej., hipoplasia suprarrenal citomegál ica) Corteza -"'""",,,--- Medula Hiperfunción de la médula Feocrom ocitoma Hiperplasia (inusua l) Otros: ganglio neuro ma, neuroblastoma Hipofunción de la médula FISIOLOGíA DE LA CORTEZA SUPRARRENAL NORMAL 1. Glucocorticoides Síntesis, fijación proteínica y metabolismo de los glucocorticoides El cortisol y la corticosterona!'e denominan glucocorticoide!' porque aumentan la producción hepática de glucosa al eslimular el catabol ismo de grasas y proteínas periféricas a fin de propo r c i o~ nar el sustrato para la glucogénesis hepálica. l os g l u cocort ic oj ~ Control Anatomia Productos regulad or de secreción Renina, angiotensina, ACTH CRH hipotalámica. Cápsula Zona glomerular Zona fasciculada + Aldo sterona + Cortisol. hormonas sexuales ACTH CRH Zona + Hormonas hipotalámica. reticular sexuales. CRH cortisol? Fibras JI Médula + Catecolaminas p reganglionares (adrenalina, del sistema noradrenalina) nervioso sim pático FIGURA 21 ~ 2 Anatomía, control regulador y productos de sec reción de la glándula suprarrenal. (Redibujada y modificada. con autorización, de Chandrasoma P. Taylor CE. Concise Pall1ology, 3rd ed. Publicada originalmente por App leton & Lange. Copyright Q 1988 de las McGraw-Hill Companies, Inc.)

3 CAPITULO 21 Trastornos de la corteza supra rre nal 573 A lona glomerular Zona fasciculada y zona reticular Zona fasciculada y zona reticular Colesterol Colesterol desmolasa 1 Pregnenolona 1@ Progesterona 1@ Desoxicorticosterona (DOC) 1@ Corticosterona A'dosterona sintasa 1 Aldosterona CH CH, OH I C=O Colesterol Colesterol desmolasa 1 Pregnenolona 1@ 17 -OH pregnenolona 1@ 17 -OH progesterona 1@ l1 -Desoxicort isol 1@ CorUsal CH, OH I C=O Colesterol Colesterol desmolasa 1 Pregnenolona 1@ 17-0 H pregnenolona 1comPlejo Dehidroepiandrosterona (DHEAI!@ Androstened iona o o o B Nombre vulgar P450 CYP Nombre químico Colesterol desmolasa; enzi ma de P450SCC CYP11Al Polipéptido 1 de la subfamilia A desdoblamiento de la cadena lateral de la familia 11 del citocromo P p-hidroxiesteroide deshidrogenasa (313).. Hidroxi-Jl-5-esteroide deshidrogenasa, 3.::~ ~ ~S~!~i~~ ~ ~~~~~~ J~ ~~3PL 17a-hidroxilasa, 17,20- liasa (17) P450C17 CYP1 7A1 Actividad 17a-hidroxilasa del polipéptido 1,..:;~~f~~i~~ ~,~~~~a_l.! _d~~ cit~~~~~!:~5~ ~1fl~h~d!'Ox~,,-s~ J2~ L ~4?t:l ~~1 ~ ~,=-2~ ~~ 11 (3-hidroxilasa (11 ) P450C11 CYPt 1B1 FIGURA 21-3 A: Vías simplificadas de la síntesis de esteroides en la s zo nas diferentes de la corteza suprarrenal. Note las diferencias en los tipos de enzimas necesarias y en el orden dist into de las reacciones enzimat icas en las zonas diversas. B: Enzimas involucradas en la síntesis de esteroides. Cuatro de las cinco enzimas implicadas son citocromo P450 y éstos por lo común se conoce n por sus números de citocromo (C YP), como se muestra. des ayudan a reg ular el metabolismo de ca rboh id ratos, proteínas y grasas. Actúan sobre prácticamente cada célula del cuerpo. A. Síntesis y fijación a proteínas plasmdticas. Los principales glucocorticoides secretados por la corteza suprarrenal son cortisol y corticosterona. Las vías biosi ntéticas para estas hormonas se ilustran en la hgur" Tanto el corlisol como la corticosterona se secretan en estado no fijado, pero ci rcul an fijad as a proteínas plasmáticas. Sobre t do se enlazan con la globulina fijadora de (orticosteroides (CBG) (o transcortina) y, a menor grado, con la albúmina. Sobre todo, la fijación proteínica tiene la función de distri bu ir y entregar las hormonas a los tejidos meta. pero también demora su depuración metabólic" yevita fl uctuaciones importantes de los niveles de glucocorlicoides durante la secreción episód ica de la ghindula. B, Globulina fijadora de corticosteroides. (C BG, del inglés corticosteroid-bindillg globulil1) (peso molecular ) es una a -globulina si ntetizada en el hígado. Su producción se incrementa duran te el embarazo. la terapia eslrogénica o anticonceptiva oral. el hiperti roidismo, la diabetes, y ciertos trastornos hcmatológicos, así como el exceso famil iar de erg. Cuando aumenta el nivel de CBG, se enlaza una mayor cantidad de cortisol y los niveles de cortisol li bre d isminuyen de manera temporal. Esta c"ida estimula la secreción de la hormona adrenocorticotrópica (co rticolropi na) hipofisaria (ACTH, del inglés (ldrellocorticolropie hormof/e) y una mayor producción de co rtisol suprarrenal. A la larga, los niveles de corlisol libre y la secreción de ACTH regresan a la normalid"d, pero con un nivel elevado de cortisol fijado a proteinas. De manera similar, al descender los niveles de CBG, aumenla el nivel de cortisol li bre. La producción de CBG

4 574 CAPÍTULO 21 Trastornos de la corteza suprarrenal se disminuye en la ci rrosis. en el síndrome ncfrótico, en el h ipotiroidismo. en el mielonla múltiple y en la deficiencia familiar de CBG. C. Glucocorticoide libre y fijado. Por lo general, cerca de 96% del cortisal circulante se une a la CBG y 4% se encuentra libre (no fijado). La hormona fijada es inactiva. L~\ hormona libre está fisiológicamente activa. El ni vel plasm ático normal de cortisol por las majia nas es de 5 a 20 p g/dl (140 a 550 n molll ). Debido a que el cortisol se encuentra fijada a proteinas a mayor grado que la corticosterona. su vida media en la circulación es l11<lyor (- 60 a 90 minutos) que la de la curticosterona (- 50 minutos). Estimulos diversos! Hipotálamo ' ~ D. Metabolismo. Los glucocorticoidcs se metabolizan en el h ígado y se conjugan en grupos glucurónidos O su lfa tos. Los metabolitos inaclivos conjugados se excretan en la orina y las heces. El metabolismo del corti sal dism inuye en la lactancia, edad avanzada, embarazo, enfermedad hepática crónica, hipotiroid ismo, anorexia nerviosa, cirugia, inanición y bajo otros tipos importantes de estrés fisiológico. El catabolismo del cortisol se ve,wlllelltado en la tiroloxicosis. A causa de su ávida fijac ión con proteill3s y ex te nso metabolismo antes de su excreción, menos del 1% del cortisol st..'cretado aparece en la orina C0l110 cortbollibre.,,,, ACTH Regulación de la secreción A. Corticotropina y hormona liberadora de corticotropina. La secreción de glucocorticoides se regula sobre todo por medio de la ACTH, un polipéptido de 39 aminoélcidos secretado por la hipófisis anterior. Su vida media en la circulación es muy breve (-10 mi nutos); se desconoce el sitio de su cataboli zación. A su vez, la ACTH está regulada por la hormona hipofisaria liberadora de corticotropina (CRH, del inglés corficofropillre/easing l/ormol1c), u n poi ipéptido de 41 a 111 i noácidos secretado hacia la eminencia media del hipotálamo. La sec reción de C RH por parte del hipotálamo se ve regulada por una variedad de neurotransmbores (figura 21 1) en respuesta a los fac tores estresanles físicos y emocionales. El hipotálamo está sujeto a in flu encias reguladoras de olras partes del cerebro, incluyendo al sistema li mbico.li.l CR H se transporta a través de los vasos porla hipoñ~arios a li.l hipóñsisanterior (véase cl capítulo 19). Al lí, la C RH ocas iona un aumento inmediato en la secreción de ACTI-1. Esto, a su vez, conduce a un aumento transitorio en la secreción de cortisol por parte de la~ glándu las suprarrenales. La argininavasopresi na (AV P, del inglés argilline-vasopressill) es un péptido hipotalámico adicional que regula la liberación de ACTH, sobre lodo e n respuesta a una dism inución de volumen. El control de la secreción de ACTH y CRH/AVP involucra tres componentes: secreción periódica y ritmo diurno de ACT 1-1, respuestas de estrés del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal e in h ibic ión dt, la ret roa I i mentación negativa de la secreción de ACTH por parte del cortisol. B. Ritmo episódico y diurno de la secreción de ACTH. La AC'J'H se sec reta en andanadas episódicas a lo la rgo del día, siguiendo un ritmo diurno (circad ia no), con rá fagas más frec uenles durante las primeras horas de la ma ñ 1I1o.l y menos frecuentes porla noche(ligu r '1, l. El nivel pico de cortisol en plasma por ' Cortisol FIGURA 21-4 Mecanismo de retroalimentación de secreción de ACTH-glucocorticoides.las flechas sólidas indican estimulación; las fl echas punteadas, inhibición. (Redibujada. con autorización de Junqueira l e, Cameiro l. 8asle Hisrology, 10th ed. MeGraw-HiIJ, 2003.) lo general se presenta entre las 6:00 }' las 8:00 a.m. (durante el sueño, justo antes de despertar) y el nadir se presenta alrededor de las 12:00 a. m. El rilmo diurno de la secreción de ACTH persiste en pacientes con insuficiencia adrenocortical que reciben dosis de mantenimiento de glucocorticoidt,s, pero se pierde en el síndrome de Cushi ng. El ritmo diurno también se ve alterado con cambios t'n los patrones de suci'lo, ex posición lu z-oscuridad o ingesta de ali mentos; durante un estrl's físico tal como una enfermedad importante, ci rugía, traumatismo o inan ición; du rallte el estrés psicológico. inclu)'endo ansiedad intensa, depresión y manía; en los trastornos del sistema nervioso central (SNC) e hipofisarios; en enfermedades hepáticas )' otros padeci m ientos q ue afectan el metabolismo del cortisol; en la insuficiencia renal crónica; en el alcoholismo, y con el uso de fármacos antiserotoninérgicos C01110 la ciproheptadina. Por lo general, la concentración plasmática matutina normal de ACTH es de cerca de 25 pg/ml (5.5 pmol/ l ). En la tigur. '1 Ó se Illuestran los valores plasmáticos de ACTH y cortisol en diversos estados normales y anormales. C. Respuesta de estrés. La sec reción plasmática de ACTH y co rtisol también se ve desencadenada por diversas formas de es trés. El estrés emocional (como temor y ansiedad) y las lesiones

5 CAPÍTULO 21 Trastornos de la corteza suprarrenal ~ 25 -~ Oí 120 E 0 ~ C. 100 JO >- O « Almuerzo Refrigeno Cena Refrigerio Refrigerio Sueño Desayuno 0 ~~~L,~~,b~~~~~~~~W-~~0 Mediodía 4 PM 8 PM Medianoche 4 AM 8 AM Mediodia FIGURA 21-5 Fluctuaciones plasmáticas de ACTH y glucocorticoides (11-0HeS) a lo largo del día. Note el mayor aumento de ACTH y glucocorticoides durante la mañana antes de despertar. (Redibujad(l, con autorización. de Krieger DT et al. (haracterlzation of Ihe normal temporal pattern of plasma corticosteroid levels. J Clln Endocrinol Metab. 1971; 32:266.) corporales (como cirugías o hipoglucemia) liberan CRH a partir del hipotálamo. De manera similar, hay una liberación de vasopresina en respuesta a una disminución de volumen. Por su parte, hl sec reción de ACTJ-l inducida por estas hormonas estimula un aumcnto transitorio en la secreción de cortisol (figura ). Si el estrés se prolonga, puede abolir el ritmo diurno normal de secreción de ACTH y cortisol. Padecimiento Normal. por la mañana Normal. por la noche Normal, con dexametasona Nonnal, con metirapona Normal. balo estrés Enfermedad de Addison Hipopiluitarismo Hiperplasia suprarrenal congénita Hiperplasla. con Cushing Dexametasona. con Cushing Postsuprarrenalectomia. con Cushing Slndrome de ACTH ectópic3. con Cushing Tumor suprarrenal. con Cushing ACTH en plasma (pg/ml) Cortisol en plasma ( <g/di) o O _ o o FIGURA 21-6 Concentraciones plasmilticas de ACTH y cortisol en diversos es tados clínicos. (Redibujada, con autorización, de Uddle G. The adrenal cortex, En: TextbookofEndocrinology, 5th ed. Wil liarns RH (edito' ]. Sau nders, 1974.) D. Retroalimentación negativa. Un aumento en el nivel plasmático de cortisol inhibe la liberación de ACTH a partir de la hipófisis tanto ~, I inhibir la liberación de CRH del hipotálamo como al interferir con la acción estimulantc de la CRl-I sobre la hipófisis (hgura ' 1-4). El descenso en ACTH plasmól ica condllce a una disminución en la secreción suprarrenal de cortisol; por el contrario, la pérdida de re troalimentación negativa ocasionada por el descenso de cortisol en plasma induce un aumento neto en la secreción de ACTH. En la insuficiencia ad renocortical crónica 110 lratada, hay un marcado ascenso en la frecuencia de síntesis y secreción de AC'l H. 50 Cirusias menores - Clrugias mayores,1-' ro _~ ~~ Horas Olas FIGURA 21-7 Respuestas de cortisol plasmática ante cirugía mayor (línea cont inua) y ci rugía menor (línea punteada) en sujetos normales. Para ca da caso se muestran los va lores medios y errores estándar para 20 pacientes. (Redlbujada. con autorización. de Plumpton FS. Besse, GM, Cole P. Anesthesia. 1969; 24:3.)

6 576 CA PITULO 21 Trastornos de la corteza suprarrenal La secreción de ACTI-l )' de C RH también se ve inhibida por el tratamiento fa rmacológico crónico con corticostcroides exógenos en proporción con su potencia glucocorticoide. Cuando se detiene el tratamiento prolongado con cortisal, la suprarrenal se encuentra atrofiada }' no responde, por lo que el paciente se encuentra en riesgo de una insuficiencia adrenocortical aguda. La supresión c rónica del eje I-lHS (hipotalámlco-hipofisario-supeanenal) a causa de glucocorticoidcs exógenos también tiene un impacto en la s(,.'c reción hipolal:i mica de CRH e hipofisaria de ACTH y puede tardar cierto tiempo en recuperarse después de la interrupción dell ratamiento con glucocorticoidcs. La insuficiencia adrenocortical posterior al retiro abrupto de gl ucocorticoides puede poner en peligro la vida. El tiempo de recuperac ión a una función fisiológ ica completa del eje H HS depende de la duración y dosificación del tratamiento con glucocorticoides. Además. existen diferencias interinclividuales significalivas dent ro de es ~ tos parámetros. Aunque no existen medios de predicción útiles para facilitar la determ inación de pacientes en riesgo de una in suficiencia adrcnocortical prolongada, existe cierta evidencia de que el tratam iento con gl ucocorticoides en días allernos tiende a preservar cierta función suprarrenal. Otro método bien aceptado para prevenir la supresión prolongada del eje H HS después de' t e ~ ra pia con glucocort icoides es realiza r una di sminución gradua l y lenta de la dosis de glucocorticoicles exógcnos. Una disminuciún gradual a corto plazo (de días a u nas cuantas semanas) de las dosis farmacológicas de gl ucocorticoicles ev ita una exacerbación de rebote,k la enfermedad subyacente tratada (p. ej., t rastorno 3utoinmunitario). El descenso gradual de glucocorticoides exó genos de las dosis de reemplazo fisiológico hasta completar su discontinuación tiene el propósito de permitir la recuperación del eje H HS endógeno. Este tipo de disminución sólo apoya la recuperación del eje IIHS si se hace en forma lenta (semanas a meses) con dosis inferiores al equivalente di lrio de glucocorticoides fisiológicos (p. ej. 5.0 a 7.5 mg de prednisona). E. Efectos de la ACTH sobre las suprarrenales. La ACTI-l ci rculante se fija a receptores de alta afinidad (receptores de la ACTH u de fvlc2) l'n las membranas celulares s uprarre n a~ les, act ivando la adenilil ciclasa y aumentando el fos fa to cíclico de adenosina (ca M P, del ing lés cyclic adetlositle m01lophosprulte) intracelular. Existe una respuesta doble a la estimulación de la ACTH; a) producción y liberac ión inmedia la de cortisol; y b) inducción de síntesis de enzima es t ero i do ~ génica. La hipersecreción o ad minist ración prolongadas de ACTH ocasiona una hipertrofia inicial seg uida de hipe rplasia de la zona fasc iculada y de la zona reticular. Los fac lores de crecimiento tales como los péptidos POMC adicionales y los factores de c re ~ cimiento insulinoides representan un papel importante e n este proceso. Por el contrario, una de fi ciencia prolongada de ACTH deriva en una atrofia de la corteza suprarrenal. Mecanismo de acción Los t'fectos fisiológicos de los glucocorticoidcs en los distintos tejidos son el resultado dl' su fijació n a los ubicuos receptores citosólicos de glucocorticoidcs (G R, del inglés glucocorticoid recepton) (figura 21-~ ). Entonces, los complejos hormona GR ingresan en el núcleo y pueden actuar por medio de dos meca~ nisl110s princi pales: a) transaclivación, en la que los GH. se fijan con el D A nuclear }' promueven la transcripción de O TA, la producción de mrna y, por ende, la sí ntesis de proteínas; o b) tra nsrepresión, en la que la transcripción de los ge nes se ve in hibicla a través de una interferencia con otros fac tores de trai1 S~ cripc ión. Efectos Los efectos de los glucocorticoides sobre los tej idos meta se resumen en el (uadro Bajo condiciones fis iológicas, los efectos de los glucocorticoides no se comprenden del todo, pero pa recen ser sobre todo permisivos. 1 O obstante, se ha hecho u na descripción deta llada de los efectos de glucocorticoide!> secretados a niveles supra fisiológicos. En la Ina>'oría de los tejidos, los glu cocorticoides tienen u n efecto cataból ico, promoviendo la dege ~ neración de proteínas y grasas a fin de proporcionar el sust rato GC GC FIGURA 21 ~ 8 Mecanismo de la acción glucoco rticoide. La hormona glucocorticoide (Gel se fija al receptor citosólico intracelular de glucocorticoide (GR), que se dimeriza y después se transloca al núcleo y aumenta la transcripción de genes meta responsivos a los glucocorticoides (p. ej., PEPCK, transactivación) o inhibe la transcripción de genes (p. ej., colagenasa, interleucina 2. transrepresión) al interfe rir con otros fac tores de transcripción (p. ej., factor nuclear kappa-b [NF KBJ o proteína activadora 1 [AP1]). (Las fl echas represe ntan la transcripción genética. las flecha s tachadas represe n tan la transcripción genética inhibida; RE, elemento de respuesta.)

7 CA PfTULO 21 Traslornos de la corteza suprarrenal 577 CUADRO 21-2 Tejido meta Músculo Efectos d e los glucocorticoides Efecto Catabólico Mecanismo Inhiben la captación y metabolismo de la glucosa Disminuyen la sín tesis de proteínas Grasa lipolftico Aumentan la liberación de aminoacidos, lactato Estimulan la Iip6lisis Aumentan la liberación de AGL y glicerol Hígado Sintetico Aumentan la gluconeogénesis Aumentan la srntesis, almacenamiento de glucógeno Aumentan la actividad de glucosa-6-fosfatasa Aumentan la g lucosa en sangre Sistema inmunitario Supresión Redu cen el número de linfocitos, monocitos, eosinófilos, basófilos circulantes Inhiben la producción de interleucina-2 de linfocitos T Interfieren con el procesamiento de antígenos, producción y depuración de anticuerpos Antiinflamatorio Otro Disminuyen la migración de neutrófilos, monocitos, linfocitos a si tios de lesión Estimulan la liberación de neutrófilos de la médula ósea Cardiovascular Aumento del gasto cardiaco Interfieren con la migración de neutrófi los fuera del compartimiento vascular (se produce una neutrofilia relativa durante terapia con glucocortlcoidesl Renal Otro Aumento del tono vascular periférico Aumento de la tasa de filtración 910- merular Auxiliar en la regulación del equilibrio de agua y electrólitos Acción permisiva Aumentan la glucosa en sangre Resistencia al estrés Antagonismo a la insulina pa ra el metabolismo intermediario. Sin embargo. cn el hígado. Jos glucocorticoides tienen un efecto sintético y promueven la captación y liso de carbohidratos (en la síntesis de glucosa y glucógeno), aminoácidos (en la síntesis de RNA y enzi mas de proteínas) y ácidos grasos (como fuente de energía). Durante el ayu no. los glucocorticoides ay udan a preservar los ni veles de glucosa en sangre a través de diversos mecanismos (cundto 212). En los tejidos periféricos, los glucocorticoides inhibcn los efectos de la insulina. Los glucocorticoides inhiben la captación de insulina cn el tejido rnuscu lar y adiposo. El cerebro y el corazón no son sujetos a este antagonismo y la ca ntidad adicional de glucosa ayuda a estos órganos vitales a manejar el estrés. En el caso de los diabéticos. el antagonismo insulínico puede empeorar el control de los niveles de glucosa en sa ngre, aumentar los niveles de lípidos plasmáticos y aumentí.h la formación de cucrpos celónicos. Si n embargo. en los no diabéticos. el aumento del nivel de glucosa en sangre estimula un aumento compensatorio en la secreción de insulina a fin de prevenir estas secuelas. Debe haber pequeñas cantidades de glucocorlicoides presentes para que se presenten otros procesos metabólicos (acción permisiva). Por ejemplo, debe haber presencia de glucocorticoidcs para que las catecolaminas produzca n SlI S efectos calorígenos, lipolíticos. prcsorcs y broncodilatadores y p lra que el glucagon aumente la glucogénesis hepática. Ta mbién se requiere de los glucocorticoides para resistir diversos ('strescs. De hecho, el aumento de secreción de ACTH hipofisa ria yel consecuente aumento en glucocorticoides después de una lesión son esencia les para la supervivencia. Los individuos hipofisectomizados o suprarrcnalectomizados que s610 reciben dosis de mantenimiento de glucocorticoides pueden morir si se ven expuestos a tal estrés. Esto subraya el papel esencial de los glucocorticoides como hormonas del estrés.

8 578 CAPÍTULO 21 Trastornos de la corteza suprarrenal PUNTO DE CONTROL Cuáles son las capas histológicas de la corteza suprarrenal y qué esteroides secreta cada una? ], Cuáles son las tres funciones que se propone tienen las proteínas fijadoras de esteroides? 3, Bajo qué condiciones aumenta la globulina fijadora de corticosteroides? En cuáles disminuye? Bajo qué condiciones se aumenta el metabolismo de corti sol? En cuáles disminuye? S, Describa el ritmo diurno de secre ción de ACTH y nombre las co ndiciones bajo las que se altera, 6, Qué respuesta de estrés desencadena la secreción de ACTH? Describa el control de retroalimentación negativa del eje h i pota lá m ico-h i pofi sa ri o-su p rarre n a l. 8. Describa los principales efectos fisiológicos de los glucocorticoides. 2. Mineralocorticoides Síntesís, fijación proteínica y metabolismo La función primordial de los mincralocorticoides es regular la excreción de Na I y mantener un volumen intravasc ul ar normal. Sin ('mbargo, existen utros ractores que afectan la excreción de Na I en adición a los ll1ineralocorticoides, como la lasa de fil tración glomerular. el péptido natriurético auricular, la presencia de un diurético osmótico y los cambios en la reabsorción tubular del Ta-t no regulados por los mineralocorticoides. A. Síntesis. La aldaslcrona es el mineralocorticoidc principal sec retado por las suprarrenales. La desoxicorticosterona también tiene una mínima actividad rnineralocorticoide, así como la corticosterom\. 8. Fijación proteínica. L \ aldosterona se fija a las proteínas plasmáticas (a Ibúm i na y globul i na fijadora de corticosteroides) a un menor grado que los gl ucocorticoides. La ca ntidad de aldosteroml sl'crt'tada bajo circu nstancias normales es pequeña (- 0.1 S mg/24 h). I.a concentración plasmática media de aldosterona ( libre y fij odo) es Ilg/dl (0. 17 nmoi/ L). La oldosterono libre (no fijodo) representa 30 a 40% del total. C. Metabolismo. La vida media de la aldosterona es breve (-20 a 30 minutos). La aldostcrona se cataboliza sobre todo en el hígado y sus metabolitos se excretan en la orina. Menos del 1% de la aldosterona secretada se excreta en la orina en forma li bre. Regulación La secreción de aldoslerona está regulada sobre todo por el sistema renina-angiotensina, pero también por la ACTI I hipofisaria y por los electrólitos plasmáticos. K:t y, elll11enor grado, Na+. A. Regulación del sistema renina-angiotensina. El sistema renina-angiotensina regula la secreción de aldoste rona en forma de retroalimentación (figu ra 21 9). La renin3 es una enzima proteolítica que se produce a partir de una proteína dc mayor t3- mario, la prorrenina. La renina se exc reta a partir de las células )'lixtaglomerulares del riñón en respucsta a las disminuciones en la presión de la perfusión renal y de los aumentos re flejos en la descarga de los nervios renales. Una vez en el torrente sa nguíneo, la renina actúa sobre el angio tensinógeno, a fin de formar la angiolcnsina 1, un decapéptido. En el pulmón y otras locali- 7.aciones, la enzima convertidora de a ng iote nsina (F.CA, del inglés ollgiotensirl-convertirlg enzyme) convierte la angiotensina 1 en angiotensbla JI, un octapéptido. La angiotensina 11 se fija a las membranas de las células receptoras de la zona glomerular y e~timul a la síntesis )' secreción de aldosterona. Esta última promueve la retención de Na+ )' agua, ocasionando una expansión del volumen plasmático, que a su vez detiene la secreción de ren ina. En posición supina, hay un ritmo diurno de secrec ión de aldost('rona y renina; los valo res máximos se alc<\iu an a primeras horas de la maiiana antes de despertar. Los estímulos fisiológicos que ocasionan qu(' el ~istt'ma reninaangiotensina aumente la secreción de aldosterona incluyen factores que reducen la perfusión renal tales como las pérdidas en el volumen del líquido C'xtracelular, restricción diett- tica de Na'" y disrtlinuciones en la presió n vascular inl raa rterial (p. ej., oglsiona- yuxtaglomerular,"'.0 "IJ~ c;? _... '._0 renal media, M '"-''' reducción M en. la ", :: c:v: descarga\de nervios renales Angiotensinógeno Reni na ~ ~ Aumento del volumen Angiotensina I 1 Angiotensina 11 Enzima convertidora de angiotensina (ECA) 7' '~'""' Corteza suprarrenal ~... ;:., A_I_d_o_st_e_ro_n_o_-+ OiSm nución de la excreción de Na+ (y agua) FIGURA 21-9 Mecanismo de retroalimentación que regula la secreción de aldosterona. La fl echa punteada indica inhibición. (Redibujada, con autorización, de Ganong WF. Reviewo(MediwIPhysiology. 22nd ed. McGraw HIIl, 2005.)