XIV AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES DIGESTIVOS ADVANCES IN THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL TUMOURS

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1 14 y 15 DE DICIEMBRE / 14 th y 15 th DECEMBER Hospital Universitario Reina Sofía ESPAÑA / SPAIN XIV SIMPOSIO INTERNACIONAL INTERNATIONALSYMPOSIUM ON AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES DIGESTIVOS ADVANCES IN THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL TUMOURS Organizado por / Organized by Grupo de Tratamiento de los Tumores Digestivos Spanish Cooperative Group for Gastrointestinal Tumour Therapy Auspiciado por / Under the auspices of Declarado de Interés Sanitario por / Scientific and Sanitary Interest Accredited by MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO

2 Índice Index RECOMENDACIONES ACTUALES SOBRE ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER ESÓFAGO-GÁSTRICO MOLECULAR BIOLOGY OF ESOPHAGEAL CANCER QUIMIOTERAPIA SISTÉMICA DE 1ª LÍNEA EN CÁNCER COLORRECTAL AVANZADO A. Gómez España Hospital Universitario Reina Sofía Córdoba. España Pag. 8-9 J. Ajani MD Anderson Cancer Center Houston. United States Pag P. García Hospital Universitario Gregorio Marañón Madrid. España Pag TRATAMIENTO MULTIDISCIPLINARIO DEL CÁNCER DE ESÓFAGO LOCALIZADO Y LOCALMENTE AVANZADO F. Rivera Hospital Universitario Marqués de Valdecilla Santander. España Pag TRATAMIENTO MULTIDISCIPLINARIO DEL CÁNCER GÁSTRICO LOCALIZADO NOVEL AGENTS TARGETING CELL SURFACE RECEPTORS FOR THE TREATMENT OF GI MALIGNANCIES Ch. Takimoto Institute for Drug Development, Cancer Therapy & Research Center San Antonio. United States Pag AGENTS TARGETING DOWNSTREAM SIGNALING TRANSDUCTION PATHWAYS INTEGRATION OF BIOLOGIC THERAPY INTO THE SYSTEMIC THERAPY OF ADVANCED COLORECTAL CANCER A. Grothey Mayo Clinic College of Medicine Rochester. United States TRATAMIENTO NEOADYUVANTE EN EL CÁNCER DE COLON Pag A. Cervantes Hospital Clínico Universitario Valencia. España Pag J. M. Tabernero Hospital Universitari Vall d Hebrón Barcelona. España Pag A. Abad ICO. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol Badalona. España Pag CHEMOTHERAPY FOR METASTATIC GASTRIC CANCER: CURRENT STATUS AGENTS DIRECTED AGAINST THE PROCESS OF MITOSIS TRATAMIENTO SISTÉMICO DEL CÁNCER COLORRECTAL METASTÁTICO EN EL ANCIANO A. Roth Hopital Cantonal Universitaire de Geneve Geneva. Switzerland Pag E.E. Voest University Medical Center Utrecht. The Netherlands Pag M. Benavides Hospital Regional Universitario Carlos Haya Málaga. España Pag

3 ES POSIBLE UN TRATAMIENTO A LA MEDIDA EN EL CÁNCER COLORRECTAL METASTÁSICO (CCRM)? CHALLENGES IN THE ADJUVANT TREATMENT FOR STAGE III COLON CANCER E. Díaz-Rubio Hospital Universitario Clínico San Carlos Madrid. España Pag E. Van Cutsem University Hospital Gasthuisberg Leuven. Belgium Pag TRATAMIENTO MÍNIMO EFICAZ EN ONCOLOGÍA. CIRUGÍA LAPAROSCÓPICA FRENTE A CONVENCIONAL EN EL CÁNCER COLORRECTAL S. Rufián Hospital Universitario Reina Sofía Córdoba. España Pag TRATAMIENTO ADYUVANTE DEL ESTADIO II DE CÁNCER DE COLON C. Grávalos Hospital Universitario 12 de Octubre Madrid. España Pag CRIOCOAGULACIÓN Y RADIOFRECUENCIA EN LAS METÁSTASIS HEPÁTICAS DEL CARCINOMA COLORRECTAL E. Varo Complejo Hospitalario Universitario de Santiago La Coruña. España Pag MANEJO DE LA TOXICIDAD INDUCIDA POR LA QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE DEL CÁNCER DE COLON J. Sastre Hospital Universitario Clínico San Carlos Madrid. España Pag ESTADO ACTUAL DEL TRATAMIENTO DE LA CARCINOMATOSIS DE ORIGEN COLORRECTAL TRATAMIENTO ADYUVANTE DEL CÁNCER DE COLON EN EL ANCIANO A. Gómez Portilla Policlínica San José Vitoria. España Pag M. Valladares Hospital Juan Canalejo La Coruña. España Pag PROGNOSTIC FACTORS OF CLINICAL UTILITY A. Sobrero Ospedale San Martino Genoa. Italy Pag Ponencias / Presentation Summaries

4 Auxiliadora Gómez España Hospital Universitario Reina Sofía Córdoba. España Recomenaciones actuales sobre estadificación del cáncer esófago-gástrico Ponencia - Auxiliadora Gómez España Notas 9 CÁNCER GÁSTRICO Representa el 4º tumor más frecuente a nivel mundial tras el cáncer de pulmón, mama y colorrectal, aunque en los últimos años hemos asistido a una ligera disminución de la incidencia sobre todo del adenocarcinoma de tipo intestinal. Tiene una alta mortalidad lo que le posiciona en la 2ª causa de muerte por cáncer. La cirugía continúa siendo el único tratamiento curativo, pero sólo es posible un 40% de resecciones completas de las cuales sólo un 30% se encuentran en estadios iniciales (0, IA, IB) con supervivencia a los 5 años del 85%, el resto son estadios II, IIIA, IIIB y IV con supervivencias a los 5 años del 35%, 20%, 8% y < 7% respectivamente. El 60% de los pacientes resecados van a recaer, de ellos el 70% a nivel locorregional, 25-50% peritoneal, 30% hepático y 30-50% extraabdominal. Todo ello nos indica la necesidad de realizar una buena estadificación preoperatoria para predecir el pronóstico y establecer la mejor estrategia terapéutica (cirugía radical ó paliativa; quimioterapia paliativa, adyuvante ó neoadyuvante; quimio-radioterapia; soporte), consiguiendo mejorar la supervivencia. Para un correcto diagnóstico necesitamos: localizar el tumor, invasión de la pared gástrica, afectación ganglionar regional y presencia o no de metástasis a distancia. Mediante la endoscopia podemos localizar el tumor, aspecto macroscópico, así como confirmar la histología mediante la toma de biopsia. Entre las técnicas diagnósticas para establecer el estadio tumoral se encuentra la TAC pero tan sólo ofrece una seguridad del 25-66% para el T y del 25-68% para el N, siendo superior para la detección de posibles metástasis a distancia. De ahí la necesidad de buscar otras técnicas, una de ellas de aparición en los últimos años ha sido la ecoendoscopia con seguridad para la invasión de la pared gástrica 80-92% (sobre todo para distinguir T1 de T2) y para la afectación ganglionar 66-87%, ésta aumenta con la posibilidad de PAAF guiada. La combinación de ambas consigue una estadificación correcta en el 80% de los casos. La RNM obtiene resultados similares al TAC helicoidal. Para aumentar este porcentaje se empezó a realizar la laparoscopia diagnóstica y ecografía laparoscópica, pudiendo distinguir los T3 de los T4 y con especificidad del 75% para la afectación ganglionar, asimismo es capaz de diagnosticar un 20% de carcinomatosis en pacientes que presentaban enfermedad localizada con las técnicas previas. Por último, y de más reciente aparición se encuentra la PET (Tomografía por Emisión de Positrones) con sensibilidad y especificidad inferior al 70%, siendo menor en los tipo difuso con células en anillo de sello. Esta sensibilidad puede aumentar con la PET-TAC. CÁNCER ESOFÁGICO Es una neoplasia poco frecuente, ocupa el cuarto lugar de las neoplasias digestivas, con incidencia en aumento, sobre todo el subtipo histológico adenocarcinoma y los de localización distal y de la unión esófago-gástrica. La supervivencia global a los 5 años es de 5-30%. Una de los inconvenientes para un tratamiento adecuado es la dificultad para un buena estadificación. La endoscopia al igual que para el cáncer gástrico nos permite la valoración macroscópica, la toma de biopsia y si la lesión permite el paso podemos medir la longitud, si no es así podemos ayudarnos del tránsito baritado el cual además puede identificar la presencia de fístulas. Ecoendoscopia tiene una sensibilidad para el T de 71%-100% con especificidad del 66,7%-100% y para el N 59,5%-99,2% y % respectivamente. Las principales limitaciones de la TAC en el estudio de extensión de las neoplasias esofágicas son: incapacidad para determinar la invasión del tumor primario y la escasa sensibilidad para la afectación ganglionar; no obstante sigue siendo la prueba princeps para la detección de metástasis a distancia y la presencia de invasión de estructuras adyacentes. PET puede ayudar a identificar la presencia de metástasis a distancia, también ha demostrado utilidad en algunos estudios para la valoración de la respuesta a tratamientos preoperatorios, observando correlación entre supervivencia y la respuesta metabólica detectada en la PET. En las localizaciones de tercio superior y medio se recomienda la realización de fibrobroncoscopia para descartar presencia de fístulas o infiltración traqueal. La toracoscopia y laparoscopia permite aumentar la detección de afectación ganglionar frente a las técnicas anteriores.

5 Fernando Rivera Herrero, Mª Eugenia Vega Villegas Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario Marqués de Valdecilla Santander. España INTRODUCCIÓN En la Unión Europea, en el año 2004, se diagnosticaron nuevos casos de cáncer de esófago (fue el 17º tumor maligno en incidencia), y murieron pacientes (13º tumor en mortalidad) (1). Si bien en el pasado la mayoría de los casos eran carcinomas epidermoides, en las últimas tres décadas ha habido en Occidente un aumento importante en la incidencia de adenocarcinomas del esófago distal, siendo en estos países los adenocarcinomas ya la histología más frecuente. Una cuestión que merece ser destacada es que los adenocarcinomas de la unión esófago-gástrica son agrupados en algunas series junto con los adenocarcinomas de esófago mientras que en otras se consideran junto con los adenocarcinomas gástricos proximales. Posiblemente lo más correcto sería considerar por separado los carcinomas epidermoides de esófago y los adenocarcinomas de tercio distal que podrían agruparse quizás mejor con los adenocarcinomas de la unión esófago gástrica e incluso con los adenocarcinomas gástricos proximales al compartir características epidemiológicas, etiopatogénicas pronósticas y terapéuticas. Al diagnóstico, sólo alrededor del 10% de los pacientes con cáncer de esófago tienen una enfermedad precoz (Tis/T1/T2 N0 M0; Estadíos 0 / I / IIA->T2N0M0), el 70% padecen una enfermedad localmente avanzada (T3-4 o N1 M0; Estadíos II -excluidos los T2N0M0- y III), el 10% van a ser estadíos IV-A (M1a: afectación de adenopatías del tronco celíaco en tumores de esófago distal o adenopatías cervicales en tumores esofágicos del tercio superior) y el otro 10 % de los pacientes van a ser diagnosticados con enfermedad metastásica (M1b, Estadíos IV-B). II. CIRUGÍA En la enfermedad precoz la Cirugía es el tratamiento de elección lográndose supervivencias a largo plazo en el 90% de los casos en los Estadíos 0, en el 70% de los casos en los Estadíos I y en el 60% de los casos en los IIA->T2N0M0 (2). Tratamiento multidisciplinario del cáncer de esófago localizado y localmente avanzado Mucho peores son los resultados de la Cirugía en los pacientes con enfermedad localmente avanzada, con curaciones del 30-40% en los Estadíos II y de sólo el 10% en los Estadíos III. Estos pobres resultados se deben por una parte a que sólo en la mitad de estos pacientes es posible realizar una resección R0 y a que incluso en estos pacientes la supervivencia a largo plazo es de tan solo alrededor de un 30% debido tanto a una alta tasa de recidivas locales (30-50%) como a una alta frecuencia de recidiva sistémica (65%), siendo algo más frecuente el fracaso loco-regional en los carcinomas epidermoides y algo más frecuente el fracaso sistémico en los adenocarcinomas (3). Mención aparte merecen los pacientes con estadíos IV-A (M1a: afectación de adenopatías del tronco celíaco en tumores de esófago distal o adenopatías cervicales en tumores esofágicos del tercio superior). Esta situación se produce en aproximadamente el 5-10% de los pacientes cuando el estadiaje se realiza sólo con TAC pero existen series que sugieren una frecuencia mayor cuando se incorpora el PET al estadiaje. Existen varias series (4) que analizan el pronóstico de estos pacientes cuando se tratan con intención curativa, bien sea con Cirugía sola o con tratamientos multimodales y si bien los resultados difieren algo entre las distintas series, en general se observa que las tasas de supervivencia a largo plazo (5-10%) son sólo discretamente inferiores a los ya pobres resultados de los Estadíos III, siendo parecido el control loco-regional pero peor el control sistémico. Ante estos resultados, la mayoría de los autores suelen incluir estos pacientes junto a los estadíos II y III considerándolos como Enfermedad localmente avanzada. En los pacientes con enfermedad metastásica el tratamiento va ser sólo paliativo, la supervivencia a largo plazo es anecdótica y la mediana de supervivencia es de sólo unos 6 meses. Estos pacientes son sólo subsidiarios de intentar tratamiento sistémico y/o maniobras poco agresivas de tipo paliativo y ni la Cirugía radical ni la Radioterapia radical tienen ningún papel en este contexto. Ponencia - Fernando Rivera Herrero, Mª Eugenia Vega Villegas Para mejorar los resultados de la Cirugía se ha intentado avanzar de distintas maneras en las últimas décadas. En primer lugar intentando un mayor entrenamiento y especialización de los equipos quirúrgicos y una mejor selección de los pacientes, disminuyendo la mortalidad (que en centros experimentados ha bajado de más de un 10% a menos de un 2% en los últimos 10 años (5) ) y mejorando el control local y la supervivencia (5,6,7). También se puede intentar mejorar los resultados avanzando en el correcto estadiaje de estos tumores de manera que antes de intentar la Cirugía se seleccione de la manera más fiable posible los pacientes en los que realmente se puede lograr una resección R0, tratando a los pacientes en los que la resección no es posible con otros abordajes terapéuticos. Es también esencial evaluar correctamente la situación del paciente, sus comorbilidades, estado general, estado nutricional etc.antes de intentar una cirugía tan importante como es la resección esofágica, y es de la máxima importancia optimizar en estos pacientes el tratamiento nutricional, los distintos tratamientos de soporte e incluso el soporte psicológico. III. TRATAMIENTO NO QUIRÚRGICO Las opciones no quirúrgicas han sido poco exploradas en la enfermedad precoz (Tis/T1/T2 N0 M0) dados los aceptables resultados de la Cirugía sola en este contexto. No obstante, existen estudios retrospectivos (8) que sugieren que la Quimio/Radioterapia seguida de Cirugía sólo en aquellos casos que no alcanzasen respuesta completa o recidivasen localmente, podría ser un tratamiento alternativo a la Cirugía de entrada en estos pacientes, con supervivencia y control local similares y evitándose la esofaguectomía en el 92% de los T1 y en el 58% de los T2. No obstante, a falta de estudios Fase III que comparen ambas opciones en esta situación, la mayor parte de los autores siguen considerando que la Cirugía sola es el tratamiento de referencia y la Quimio/Radioterapia suele considerarse sólo en aquellos casos en los que la cirugía se desestima por la situación basal del paciente. Es distinta la situación en la enfermedad localmente avanzada (Estadíos II -excluidos lost2n0m0-, III y IVA). En estos pacientes en torno a la mitad de los casos no van a ser resecables al diagnóstico, incluso en los pacientes que se logra una resección R0 la supervivencia a largo plazo es muy pobre y la cirugía tiene una importante morbimortalidad, más en estos pacientes que a menudo están muy debilitados por la enfermedad. Por todo ello se ha explorado la posibilidad de tratar a estos pacientes con opciones no quirúrgicas. Existen numerosas series de pacientes con tumores de esófago (predominantemente carcinomas epidermoides) localmente avanzados tratados con Radioterapia, en las cuales la supervivencia a largo plazo estaba en torno al 20%, cifra que parecía estar un poco por debajo de lo logrado por la cirugía. Hasta hace poco no disponíamos de ningún estudio Fase III que comparase Cirugía con Radioterapia en estos pacientes. En ASCO 06 se comunicaron los resultados de un Estudio Fase III chino (9) que incluyó 269 pacientes y que aunque no vio diferencias significativas en cuanto a la supervivencia (Supervivencia a 5 años: Cirugía 35%, Radioterapia: 37%) sí que vio una mayor tasa de recidivas locales en el brazo de Radioterapia (Recaídas locales a 5 años: Cirugía: 28 %, Radioterapia: 57 %, p=0,001). Para optimizar los resultados de la Radioterapia conviene también señalar aquí el papel fundamental de un correcto estadiaje, tratamiento nutricional y de soporte y planificación y ejecución del tratamiento radioterápico. En este sentido es interesante destacar que existen estudios que observan resultados mejores en términos de control locoregional y supervivencia cuando el tratamiento radioterápico se realiza en centros con una adecuada casuística y entrenamiento (10). Se han estudiado diversas estrategias para mejorar los resultados de la Radioterapia: Añadirle Quimioterapia (Quimio/Radioterapia), aumentar la dosis de Radioterapia (aumentando la dosis total, utilizando hiperfraccionamiento o asociando braquiterapia) o explorar qué puede aportar el asociar nuevos citostáticos o fármacos frente a las nuevas dianas. En cuanto a la Quimio-Radioterapia, en el estudio Fase III RTOG (11) se comparó en 123 pacientes (87% eran epidermoides) Radioterapia sola (64 Gy) frente a Quimio-Radioterapia (Cisplatino/5-FU x 4 ciclos, administrando RT 50 Gy-concomitante durante los 2 primeros ciclos) viéndose una mejoría estadísticamente significativa en el brazo de Quimio-Radioterapia tanto en términos de supervivencia (supervivencia 5 años: RT: 0%, QT/RT: 28%, p<0,05) como de control local (control local a 5 años: RT: 34%, QT/RT: 53%, p<0,05) y de control sistémico (recidiva sistémica 1 año: RT: 29%, QT/RT: 16%). En un estudio Fase III 11

6 XIV SIMPOSIO INTERNACIONAL / INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES DIGESTIVOS / ADVANCES IN THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL TUMOURS 12 Ponencia - Fernando Rivera Herrero, Mª Eugenia Vega Villegas 13 posterior, el INT 0123 (12), se exploró si el subir la dosis de Radioterapia cuando se administraba Quimioterapia concomitante podía mejorar aún más los resultados. Se incluyeron 216 pacientes que fueron randomizados a recibir Cisplatino/5- FU x 4 con RT (50Gy) concomitantes con los dos primeros ciclos o Cisplatino/5-FU x 4 con RT (65Gy) concomitantes con los dos primeros ciclos. Se vio una tendencia hacia una peor supervivencia en el brazo con más dosis de Radioterapia (Mediana de Sv: 65Gy: 12,9 meses, 50 Gy: 17,6 meses, Sv a 2 años: 65 Gy: 29%, 50Gy: 38%, lrk, p=0,14) sin verse diferencias en cuanto al control local entre los dos brazos del estudio. También se ha explorado en diversos estudios Fase II el papel de la Radioterapia hiperfraccionada (13) o del añadir braquiterapia al final de la Quimio-Radioterapia (14), y si bien algunos de estos estudios sugieren que podrían ser abordajes prometedores, tampoco puede infereirse de los mismos que exista una clara superioridad sobre lo obtenido con la Quimio- Radioterapia convencional, y dado que no existen estudios Fase III que demuestren su utilidad, estos abordajes se siguen considerando como experimentales. Con respecto a la utilización de nuevos citostáticos o de fármacos frente a las nuevas dianas, la mayor parte de los estudios se han realizado en un escenario de Quimio- Radioterapia preoperatoria y no en un contexto de Quimio-Radioterapia radical por lo que hablaremos de estas nuevas combinaciones más adelante cuando hablemos del tratamiento Trimodal (Quimio-Radioterapia más Cirugía). A la luz de los estudios mencionados, la mayoría de los autores considera que la Quimio/Radioterapia concomitante (Cisplatino/5- FU x 4 con RT -50Gy- concomitante con los dos primeros ciclos) es el tratamiento de elección en los pacientes con cáncer de esófago localmente avanzado cuando no se realiza cirugía. La superviencia a los 5 años con este abordaje es de en torno al 30 %, lo cual parece estar en un rango similar a lo logrado por la Cirugía, y no se ha comunicado hasta la fecha ningún estudio Fase III que compare Cirugía frente a Quimio/Radioterapia en este contexto. IV. TRATAMIENTO MULTIMODAL INCLUYENDO CIRUGÍA En los pacientes con enfermedad precoz los resultados con Cirugía sola son aceptables y no se suele plantear el añadir tratamientos complementarios. En cambio, en los pacientes con enfermedad localmente avanzada los resultados tanto de la Cirugía sola como de la Quimio/Radioterapia sola, son pobres y en ambos casos un importante porcentaje de los pacientes van a sufrir recidivas locales (por lo cual en principio parece lógico intentar asociar Cirugía y Radioterapia) y sistémicas (por lo que el añadir tratamientos complementarios sistémicos también parece interesante). IV-a) QUIMIOTERAPIA PREOPERATORIA O PERIOPERATORIA Se han publicado varios estudios Fase III que randomizaron pacientes con carcinomas de esófago localmente avanzados, resecables, a Cirugía vs Quimioterapia preoperatoria seguida de Cirugía (Tabla 1). Algunos de estos estudios no encontraron diferencias significativas en supervivencia pero no tenían un tamaño muestral adecuado por lo que no se podía sacar ninguna conclusión de sus resultados. Así el estudio de Hatlevoll (15) randomizó sólo 97 pacientes, el de Roth (16), 39 pacientes y el de Schlag (17), 75 pacientes. El primer estudio que vio un aumento significativo de la supervivencia con la Quimioterapia preoperatoria fue el estudio Fase III de Kok comunicado en ASCO 97 pero aún no publicado (18) que randomizó 171 pacientes (todos con carcinoma epidermoide) a cirugía de entrada vs 2 ciclos (y en caso de respuesta se seguía hasta 4 ciclos) de Cisplatino/Etopósido seguidos de Cirugía. Cuando se comunicaron los resultados la mediana de seguimiento era aún de sólo 15 meses y se observaba un aumento estadísticamente significativo en la supervivencia en el brazo con Quimioterapia preoperatoria (mediana 18,5 vs 15 meses, p= 0,002). No obstante, la falta de un seguimiento mayor con datos de supervivencia a largo plazo y el que aún no se hayan publicado los resultados finales merma la validez de este estudio. Posteriormente se han publicado dos estudios Fase III con un tamaño muestral adecuado y resultados ya maduros y estos dos estudios han encontrado resultados discordantes. El primero de ellos es el norteamericano INT 113 (19) que randomizó 440 pacientes a Cirugía vs Quimioterapia perioperatoria (Cisplatino/5-FU, tres ciclos preoperatorios, seguidos de Cirugía y de otros dos ciclos postoperatorios). En este estudio no se vieron diferencias estadísticamente significativas en supervivencia (HR: 1,07 IC 95%: 0,87-1,32, p: 0,49; Sv a 3 años: Cir: 26%, QT perioperatoria: 23%). En cambio, en el segundo de estos estudios, el estudio inglés MRC OE-02 (20), que incluyó 802 pacientes y los randomizó a Cirugía vs Quimioterapia preoperatoria (Cisplatino/5-FU, dos ciclos seguidos de Cirugía) sí que se vieron diferencias estadísticamente significativas en supervivencia (HR: 0,79, IC 95%: 0,67-0,93 p: 0,004; Sv a 3 años: Cir: 26%, QT perioperatoria: 34%). Es difícil explicar esta disparidad en los hallazgos de ambos estudios. Es de destacar que en ambos estudios la supervivencia del brazo de Cirugía sea similar (28% a 3 a) y la diferencia está en la mayor supervivencia en el brazo con Quimioterapia en el estudio del MRC (34% a 3 a) que en el estudio INT (23% a 3 a). El estudio del MRC incluyó casi el doble de pacientes, se administraron menos ciclos de Quimioterapia preoperatoria (2 frente a los 3 del INT 113) y no se contemplaba la Quimioterapia postoperatoria. Pero aquí se acaban las diferencias entre ambos estudios pues por lo demás sus características y hallazgos fueron similares: la proporción de adenocarcinomas incluidos (MRC: 66%; INT: 51%), la mediana de edad de los pacientes (MRC: 63 a; INT: 62 a), la proporción de pacientes que recibieron almenos 2 ciclos de QT Preoperatoria (MRC: 90%; INT: 84%), la tasa de mortalidad durante el tratamiento quimioterápico preoperatorio (MRC: 3%; INT: 2%), la mortalidad postoperatoria (MRC: Cir: 10%, QT Preop: 10%; INT: Cir: 6%, QT Preop: 6%), la tasa de Respuestas Completas patológicas (MRC: 3%; INT: 2,5%), la tasa de Resecciones R0 (MRC: Cir: 54%, QT perioperatoria: 60% INT: Cir: 59%, QT perioperatoria: 62%) y en ambos estudios no se observaron diferencias en los resultados de los epidermoides vs los adenocarcinomas. Ante esta disparidad en los resultados de la Quimioterapia preoperatorio se realizó un metaanálisis por un grupo canadiense (21) que incluyó 1976 pacientes procedentes de 11 estudios que habían randomizado a QT preoperatorio vs Cirugía. La tasa de respuestas completas con la QT preoperatoria era del 5% y no se vieron diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia a 3 años (OR: 0,77, IC 95%: 0,37-1,59, p=0,48). A la vista de todos estos datos, la Quimioterapia preoperatoria fue aceptada como una opción de tratamiento de referencia tan solo en el Reino Unido, inclinándose en el resto de los países la mayor parte de los autores por considerar que la cirugía sola seguía siendo el tratamiento estándar. Así estaban las cosas hasta la comunicación en ASCO 2005 de los resultados del Estudio Fase III inglés MAGIC-1, que se han publicado recientemente (22). En este estudio se incluyeron 503 pacientes, sobre todo con adenocarcinomas gástricos pero el 26% del total tenían adenocarcinomas del tercio esofágico distal o de la unión esófago-gástrica. Los pacientes tenian estadíos II-IV-M0, resecables y fueron randomizados a Epirrubicina/Cisplatino/5-FU (ECF) perioperatorio (3 ciclos de ECF precirugía y otros 3 ciclos postoperatorios) o Cirugía sola. Pese a que en el brazo de tratamiento combinado el porcentaje de pacientes sometidos a Cirugía fue algo menor que en el brazo de Cirugía sola (88% vs 95%), la tasa de Resecciones R0 logradas fue similar (68% vs 66%), como también fueron similares la tasa de mortalidad postcirugía (6% en ambos brazos), la incidencia de complicaciones quirúrgicas (46% en ambos brazos) y los días de hospitalización postcirugía (mediana 13 días en ambos brazos). Es de destacar que tan solo el 55% de los pacientes randomizados a Quimioterapia perioperatoria iniciaron los ciclos previstos de ECF postoperatorios y tan solo un 42% completaron dichos ciclos. En el brazo combinado se observó un aumento significativo en la supervivencia libre de progresión (lrk=0,0001; HR 0,66 95% IC: 0,53-0,81) y en la supervivencia (lrk:0,009; HR 0,75 95% IC: 0,60-0,93). Basándose en estos resultados, muchos autores han pasado a considerar ECF perioperatorio como un nuevo posible tratamiento de referencia no sólo en adenocarcinomas gástricos, sino también en los adenocarcinomas del esófago distal y de la unión esófago-gástrica.

7 XIV SIMPOSIO INTERNACIONAL / INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES DIGESTIVOS / ADVANCES IN THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL TUMOURS 14 Ponencia - Fernando Rivera Herrero, Mª Eugenia Vega Villegas 15 Tabla 1: Fases III y meta-análisis QT preoperatoria vs Cirugía FASE III Hatlevoll 15 Roth 16 Schag 17 Kok 18 ITN MRC OE Meta-análisis Urschel 21 FASE III MAGIG 22 QT Preop. Cis/Bleo Cis/Vds/Bleo Cis/5-FU Cis/Etop Cis/5-FU x 3 Cis/5-FU x 2 Epi/Cis/5-FU Nº Pts (103 esof) IV-b) QUIMIO-RADIOTERAPIA PREOPERATORIA Numerosos estudios fase III han comparado Quimio-Radioterapia preoperatoria vs Cirugía (Tabla 2). Algunos de ellos administraron la Quimioterapia y la Radioterapia de forma secuencial como el de Nygaard (23) (que incluyó 88 pacientes con carcinoma epidermoide y utilizó cisplatino/bleomicina) o el de Le Prise (24) (que incluyó 86 pacientes con carcinoma epidermoide y utilizó cisplatino/5-fu) y en ambos, aunque se vio una tendencia hacia una mejor supervivencia en el brazo con tratamiento trimodal (Sv a 3 a: 21% vs 9% y 19% vs 14%, respectivamente), la diferencia no fue estadísticamente significativa. Más interesantes son los estudios fase III en los que la Quimio-Radioterapia preoperatorias se administraron de forma concomitante y se compararon con cirugía sola: Epid Epid Epid Epid Hitol. 51% Adeno 66% Adeno Epi/Adeno Adenoc Sv 3 a o Mediana QT preop vs Cir 3% vs 9% 25% vs 5% 10m vs 10m 18,5m vs 15m* 23% vs 26% 34% vs 26%* OR: 0,77 (0,37-1,59) 43% vs 32% *P<0,05 prc 2,5% 3% 5% En el estudio de Walsh (25) se incluyeron 113 pacientes con adenocarcinoma del esófago distal, se utilizó cisplatino/5-fu dos ciclos concomitantes con la RT (40 Gy), la tasa de respuestas completas patológicas en el brazo con QT/RT preoperatorias fue del 25% y se vio un aumento estadísticamente significativo en la supervivencia en el brazo trimodal (Sv a 3 a: QT/RT preop: 32% vs Cir: 6%, p=0,01). Es de destacar en este estudio la baja supervivencia del brazo de Cirugía. En el estudio de la EORTC (26) se randomizaron 282 pacientes con carcinoma epidermoide estadíos I y II, se utilizó cisplatino dos ciclos concomitantes con la RT (dosis de 3,7 Gy/día x 5 días en dos tandas separadas por 2 sems, alcanzándose un total de 37 Gy), la tasa de respuestas completas patológicas en el brazo con QT/RT preoperatorias fue del 26%, se vio una mayor tasa de resecciones R0 en el brazo de tratamiento combinado (81% vs 69%), pero la supervivencia fue similar en los dos brazos del estudio (Sv a 3 a: QT/RT preop: 34% vs Cir: 36%, p=0,01). Es de destacar que la mortalidad postoperatoria fue significativamente mayor en el brazo de tratamiento combinado (16% vs 5%, p=0,012) postulando los autores que quizás la alta dosis de RT por fracción produjese daños sobre el pulmón y la inmunidad que favoreciesen las complicaciones postoperatorias. Los pacientes muertos por progresión tumoral fueron menos en el brazo combinado (67%) que en el de Cirugía sola (86%). En el estudio de la Universidad de Michigan (27) se incluyeron 100 pacientes (el 75% con adenocarcinoma y el 25% con carcinoma epidermoide), se utilizó cisplatino/5- Fu/Vinblastina dos ciclos concomitantes con la RT (45 Gy), la tasa de respuestas completas patológicas en el brazo con QT/RT preoperatorias fue del 28%, se vio una tasa de resecciones R0 similar en ambos brazos (90%), y aunque se vio una tendencia hacia una mejor supervivencia en el brazo de tratamiento trimodal no se alcanzo la significación estadística (Sv a 3 a: QT/RT preop: 30% vs Cir: 16%, p=0,15). Si que fue significativa en cambio la reducción en las recidivas locales que se vio en el brazo de tratamiento combinado (19% vs 39%, p<0,05). En otro estudio coreano (28) se randomizaron 101 pacientes con carcinomas epidermoides estadíos II/III, se utilizó cisplatino/5-fu dos ciclos concomitantes con la RT (45 Gy, hiperfraccionada: 1,2 Gy 2 veces al día x 28 d), la tasa de respuestas completas patológicas en el brazo con QT/RT preoperatorias fue del 30%, y llama la atención cómo se intentó la esofaguectomía en un porcentaje mucho menor de pacientes en el brazo combinado (61% vs 93%, p<0,01) los cual se tradujo en una tasa de resecciones R0 muy inferior en los pacientes tratados con tratamiento trimodal (69% vs 84%), y según los autores esto posiblemente fuese la causa de que se viese una tendencia hacia una mayor tasa de fracaso loco-regional en el tratamiento combinado(22% vs 12%, p=0,31) y de que no se viesen diferencias significativas en supervivencia (Sv a 3 a: QT/RT preop: 45% vs Cir: 40%, p=0,69). En un estudio australiano (29) se randomizaron 256 pacientes con carcinomas epidermoides y adenocarcinomas, se utilizó Cisplatino/5-Fu dos ciclos concomitantes con la RT (35 Gy), la tasa de respuestas completas patológicas en el brazo con QT/RT preoperatorias fue del 16 %, se vio una tasa de resecciones R0 significativamente mayor en el brazo combinado (80% vs 59%, p=0,0002), y aunque se vio una tendencia hacia una mejor supervivencia en el brazo de tratamiento Trimodal no se alcanzo la significación estadística (Sv a 3 a: QT/RT preop: 35% vs Cir: 31%, HR: 0,89, IC 95%: 0,67-1,19, p=0,38). Por último, en ASCO-06 se han comunicado los resultados del fase III CALGB-9781 (30) que aunque tenía planificado incluir 475 pacientes, tuvo que ser cerrado prematuramente tras tres años de muy lenta inclusión y cuando sólo se habían randomizado 56 pacientes. Se incluyeron estadíos I-III, el 75% eran adenocarcinomas, se utilizó Cisplatino/5-Fu dos ciclos concomitantes con la RT (50 Gy), la tasa de respuestas completas patológicas en el brazo con QT/RT preoperatorias fue del 40%, y a pesar del pequeño tamaño muestral, en este estudio se vio una aumento estadísticamente significativo en la supervivencia en el brazo con tratamiento multimodal (Sv a 5 a: QT/RT preop: 39% vs Cir: 16%, p<0,008). Ante lo discordante de los resultados en cuanto a supervivencia de los distintos estudios fase III que han comparado Quimio-radioterapia preoperatoria vs Cirugía en cáncer de esófago localmente avanzado puede ser útil el realizar meta-análisis y se han publicado recientemente tres: En el meta-análisis de Greer (31) se incluyeron 738 pacientes procedentes de 6 estudios y se vio una tendencia que rozó la significación estadística hacia una mejor supervivencia con el tratamiento multimodal (RR: 0,86, IC 95%: 0,74-1,01, p=0,07). En el meta-análisis de Urschel (32) se incluyeron 1116 pacientes procedentes de 9 estudios y sí se vio una aumento estadísticamente significativo con el tratamiento Trimodal en la supervivencia a 3 años ( OR: 0,66, IC 95%: 0,47-0,92, p=0,016) que se debía sobre todo a una disminución en las recidivas loco-regionales (OR: 0,38, IC 95%: 0,23-0,63, p=0,0002) sin modificarse las recidivas sistémicas (OR: 0,88, IC 95%: 0,55-1,41, p=0,6). El beneficio en la supervivencia a 3 años se veía sólo cuando la Quimio y la Radioterapia se administraban de forma concomitante ( OR: 0,45, IC 95%: 0,26-0,79, p=0,005) y no se veía cuando se administraban de forma secuencial ( OR: 0,82, IC 95%: 0,54-1,25, p=0,36). La tasa de Respuestas completas patológicas con la Quimio-Radioterapia

8 XIV SIMPOSIO INTERNACIONAL / INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES DIGESTIVOS / ADVANCES IN THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL TUMOURS 16 Ponencia - Fernando Rivera Herrero, Mª Eugenia Vega Villegas 17 preoperatoria fue del 21%. La mortalidad postoperatoria tendía a ser mayor en el tratamiento combinado rozándose la significación estadística (OR: 1,72, IC 95%: 0,96-3,07, p=0,07). Por último, en el meta-análisis de Fiorica (33) se incluyeron 768 pacientes procedentes de 6 Tabla 2: Fases III y meta-análisis QT/RT preoperatoria vs Cirugía FASES III QT RT Preop. Nº Pt. Histol. Nygaard 23 Le Prise 24 Walsh 25 EORTC 26 Urba 27 Lee 28 Burmeister 29 Cis-Bleo -- 35Gy Cis-5FU -- 20Gyo Cis-5FU / 40Gy Cis/ 37Gy(3,7x10) Cis-5FU-Vbl/ 45 Gy Cis/5FU/45Gy (28d) Cis-5FU/ 35Gy CALGB Cis-5FU/ 50Gy Meta-análisis Greer 31 Urschel 32 Fiorica Epid Epid Adenoc Epid 75% Adeno Epid 63% Adeno 75% Adeno Epi/Adeno Epi/Adeno Epi/Adeno estudios y también se vio una aumento estadísticamente significativo con el tratamiento Trimodal en la supervivencia a 3 años (OR: 0,53, IC 95%: 0,31-0,93, p=0,03). La mortalidad postoperatoria fue significativamente mayor en el tratamiento combinado (OR: 2,1, IC 95%: 1,18-3,73, p=0,01). Sv 3 a o Mediana QT preop vs Cir 21% vs 9% 19% vs 14% 32% vs 6% 34% vs 36% 30% vs 16% 45% vs 40% 35% vs 31% (5a)39% vs 16%* RR:0,86 (0,74-1,01) OR: 0,66 (0,47-0,92)* OR: 0,53 (0,31-0,93)* *P<0,05 MortCir Cir/QRT 24% / 13% 7% / 8% 4% / 12% 5% / 16%* 4% / 2% 0% / 8% OR: 1,72 (0,96-3,07) OR:2,1 (1,2-3,7)* *P<0,05 prc 25% 26% 28% 30% 16% 40% 21% Debe la Quimio-Radioterapia preoperatoria sustituir a la Cirugía sola en el tratamiento del cáncer de esófago localmente avanzado de esófago resecable? Considerando todo los estudios realizados, aunque se echa de menos una mayor robustez en los datos, la mayor parte de los autores se inclinan a considerar que la respuesta es sí, siempre que el paciente tenga un estado general adecuado y el equipo multidiscilinario que le atienda esté correctamente entrenado. Y esto es así porque a pesar de que sólo en dos estudios fase III se demuestra un aumento significativo en la supervivencia, en el resto de los estudios se ve una tendencia y cuando se analizan los datos de forma conjunta dos de los tres meta-análisis ven aumento significativo en la supervivencia a 3 años y en el tercer meta-análisis también se roza la significación estadística. No obstante es importante destacar que esta diferencia a favor del tratamiento trimodal puede variar de forma importante según las características del paciente así como según las características del tratamiento quimioterápico, radioterápico y quirúrgico que se realice y de la cualificación del equipo que administre estos tratamientos. La Quimio-radioterapia preoperatoria tiene una morbimortalidad no despreciable y además aunque algunos estudios sugieren que la morbimortalidad de la cirugía realizada tras estos tratamientos no es superior a cuando se opera al paciente de entrada (29,30) en cambio en la mayoría de los estudios Fase III y en los dos meta-análisis que estudian esta cuestión (32,33) sí se sugiere un aumento en la morbimortalidad quirúrgica cuando se administra previamente Quimio-Radioterapia. Con respecto a las características del paciente, el aumento en morbimortalidad que implica el tratamiento multimodal puede dispararse de forma importante y anular la ganancia en supervivencia si el paciente tiene comorbilidades importantes o un estado general deteriorado. Es esencial optimizar el tratamiento de soporte, nutricional etc en estos pacientes y si se trata de un paciente frágil, quizás un tratamiento sólo quirúrgico o sólo quimio-radioterápico sería la opción más razonable. También es importante destacar que los equipos tanto de Oncología Médica como de Radioterapia y de Cirugía deben estar adecuadamente entrenados para manejar estos complicados pacientes antes de ofrecerles un tratamiento de Quimio-Radioterapia preoperatoria. Como ya se señaló anteriormente, el entrenamiento tanto de los equipos quirúrgicos como radioterápicos incide de forma importante en los resultados de estos tratamientos y si esto es así cuando se utiliza Cirugía o Radioterapia solas, la influencia sobre la supervivencia puede ser mucho más importante en el caso del tratamiento Trimodal donde las dificultades y complicaciones son mayores. Por ello si no se dispone de equipos multidisciplinarios adecuadamente entrenados en la administración de tratamientos Trimodales y no es posible remitir al paciente a un centro donde sí existan estos equipos, posiblemente lo más razonable sería intentar o bien Cirugía o bien Quimio-Radiotertapia solas, según las características del paciente, de la enfermedad y del centro donde se vaya a tratar. En cuanto a los esquemas de Quimio- Radioterapia preoperatorios que se utilicen, hay que considerar que una excesiva agresividad podría producir no sólo un aumento en la morbimortalidad del tratamiento preoperatorio y quirúrgico sino que también podría acarrear un debilitamiento del paciente que acabase traduciéndose en una menor tasa de resecciones R0 (28), anulándose así la supervivencia ganada por un mejor control de la enfermedad. Existe algún esquema de Quimio-Radioterapia preoperatoria que pudiéramos considerar como de referencia? Es difícil contestar a esta cuestión por los distintos esquemas utilizados en los distintos estudios fase III, pero quizás el esquema más estudiado y que podría considerarse como un adecuado esquema de referencia podría ser el utilizado por el estudio CALGB 9781: Cisplatino 100 mg/m2 d 1º y 29º, 5-FU: 1000 mg/m2 inf 24h d 1º a 4º y 29º a 32º, concomitantes con RT: 50,4 Gy, en 28 fracciones de 1,8 Gy/día, 5 días por semana (en total 5,6 semanas), realizándose la cirugía 3-8 semanas después. Existen posibilidades de progreso en el campo de la Quimio-Radioterapia preoperatoria? La respuesta es: indudablemente sí. La posibilidad de supervivencia a largo plazo con tratamiento Trimodal está entre el 30 y el 45% en los distintos estudios fase III y queda por tanto un amplio margen para intentar mejorar los resultados en cuanto a la eficacia. Por otra parte el tratamiento Trimodal tiene una morbimortalidad importante por lo que sería también conveniente intentar disminuirla. Se está

9 XIV SIMPOSIO INTERNACIONAL / INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES DIGESTIVOS / ADVANCES IN THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL TUMOURS 18 Ponencia - Fernando Rivera Herrero, Mª Eugenia Vega Villegas 19 explorando el introducir mejoras en la Radioterapia, el añadir nuevos citostáticos y drogas frente a las nuevas dianas, el estudiar si en todos o en algún subgrupo de pacientes podría evitarse la Cirugía y por último también se está intentando avanzar en el conocimiento de factores pronósticos y predictivos que permitiesen individualizar las opciones terapéuticas. MEJORAS EN LA RADIOTERAPIA Existen estudios fase II que sugieren que el hiperfraccionamiento o la braquiterapia podrían tener un papel interesante en este contexto, pero dado que no tenemos datos procedentes de estudios Fase III, estos abordajes serían hoy por hoy experimentales. En este punto es interesante señalar como en el estudio coreano ya mencionado (28) que comparó cirugía frente a Quimio-Radioterapia con hiperfraccionamiento (45 Gy: 1,2 Gy 2 veces al día x 28 d), aunque se vio una alta tasa de respuestas completas patológicas (30%), se lograron menos resecciones R0 y se vio una tendencia hacia una mayor tasa de fracaso loco-regional en el brazo combinado no viendose diferencias en supervivencia. MEJORAS EN LA QUIMIOTERAPIA En este sentido se están explorando distintas estrategias: QUIMIOTERAPIA ANTES (TRATAMIENTO PREOPERATORIO EN TRES PASOS ) O DESPUÉS (QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE) DE LA QUIMIO-RADIOTERAPIA PREOPERATORIA: Varios estudios Fase III de tratamiento trimodal vs Cirugía y el meta-análisis de Urschell (32) sugieren que la mayor parte de la ganancia en supervivencia con la Quimio-Radioterapia preoperatoria se logra gracias a mejorías en el control loco-regional no viéndose un claro efecto sobre las recidivas sistémicas que son el motivo más frecuente de que se fracase en el control de la enfermedad. Para intentar mejorar este control sistémico se ha explorado el prolongar el tratamiento quimioterápico más allá de la mera concomitancia con la Radioterapia, bien sea antes (estrategia preoperatoria en tres pasos ) o después (Quimioterapia postoperatoria). Todos los estudios de Quimio-Radioterapia preoperatoria mencionados hasta ahora seguían una estrategia en dos pasos (Quimio- Radioterapia concomitante seguida de Cirugía). El tratamiento preoperatorio en tres pasos, consiste en comenzar con Quimioterapia, habitualmente un par de ciclos trisemanales (1º paso), seguir con Quimio-Radioterapia concomitantes (2º paso) y por último la Cirugía (3º paso). El añadir un primer paso de Tratamiento Quimioterápico justo al inicio del tratamiento tiene como las ventajas teóricas que se trata de forma precoz las micrometástasis, que la Quimioterapia se puede administrar en este momento mejor que tras la Cirugía, que se puede iniciar el tratamiento rápidamente mientras se planifica la Radioterapia, que si hay una respuesta el estado general del paciente puede mejorar antes de enfrentarse a la toxicidad de la Quimio-Radioterapia concomitante y que se puede testar la sensibilidad a un determinado esquema de Quimioterapia. Existe un estudio retrospectivo (34) que sugiere que el añadir Quimioterapia previamente a la Quimio-Radioterapia preoperatoria puede mejorar los resultados (respuesta, supervivencia libre de enfermedad y supervivencia) en estos pacientes, especialmente en los casos con tumores más avanzados, pero no existen ensayos prospectivos fase III que hayan estudiado esta cuestión. Varios estudios Fase II han explorado la estrategia de Quimio-Quimio-Radio preoperatorias (estrategia en tres pasos ), habitualmente incorporando además nuevos citostáticos, con resultados prometedores y los veremos más adelante. En cuanto a administrar Quimioterapia postoperatoria en pacientes que ya habían recibido Quimio-Radioterapia concomitantes preoperatoria, es interesante destacar que en el estudio fase III norteamericano INT 113 (19) y en el fase III MAGIC-1 22 que comparaban Quimioterapia perioperatoria vs Cirugía sola, la Quimioterapia postoperatoria en el brazo combinado solo pudo iniciarse en alrededor de la mitad de los pacientes. Esto sugiere que si queremos optimizar la administración de un tratamiento complementario sistémico posiblemente sea mejor opción el hacerlo al inicio (estrategia en tres pasos) que tras la Cirugía. COMBINACIONES CON NUEVOS CITOSTÁTICOS Y DROGAS FRENTE A LAS NUEVAS DIANAS: Existen estudios Fase I y II que exploran dentro de estrategias de dos o tres pasos Quimio-Radioterapia preoperatoria usando combinaciones con Irinotecan, Paclitaxel y Docetaxel, Oxaliplatino o Xeloda con resultados prometedores (Tabla 3) pero es necesario la realización de estudios Fase III que aclaren cual es su utilidad real. En cuanto a los fármacos frente a las nuevas dianas, pese a que existen datos preclínicos que sugieren la utilidad de los inhibidores de EGFR, antiangiogénicos etc, y algunos de ellos se están explorando en la enfermedad recidivada o metastásica, existe muy Tabla 3: Fases I, II de Quimio-radioterapia preoperatoria con nuevos citostáticos y nuevas dianas poca experiencia en el contexto de la Quimio- Radioterapia preoperatoria. En este sentido es interesante el estudio Fase II que actualmente está realizando el TTD (TTD-06-02) que explora el tratamiento con Quimio-Radioterapia preoperatoria en una estrategia en tres pasos con Docetaxel-Cisplatino-5-FU-Cetuximab seguidos de la cisplatino-cetuximab concomitantes con Radioterapia y seguidos de Cirugía. FASE / AUTOR TRATAMIENTO Nº Pts prc Sv F I Khushalani 35 F II Safran 36 F II Adelstein 37 F I/II Wright 38 F II Meluch 39 F II Bains 40 F II Swisher 41 F II Ajani 42 FI Ilson 43 F II Pasini 44 F I/II Barnes 45 F II Enzinger 46 Ox-F / RT (50 Gy) Cis-Pac / RT (40 Gy) Cis-Pac / RT (45 Gy; 2 frac / d) Cis-F-Pac / RT (58 Gy 2 frac / d) Carbo-F- Pac / RT (45 Gy) Cis-Pac Cis-Pac / RT (50 Gy) Cis-F-Pac Cis-F / RT (45 Gy) Cis-Irin F-Pac / RT Cis-Irin Cis-Irin / RT (50 Gy) Doc-Cis-F Doc-Cis-F / RT (50 Gy) Ox-Doc-Xel / RT (45 Gy) Cis-Irin-Cetuxi / RT (50 Gy) F II Suntharalingam 47 Pac-Carb-Cetuxi /RT (50 Gy) % 29% 23% 35% 36% 22% 21% 28% 27% 50% 52% 13% 43% 2 a: 42% 3 a: 30% 2 a: 61% 3 a:41% 3 a: 63%

10 XIV SIMPOSIO INTERNACIONAL / INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES DIGESTIVOS / ADVANCES IN THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL TUMOURS 20 Ponencia - Fernando Rivera Herrero, Mª Eugenia Vega Villegas 21 Se puede evitar la cirugía en todos o en algún subgrupo de pacientes tras el tratamiento Quimio- Radioterápico? La esofaguectomía es una cirugía con una morbimortalidad importante a pesar de que en los últimos años en grupos bien entrenados y con una adecuada selección de los pacientes la mortalidad ha disminuido por debajo del 5 % cuando la Cirugía se hace de entrada. Si además se ha administrado Quimio-Radioterapia preoperatoria dos meta-análisis sugieren un aumento significativo en la mortalidad quirúrgica (32, 33). Esto implica una pérdida en supervivencia que almenos teóricamente podría anular hipotéticas ventajas en el control de la enfermedad. Lo habitual cuando se plantea un tratamiento trimodal es que si tras la Quimio-Radioterapia el paciente sigue siendo resecable y operable, se proceda siempre a la esofaguectomía independientemente de la respuesta alcanzada. Se podría plantear el evitar la cirugía bien en todos los pacientes, o bien en determinados subgrupos: los pacientes que alcanzasen respuesta completa, los que comenzasen respondiendo adecuadamente (Respuesta Parcial tras parte de la Quimio-Radioterapia, Respuesta precoz por PET...) o pacientes identificados por factores pronósticos y predictivos de tipo biológico como con alta posibilidad de ser controlados con la Quimio- Radioterapia sola, o con mínimas posibilidades de sobrevivir a largo plazo pese a añadirse la Cirugía. Sólo existen dos ensayos clínicos fase III que estudian qué es lo que sucede cuando se evita la Cirugía tras el tratamiento Quimio-radioterápico: El primero de estos estudios es un Fase III alemán (48) que exploró el no hacer la Cirugía en ningún paciente y randomizó 172 pacientes con carcinoma epidermoide de esófago localmente avanzado resecables a Quimio-Radioterapia seguidas de Cirugía en una estrategia en tres pasos (Cisplatino/5-FU/Ac. Fol/Etopósido x 3 ciclos seguido de Cisplatino/Etopósido concomitante con 40 Gy dert, seguido de Cirugía) versus sólo Quimio-Radioterapia sin cirugía (Cisplatino/5-FU/Ac. Fol/Etopósido x 3 ciclos seguido de Cisplatino/Etopósido concomitante con 65 Gy dert). Se vio un control loco-regional significativamente peor en el brazo sin Cirugía (control loco-regional a 3 a: 37% vs 60%; HR: 2,1, IC 95%: 1,3-3,5, p=0,003) y una mortalidad debida al tratamiento significativamente mayor en el brazo con Cirugía (12,8% vs 3,5%, p=0,03). Hay que destacar que el 34% de los pacientes randomizados al brazo con Cirugía finalmente no fueron operados. En cuanto a la supervivencia, si bien durante los dos primeros años las curvas son totalmente superponibles y globalmente no existe una diferencia estadísticamente significativa, es de destacar que a partir del 2º año las curvas se separan de forma clara resultando una supervivencia a los 5 años del 28 % en el brazo con Cirugía y del 11% en el brazo sin Cirugía. El segundo de estos estudios, el FFCD 9102 (49) fue comunicado en ASCO-02 y aunque los resultados de un subestudio sobre calidad de vida se han publicado recientemente (50), los resultados globales del estudio aún no se ha publicado. El diseño de este estudio es sustancialmente distinto pues sólo exploraba el evitar la Cirugía en el subgrupo de pacientes que habían respondido a una primera fase de Quimio-Radioterapia. Un total de 455 pacientes con carcinoma epidermoide o adenocarcinoma de esófago T3-4 N0-1 M0 resecables, iniciaron un tratamiento con Cisplatino/5-FU concomitante con Radioterapia (convencional: 46 Gy en 4.5 semanas o de ciclo corto: 2 x 15 Gy D1-5 y 22-26). De estos pacientes, 259 alcanzaron almenos una Respuesta Parcial (determinada básicamente por tránsito esofágico) y fueron randomizados a intentar la resección quirúrgica vs a continuar la Quimio-Radioterapia (un 3º ciclo de Cisplatino/5-FU concomitante con RT, 20 Gy en pauta convencional o 15 Gy en ciclo corto). La mortalidad en el brazo con Cirugía fue del 9% frente al 1% en el brazo sin Cirugía y no se vieron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a supervivencia (Sv a 2 a y Sv mediana: 34% y 17,7 meses en el brazo con Cirugía vs 40% y 19,3 meses en el brazo sin Cirugía, p=0,56). En este estudio se vio también que en el brazo sin Cirugía las estancias hospitalarias eran menores, se precisaban con mayor frecuencia procedimientos para paliar la disfagia y la calidad de vida tendía a ser mejor. Concluían los autores que el completar la Quimio-Radioterapia era una alternativa a la Cirugía en este contexto. De este estudio se ha criticado la heterogeneidad en el tratamiento radioterápico, la inadecuada evaluación de la respuesta, el que no se hayan dado datos sobre el control loco-regional y el que aún no dispongamos de la publicación de los resultados definitivos del estudio. En cuanto a la cuestión de si es posible evitar la Cirugía en pacientes que hayan alcanzado una Respuesta Completa clínica con la Quimio- Radioterapia preoperatorias, el principal argumento que se suele esgrimir a favor de operar a estos pacientes es que en varias series, cuando estos pacientes se resecan, entre un 40% (27) y un 77% (51) van a tener enfermedad resididual microscópica y que en torno al 20% de estos pacientes pueden sobrevivir a largo plazo, asumiéndose que dicha supervivencia no habría sido posible sin la Cirugía. Los pacientes que alcanzan una Respuesta Completa patológica tras la Quimio-radioterapia preoperatoria (un 21% según el meta-análisis de Urschel (32) ) tienen un pronóstico claramente mejor que el resto de los pacientes (52), con supervivencias a largo plazo de en torno al 65%. Que el añadirle la Cirugía a estos pacientes les mejore aun más el control loco-regional es teóricamente dudoso, y desde luego no está exento de morbimortalidad. Parece pues lógico pensar que si tuviésemos alguna manera certera de identificar estos pacientes con Respuesta Completa patológica antes de la Cirugía, serían buenos candidatos para intentar evitarles la esofaguectomía. El problema es que hoy por hoy no disponemos de dichos métodos certeros: Los métodos radiológicos se ven muy dificultados por el edema post-radioterapia y son poco sensibles y específicos para detectar la Respuesta Completa patológica. La endoscopia adolece del mismo problema, ni siquiera la ecoendoscopia es fiable para predecir la existencia de una Respuesta Completa patológica (53) e incluso con biopsias negativas, en el 65%-77% de los pacientes hay enfermedad residual en la pieza quirúrgica (51, 54). Existen series (55) que sugieren que una disminución precoz (a los 14 días) e importante en la captación (SUV) del PET tras iniciar la Quimio o Quimio-Radioterapia preoperatorias se correlaciona con una alta tasa de Respuestas Completas patológicas y un mejor pronóstico. Esto podría ser interesante para decidir si seguir con el mismo tratamiento preoperatoio o cambiar a otro o incluso proceder ya a realizar la Cirugía, pero de momento no existen datos que sugieran que el PET pueda identificar fiablemente los pacientes que alcanzan Respuestas Completa patológica con la Quimio-Radioterapia preoperatoria y en los que se podría plantear el evitarles la Cirugía. Existen Factores predictivos de Respuesta a la Quimio-Radioterapia preoperatoria? La identificación de factores de este tipo ayudarían a decidir el tratamiento más adecuado para cada paciente. Así por ejemplo, si estos factores predicen resistencia a la Quimio- Radioterapia preoperatoria, quizás lo más adecuado sería realizar la Cirugía de inicio. Si estos factores predicen respuesta más a un esquema preoperatorio concreto que a otro, debería utilizarse el esquema con más posibilidades de funcionar... Se han apuntado algunos factores de tipo histológico como son el tipo histológico (56) o la presencia de células en anillo de sello o de un importante componente mucinoso (57, 58) o la aparición de un componente neuroendocrino tras el tratamiento Quimio-Radioterápico (59), que podrían influir en la Respuesta a la Quimio- Radioterapia y en la evolución de los pacientes, sin que ninguno de ellos esté correctamente validado. Sería muy interesante avanzar en el estudio de estos factores predictivos y en la identificación de factores de tipo biológico (arrays de DNA, polimorfismos etc...) que ayudasen a decidir el tratamiento más adecuado para cada paciente. IV c) QUIMIO-RADIOTERAPIA POSTOPERATORIA Un par de estudios fase III japoneses compararon Quimioterapia postoperatoria vs observación en pacientes con carcinoma epidermoide de esófago localmente avanzado resecados. El estudio de Andoy cobs (60) randomizó 205 pacientes a recibir 2 ciclos de Cisplatino-Vindesina u observación y el estudio de Iizuka y cobs (61) incluyó 242 pts y utilizó 2 ciclos de Cisplatino-5-FU como quimioterapia adyuvante. En ninguno de los dos estudios se demostró un aumento significativo en la supervivencia. Otros dos estudios fase III que compararon Radioterapia sola vs observación, y que incluyeron 221 pacientes (62), y 60 pacientes (63) con carcinoma epidermoide de esófago localmente avanzado tras resección R0 tampoco pudieron demostrar un aumento estadísticamente significativo en la supervivencia.

11 XIV SIMPOSIO INTERNACIONAL / INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES DIGESTIVOS / ADVANCES IN THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL TUMOURS 22 Ponencia - Fernando Rivera Herrero, Mª Eugenia Vega Villegas 23 El primer y único estudio Fase III con resultados positivos en cuanto a supervivencia con tratamientos adyuvantes en cáncer de esófago localmente avanzado resecado ha sido el INT En este estudio la mayoría de los pacientes incluídos tenían tumores gástricos, pero el 20% tenían adenocarcinomas de la unión esófago-gástrica. Los 556 pacientes incluidos tenían estadíos IB a IV-M0, se les había realizado una resección curativa, y fueron randomizados a Cirugía sola versus Cirugía seguida de Quimio- Radioterapia (5-FU bolus + leucovorin). En dicho estudio se observó con Quimio-Radioterapia adyuvante un aumento significativo en la supervivencia libre de enfermedad a 3 años (48% vs 31%; p<0,001) y en la supervivencia a 3 años (50% vs 41%; p=0,005) que parecía deberse a una significativa reducción en la recidiva local (19% vs 29%; p=0,005) sin modificarse de forma significativa ni la recidiva peritoneal (65% vs 72%; p NS) ni la sistémica (33% vs 18%; p NS). Una limitación de este estudio es que la quimioterapia utilizada (5-FU- Lv bolus) no es activa en enfermedad avanzada ni es la más adecuada para combinar con Radioterapia y en este sentido es destacable la mayor frecuencia observada de recidivas sistémicas en el brazo con Quimio-Radioterapia postoperatoria que en el brazo con Cirugía sola. Pese a esto, a raíz de la publicación de este estudio, la mayoría de los autores paso a considerar la Quimio-Radioterapia (con 5FU bolus + leucovorin) postoperatoria como un tratamiento de referencia no solo en los adenocarcinomas gástricos sino también en los adenocarcinomas de esófago distal y de la unión esófago gástrica. En cambio en los carcinomas epidermoides en los que se ha logrado una resección R0 la mayoría de los autores consideran que no está indicado realizar ningún tratamiento postoperatorio. En cuanto a aquellos casos con tumores epidermoides en los que sólo se ha logrado una R1 o una R2, se suele recomendar, a pesar de la falta de estudios fase III que demuestren su valor, la administración de Quimio-Radioterapia postoperatoria, asumiendo que en estos tumores este tratamiento pueda lograr controlar el tumor en un pequeño porcentaje de los pacientes como sucede en los tumores esofágicos localmente avanzados en los que la resección quirúrgica no es posible. V EXISTE UN TRATAMIENTO DE REFERENCIA EN EL CANCER DE ESÓFAGO LOCALMENTE AVANZADO? Lo primero que hay que destacar es que la respuesta a esta pregunta es difícil y que no hay unanimidad de criterios. Desde hace ya varios años en el caso de los adenocarcinomas localmente avanzados de tercio distal de esófago y de la unión esófago-gástrica, se acepta que sí existen datos que sugieren que el tratamiento de referencia en estos pacientes no es ni la Cirugía ni la Quimio-Radioterapia solas, sino opciones multimodales y dentro de estas no existen datos que permitan decantarse por ninguna de ellas, siendo todas opciones razonables: Quimio perioperatoria, Quimio- Radioterapia preoperatoria y Quimio-Radioterapia postoperatoria. En cambio en los carcinomas epidermoides de esófago localmente avanzados, hasta hace muy poco la mayoría de los autores seguían considerando que tanto la CIRUGÍA SOLA COMO LA QUIMIO/RADIOTERAPIA SOLA, seguían siendo las opciones terapéuticas de referencia y que el decantarse por una u otra opción podía depender de las características del paciente, de sus preferencias, y de las características de los equipos de Cirugía, Radioterapia y Oncología Médica del centro. La excepción era el Reino Unido, donde desde la publicación del estudio fase III del MRC que vio aumento en la supervivencia con QUIMIOTERAPIA PREOPERATORIA, esta estrategia era contemplada como tratamiento de referencia. Fuera de allí, los resultados la Quimioterapia preoperatoria se consideraron que no eran claros y en general se prefirió investigar la QUIMIO- RADIOTERAPIA PREOPERATORIA. Con respecto a esta y hasta el último año, eran mayoría quienes defendían que si bien sus resultados alentaban a seguir estudiando cuál podía ser su papel, la disparidad de los resultados en los distintos estudios Fase III obligaba a seguir aceptando que la Cirugía sola debía seguir siendo un tratamiento de referencia. Esto ha cambiado en el último año, por la publicación de los últimos meta-análisis y por la comunicación en ASCO-06 del estudio del CALGB que han llevado a que en general hoy en día se tienda a considerar que la Quimio-Radioterapia preoperatoria es la opción de tratamiento de referencia en los pacientes con carcinoma epidermoide de esófago localmente avanzado resecables, siempre que el estado general del paciente sea adecuado y el equipo de Oncólogos Médicos, Radioterapeutas y Cirujanos estén bien entrenados. Si el estado general del paciente no fuese bueno, quizás sería mejor contemplar la posibilidad de tratar al paciente sólo con Cirugía o sólo con Quimio-Radioterapia o incluso sólo con Radioterapia. En caso de no disponer de un equipo bien entrenado, posiblemente se debería valorar la posibilidad de remitir al paciente a otro centro con mayor experiencia y si esto no fuese posible, optar por Cirugía sola o Quimio-Radioterapia sola. Por último, es objeto de investigación si la CIRUGÍA PUEDE SUPRIMIRSE en todos o en alguno de los pacientes tratados con Quimio- Radioterapia Preoperatoria, pero a falta de más estudios Fase III bien diseñados para contestar esta cuestión, lo habitual sigue siendo intentar la Cirugía en estos pacientes tras el tratamiento preoperatorio siempre que dicha resección sea posible. BiblioGrafía 1 Boyle P, Ferlay J. Cancer incidence and mortality in Europe, 2004.Ann Oncol (3): Orringer MB, Marshall B, Iannettoni MD. Transhiatal esophagectomy: clinical experience and refinements. Ann Surg ;230(3): Mariette C, Balon JM, Piensen G, et al. Pattern of recurrence following complete resection of esophageal carcinoma and factors predictive of recurrent disease. Cancer 2003; 97: Frizzell B, Sinha D, Williams T et al. Influence of celiac axis lymph nodes in the definitive treatment of esophageal cancer. Am J Clin Oncol (3): Stein HJ, Siewert JR. Improved prognosis of resected esophageal cancer. World J Surg 2004; 28 (6): Ando N, Ozawa S, Kitagawa Y, et al. Improvement in the results of surgical treatment of advanced squamous esophageal carcinoma during 15 consecutive years. Ann Surg 2000, 232 (2): Hofstetter W, Swisher SG, Correa AM et al. Treatment outcomes of resected esophageal cancer.ann Surg (3): Murakami M, Yasumasa K, Toshifumi M et al. Comparison between chemoradiation protocol intended for organ preservation and conventional surgery for clinical T1-T2 esophageal carcinoma. Int J Radiation Oncology Biol.Phys., Vol 45, nº 2: J Yu, R Ren, X Sun et al. A randomised clinical study of surgery versus radiotherapy in the treatment of resectable esophageal cancer. Proc ASCO 06 Abst Suntharalinham M, Moughan J, Coia LR, et al. Outcome results of the patterns of care survey of the national practice for patients receiving radiation therapy for carcinoma of the esophagus. J Clin Oncol. 2005; 23 (10): Herskowic A, Martz K, Al-Sarraf M et al. Combined Chemotherapy and Radiotherapy compared with Radiotherapy alone in patients with cancer of the esphagus. N Engl J Med : Minsky BD, Pajak T, Ginsberg RJ et al. INT 0123 (RTOG-94-05) phase trial of combinaed modality therapy for esophageal cancer: high dose (64,8 Gy) vs standard dose (50,4 Gy) radiation therapy. J Clin Oncol 2002; 20: Wang Y, Shi XH, He SQ et al. Comparison between continuous accelerated hyperfractionated and latecourse accelerated hyperfractionated radiotherapy for esophageal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54: Gaspar LE, Qian c, Kocha WY et al. A phase I/II study of external beam radiation, brachytherapy and concurrent chemotherapy in localized cancer of the esophagus (RTOG 92-07): preliminary toxicity report. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37: Hatlevol R, Hagen S, Hansen HS et al. Bleomycin/cisplatin as neoadjuvant chemotherapy before radical radiotherapy in localized, inoperable carcinoma of the esophagus. A prospective randomized multicentre study: the second Scandinavian trial in esophageal cancer. Radiother Oncol 1992; 24 (2): Roth JA, Pass HI, Flanagan MM, et al. Randomized clinical trial of preoperative and postoperative adjuvant chemotherapy with Cisplatin, vindesine and bleomycin for carcinoma of the esophagus. J Thorac Cardiovasc Surg 1988; 96: Schlag PM, Randomized trial of preoperative chemotherapy for squamous cell cancer of the esophagus. The Chirurgische Arbeitsgemeinschaft Fuer Onkologie der Detschen Gesellschaft Fuer Chirurgie Study Group. Arch Surg 1992; 127: Kok TC, Lanschot JV, Siersema PD, et al. Neoadjuvant chemotherapy in operable esophageal squamous cell cancer: final report of a phase III multicenter randomized tria. Proc ASCO 1997; 16: 277

12 XIV SIMPOSIO INTERNACIONAL / INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES DIGESTIVOS / ADVANCES IN THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL TUMOURS 24 Ponencia - Fernando Rivera Herrero, Mª Eugenia Vega Villegas Kelsen D, Ginsbreg R, Pajak TF et al. Chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone for localized esophageal cancer. N Engl J Med 1998: 339: Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Party. Surgical resection with or without preoperative chemotherapy in oesophageal cancer: a randomized controlled trial. Lancet 2002; 359: Urschel JD, Vasan H, Blewett CJ. A meta-analysis of randomized controlled trials that compared neoadjuvant chemotherapy and surgery to surgery alone for respectable esophageal cancer. Am J Surg 2002; 183: Cunningham D, Allum W H, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for respectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006; 355 (1): Nygaard K, Hagen S, Hansen HS et al. Pre-operative radiotherapy prolongs survival in operable esophageal carcinoma: a randomised, multicenter study of preoperative radiotherapy and chemotherapy. The second Scandinavian trial in esophageal cancer. World J Surg 1992; 16: Le Prise EA, Meunier BC, Etienne EL et al. Sequential chemotherapy and radiotherapy for patients with squamous cell carcinoma of the esophagus. Cancer 1995; 75 (2): Walsh TN, Noonan N, Hollywood D et al: A comparison of multimodal therapy and surgery for esophageal adenocarcinoma. N Engl J Med 1996; 335: Bosset JF, Gignoux M, Triboulet JP et al. Chemoradiotherapy followed by surgery compared with surgery alone in squamous-cell conacer of the esophagus. N Engl J Med 1997; 337: Urba SG, Orringer MB, Turrisi A et al. Randomized trial of preoperative chemoradiation versus surgery alone in patients with locorregional esophageal carcinoma. J Clin Oncol 2001; 19: Lee JL, Park SI, Kim SB et al. A single institutional phase III trial of preoperative chemotherapy with hiperfractionation radiotherapy plus surgery versus surgery alone for respectable esophageal squamous cell carcinoma. Ann Oncol (6): Burmeister BH, Smithers BM, Gebski V etg al. Surgery alone versus chemoradiotherapy followed by surgery for respectable cancer of the oesophagus: a randomised controlled phase III trial. Lancet Oncol. 2005; 6 (9): Tepper JE, Krasna M, Niedzwiecki D et al. Superiority of trimodality therapy to surgery alone in esophageal cancer: Results of CALGB Proc ASCO 2006, # Greer SE, Goodney PP, Sutton JE et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy for esophageal carcinoma : a metaanalysis. Surgery 2005 ; 137 (2) : Urschel JD, Vasan H. A meta-analysis of randomized controlled trials that compared neoadjuvant chemoradiation and surgery to surgery alone for resectable esophageal cancer. Am J Surg. 2003; 185 (6): FioricaF, Di Bona D, Schepis F, et al. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal cancer: a systematic review and meta-analysis. Gut, 2004; 53 (7): Malaisrie SC, Hofstetter WL, Correa AM, et al. The addition of induction chemotherapy to preoperative, concurrent chemoradiotherapy improves tumor response in patients with esophageal adenocarcinoma. Cancer ;107(5): Khushalani KI, Leichman CG, Proulx G, et al. Oxaliplatin in combination with protracted-infusion fluorouracil and radiation: report of a clinical trial for patients with esophageal cancer. J Clin Oncol 2002;20: Safran H, Gaissert H, Akerman P, et al. Paclitaxel, cisplatin, and concurrent radiation for esophageal cancer. Cancer Invest 2001;19:1 37. Adelstein DJ, Rice TW, Rybicki LA, et al. Does paclitaxel improve the chemoradiotherapy of locoregionally advanced esophageal cancer? A nonrandomized comparison with fluorouracil-based therapy. J Clin Oncol 2000;18: Wright CD, Wain JC, Lynch TJ, et al. Induction therapy for esophageal cancer with paclitaxel and hyperfractionated radiotherapy: a phase I and II study. J Thorac Cardiovasc Surg 1997;114: Meluch AA, Greco FA, Gray JR, et al. Preoperative therapy with concurrent paclitaxel/carboplatin/infusional 5-FU and radiation therapy in locoregional esophageal cancer: final results of a Minnie Pearl Cancer Research Network phase II trial. Cancer J 2003;9: Bains MS, Stojadinovic A, Minsky B, et al. A phase II trial of preoperative combined-modality therapy for localized esophageal carcinoma: initial results. J Thorac Cardiovasc Surg 2002;124: Swisher SG, Ajani JA, Komaki R, et al. Long term outcome of a phase II trial evaluating chemotherapy, chemoradiotherapy, and surgery for locoregionally advanced esophageal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;57: Ajani JA, Faust J, Yao J, et al. Irinotecan/cisplatin followed by 5-FU/paclitaxel/radiotherapy and surgery in esophageal cancer. Oncology (Huntingt) 2003;17:[Suppl 8]: Ilson DH, Bains M, Kelsen DP, et al. Phase I trial of escalating-dose irinotecan given weekly with cisplatin and concurrent radiotherapy in locally advanced esophageal cancer. J Clin Oncol 2003;21: F. Pasini, G. De Manzoni, A. Grandinetti, et al. Neoadjuvant combined modality therapy with weekly docetaxel (D) and cisplatin (P), 5-fluorouracil (5FU) continuous infusion (c.i.) and concurrent radiotherapy (RT) provides high pathological response rate in esophageal cancers (EC): A phase II study. Proc ASCO- 06. Abst P. C. Enzinger, T. Yock, W. Suh, et al. Phase II cisplatin, irinotecan, cetuximab and concurrent radiation therapy followed by surgery for locally advanced esophageal cancer. Proc ASCO-06. Abst E. K. Barnes, D. R. Spigel, F. A. Greco, et al. Preoperative oxaliplatin (O), docetaxel (D), capecitabine (C), and concurrent radiation therapy (RT) for patients (pts) with localized esophageal cancer: A phase I/II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. Proc ASCO-06. Abst M Suntharalingam, T Dipetrillo, P Akerman et al. Cetuximab, Paclitaxel, Carboplatin and radiation for esophageal and gastric cancer. Proc ASCO 06. Abst: Stahl M, Stuschke M, Lehmann N et al., Chemoradiation with and without surgery in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus.j Clin Oncol 2005; 23 (10): L Bedenne, P Michel, O, et al. Randomized phase III trial in locally advanced esophageal cancer: radiochemotherapy followed by surgery versus radiochemotherapy alone (FFCD 9102). Proc ASCO: Abstr Bonnetain F, Bouche O, MichelP et al. Longitudinal quality of life study in patients with metastatic gastric cancer. Analysis modalities and clinical applicability of QoL in randomized phase II trial in a digestive oncology.gastroenterol Clin Biol (11): Yang Q, Cleary KR, Yao JC, et al. Significance of postchemoradiation biopsy in predicting residual esophageal carcinoma in the surgical specimen. Dis Esophagus, 2004; 17 (1): Chirieac LR, Swisher SG, Ajani JA, el al. Posttherapy pathologic stage predicts survival in patients with esophageal carcinoma receiving preoperative chemoradiation. Cancer, 2005; 103 (7): Beseth BD, Bedford R, Isacoff WH, et al. Endoscopic ultrasound does not accurately assess pathologic stage of esophageal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy. Am Surg Sep;66(9): IS Sarkaria, N Rizk, M Bains, et al. Does endoscopy accurately predict response to chemoradiation in patients undergoing esophagectomy?. Proc. ASCO-06. Abst DH Ilson, M Bains, N Rizk, et al. Phase II trial of preoperative Cisplatin-irinotecan followed by concurrent Cisplatin-irinotecan and radiotherapy: PET scan after induction therapy may identify early treatment failure. Proc ASCO 06. Abst Rohatgi PR, Swisher SG, Correa AM, et al. Histologic subtypes as determinants of outcome in esophageal carcinoma patients with pathological complete response after preoperative chemoradiotherapy. Cancer, 2006; 106 (3): Chirieac LR, Swisher SG, Correa AM, et al. Signet-ring cell or mucinous histology after preoperative chemoradiation and survival in patients with esophageal or esophagogastric junction adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2005; 11 (6): Hornick JL, Farraye FA, Odze RD. Prevalence and significance of prominent mucin pools in the esophagus post neoadjuvant chemoradiotherapy for Barret sassociated adenocarcinoma. Am J Surg Pathol. 2006; 30 (1): Wang KL, Yang Q, Cleary KR, et al. The significance of neuroendocrine differentiation in adenocarcinoma of the esophagus and esophagogastric junction after preoperative chemoradiation. Cancer. 2006; 107 (7): Ando N, Iizuka T, Kakegawa T et al. A randomized trial of surgery with and without chemotherapy for localized squamous carcinoma of the thoracic esophagus : the Japan Clinical Oncology Group Study. J Thorac Cardiovasc Surg 1997; 114: Iizuka T, Surgical adjuvant treatment of esophageal carcinoma: a Japanese Esophageal Oncology Group Experience. Semin Oncol 1994; 21: Teniere P, Hay JM, Fingerhut A et al. Postoperative radiation therapy does not increase survival alter curative resection for squamous cell carcinoma of the middle and lower esophagus as shown by a multicenter controlled trial. Surg Gynecol Obstet, 1981; 153: Fok M, Sam JST, Choy D et al. Postoperative radiotherapy for carcinoma of the esophagus: a prospective randomized controlled trial. Surgery 1993; 113: Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med. 2001; 345:

13 Andrés Cervantes Jefe de Sección de Oncología Médica Hospital Clínico Universitario. Universidad de Valencia Valencia. España Tratamiento multidisciplinario del cáncer gástrico localizado Ponencia - Andrés Cervantes 27 BiblioGrafía Notas La especialización creciente de la medicina y la complejidad de los conocimientos actuales ha llevado a la introducción de equipos multidisciplinarios para plantear el tratamiento óptimo de los pacientes con cáncer. En el caso del cáncer gástrico, un equipo formado por gastroenterólogos, cirujanos, radiólogos, patólogos, radioterapéuticas y oncólogos médicos ha de reunirse periódicamente a fin de revisar los casos nuevos y acordar las decisiones terapéuticas más adecuadas y adaptadas a cada caso. Los equipos multidisciplinarios permiten ver cada caso desde distintos puntos de vista, así como aplicar en el momento más oportuno diferentes modalidades terapéuticas. Además constituyen un ámbito de soporte para los distintos profesionales que toman sus decisiones por consenso y facilita una favorable interacción, especialmente con los cirujanos que pueden mejorar su técnica quirúrgica, tras la interacción con patólogos y oncólogos. Otra ventaja no desdeñable de los equipos multidisciplinarios es la creación de un contexto óptimo de calidad para desarrollar programas de investigación clínica y trasnacional. Los avances en las técnicas de estadificación con el empleo extendido de la TAC y de la ecografía endoluminal permiten una selección de pacientes más adecuada para las distintas opciones de tratamiento. La implementación de programas de tratamiento preoperatorio se fundamenta en la evidencia aportada por la aplicación de la quimioterapia adyuvante como una opción de tratamiento estándar y los resultados de algunos estudios randomizados. En particular, los resultados del ensayo MAGIC ponen de manifiesto la utilidad de una estrategia de tratamiento que no ha funcionado cuando se administra tras la cirugía, pero que usada como tratamiento neoadyuvante induce infraestadificación, retrasa la progresión de la enfermedad tumoral y prolonga la supervivencia de los pacientes tratados. La radioterapia asociada a quimioterapia concomitante es una opción para pacientes que no han recibido tratamiento preoperatorio y en los que la cirugía no se ha realizado con una adecuada resección ganglionar. El papel de la radioterapia como tratamiento preoperatorio ha sido estudiado por investigadores americanos, pero su papel en Europa es limitado y no disponemos de resultados de estudios en fase III que justifiquen su empleo. La integración de terapias biológicas en los esquemas de tratamiento futuro, así como una selección de pacientes más racional y menos empírica, también puede influir significativamente en el progreso frente a esta enfermedad. MacDonald J, Smalley S, Benedetti J, et al: Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001; 345: Ajani JA, Mansfield P, Janjan N, et al: Multi-institutional trial of preoperative chemoradiotherapy in patients with potentially resectable gastric carcinoma. J Clin Oncol 2004; 22: Cansen EPM, Boot H, Verheij M, van de Velde CJH. Optimal Locoregional Treatment in Gastric Cancer. J Clin Oncol 2005; 23: Blazeby JM, Wilson L, Metcalfe C, Nicklin J, English R and Donovan JL. Analysis of clinical decision making in multidisciplinary cancer teams. Ann Oncol 2006; 17: Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al: Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006; 355: Ajani JA, Winter K, Okawara GS, et al. Phase II trial of preoperative chemoradiation in patients with localized gastric adenocarcinoma (RTOG 9904): quality of combined modality therapy and pathologic response. J Clin Oncol 2006; 24: Cervantes A, Chirivella I, Rodríguez Braun E, et al. A multimodality approach to localized rectal cancer. Ann Oncol 2006; 17(Suppl 10):s129-s134.

14 Arnaud Roth Hospital Cantonal Universitaire de Geneve Geneva. Switzerland Chemotherapy for metastatic gastric cancer: Current status Ponencia - Arnaud Roth 29 References Notes While breast cancer has been considered as a chemosensitive tumor for more than 40 years when response rates (RR) of 40 to 50% were reported with cyclophosphamide, Méthotrexate et 5-FU (CMF) in first line therapy in metastatic disease, gastric cancer has been considered so for less than ten years. In the seventies and eighties chemotherapy regimens like FAM (5-FU, Adriamycine, Mitomycine C) were poorly effective with poor effect on the overall survival (OS) (1). In the beginning of the nineteens large investigations were conducted with cisplatin based regimens. A new regimen combining epirubicin, cisplatin and continuous infusion of 5-FU (ECF) allowing a RR of more than 40% with an OS of more than 8 months in metastatic disease has become a standard in Europe (2). On the other side of the Atlantic, the combination of 5-FU and cisplatin (FUP) became the reference with more or less similar results according to some studies, but with much more pronounced toxicity (3). The arrival of new molecules like docetaxel (Taxotère ), CPT-11 (Campto ) and oxaliplatine (Eloxatine ) brought many hopes (4). A recent phase III study comparing FUP and DCF (docetaxel, cisplatin and 5-FU) presented at ASCO 2005 and currently in press in the journal of Clinical Oncology has demonstrated the superiority of the docetaxel based regimen in RR (36,7% versus 25,4%) as well as in OS (9.2 versus 8.6 months) (ASCO proceedings 23 ;308s, abstr No 4002, 2005). Another study of similar size comparing CPT-11 combined with 5- FU/leucovorin to FUP did not show any survival advantage for the CPT-11 based regimen although it was better tolerated than FUP (ASCO proceedings 23; 308s, abstr No 4003, 2005). Finally, several studies have shown that oxaliplatin combined to 5-FU was active in this disease with a good tolerance, and results from randomized phase III studies should be available soon (5). Even though these results are modest compared with the improvement observed in colorectal cancer with oxaliplatin, CPT-11, and now the anti-vegf and anti-egfr antibodies, the arrival of docetaxel, CPT-11 and oxaliplatin in the treatment of gastric cancer has allowed to increase the potential of the oncologist. First, these new drugs allow to consider now second line treatment in formerly responding patients. This was completely out of question just few years ago. Second, these three new drugs have enlarged our possibility to adapt systemic therapy to the general status of each patient. While we would choose a docetaxel based regimen for patients with good performance status in the hope to have a rapid response, an oxaliplatin or CPT-11 based regimen would be prefered in more fragile patients or according to some organic impairements. Third, the higher RR observed with docetaxel let s hope a better efficiency of chemotherapy when used in a neoadjuvant setting in a multidisciplinary program aiming at the cure of locoregionally advanced gastric cancer (6). In conclusion, the last ten years have seen important changes in the treatment of gastric cancer even if the increase of overall survival is still modest in metastatic disease. New means of treatment coming from molecular biology (antibodies and small molecules) are presently actively investigated in this disease. 1. Haim N, Epelbaum R, Cohen Y, Robinson E. Further studies on the treatment of advanced gastric cancer by 5-fluorouracil, Adriamycin (doxorubicin), and mitomycin C (modified FAM). Cancer 1984; 54: Webb A, Cunningham D, Scarffe JH et al. Randomized trial comparing epirubicin, cisplatin, and fluorouracil versus fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced esophagogastric cancer. J Clin.Oncol 1997; 15: Kim NK, Park YS, Heo DS et al. A phase III randomized study of 5-fluorouracil and cisplatin versus 5- fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin C versus 5- fluorouracil alone in the treatment of advanced gastric cancer. Cancer 1993; 71: Roth AD. Chemotherapy in gastric cancer: a never ending saga. Ann Oncol 2003; 14: Chao Y, Yeh KH, Chang CJ et al. Phase II study of weekly oxaliplatin and 24-h infusion of high-dose 5-fluorouracil and folinic acid in the treatment of advanced gastric cancer. Br J Cancer 2004; 91: Roth AD. Curative treatment of gastric cancer: towards a multidisciplinary approach? Crit Rev Oncol Hematol 2003; 46:

15 Jaffer A. Ajani Department of Gastrointestinal Oncology The University of Texas Anderson Cancer Center Houston. Texas. USA Molecular Biology of Esophageal Cancer Ponencia - Jaffer A. Ajani References 31 Anderson Cancer Center, Houston, Texas Whether treated with surgery alone or with combined modality therapy, the prognosis of patients with localized esophageal cancer remains grim. It is estimated that approximately 600,000 new cases are diagnosed around the world every year. The clinical biology of esophageal cancer is very distinct and suggests that there is considerable heterogeneity. Even when patients are grouped according clinical stage or pathologic stage (when surgery is employed as primary therapy), the outcome of patients is completely unpredictable. This means that we have no idea who is going to benefit or not benefit from the therapy we often recommend and we end up recommending the same therapy to all patients in the same stage. It is clear that preoperative therapy tends to sort out the clinical biology to some extent. SUBTYPE OMICS FUNCTIONAL NETWORKS SYSTEMS BIOLOGY VALIDATION MODELING CLASSIFIERS SUBTYPE For example, if we employ preoperative chemoradiation, patients who achieve a complete pathologic response (pathcr) live longer than those who do not achieve a pathcr. More interestingly, if we stage the residual tumor after preoperative therapy, it predicts survival of patients. This is of some benefit but not an effective tool in individualizing therapy. Surgery and chemoradition can cause considerable morbidity and mortality, therefore, further research is needed to develop strategies that are not empiric. We have generated some preliminary molecular biology data that suggest that some biomarkers seem to correlate with outcome of patients. These early results need confirmation and validation. Eventually, such biomarkers might serve as exploitable targets for therapy. SUBTYPE 1. (1) Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Smigal C et al. Cancer statistics, CA Cancer J Clin 2006; 56(2): (3) Pera M, Manterola C, Vidal O, Grande L. Epidemiology of esophageal adenocarcinoma. J Surg Oncol 2005; 92(3): (10) Luthra R, Wu TT, Luthra MG, Izzo J, Lopez-Alvarez E, Zhang L et al. Gene expression profiling of localized esophageal carcinomas: association with pathologic response to preoperative chemoradiation. J Clin Oncol 2006; 24(2): (11) Kimchi ET, Posner MC, Park JO, Darga TE, Kocherginsky M, Karrison T et al. Progression of Barrett's metaplasia to adenocarcinoma is associated with the suppression of the transcriptional programs of epidermal differentiation. Cancer Res 2005; 65(8): (16) Aggarwal BB. Nuclear factor-kappab: the enemy within. Cancer Cell 2004; 6(3): (17) Karin M, Cao Y, Greten FR, Li ZW. NF-kappaB in cancer: from innocent bystander to major culprit. Nat Rev Cancer 2002; 2(4): (18) Nakanishi C, Toi M. Nuclear factor-kappab inhibitors as sensitizers to anticancer drugs. Nat Rev Cancer 2005; 5(4): (19) Izzo JG, Malhotra U, Wu TT, Ensor J, Luthra R, Lee JH et al. Association of activated transcription factor nuclear factor kappab with chemoradiation resistance and poor outcome in esophageal carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24(5): (20) Izzo JG, Correa AM, Wu TT, Malhotra U, Chao CKS, Luthra R, Ensor J, Dekovich A, Liao Z, Hittelman WN, Aggarwal BB, Ajani AJ. Resistance and Metastatic Progression Irrespective of the Type of Chemotherapy Used with Radiation for Esophageal Carcinoma. Molecular Cancer Therapeutics 2006, in press 10. (21) Karin M. Nuclear factor-kappab in cancer development and progression. Nature 2006; 441(7092): (22) Morrison SJ, Kimble J. Asymmetric and symmetric stem-cell divisions in development and cancer. Nature 2006; 441(7097): (23) Scadden DT. The stem-cell niche as an entity of action. Nature 2006; 441(7097): (27) Lum L, Beachy PA. The Hedgehog response network: sensors, switches, and routers. Science 2004; 304(5678): (30) Sims-Mourtada, Izzo JG, Apisarnthanarax S, Wu TT, Malhotra U, Luthra R, Liao Z, Komaki R, van der Kogel A, Ajani JA, Chao CKS. Hedgehog: an attribute to tumor regrowth after chemoradiotherapy and a target to improve radiation response. Clinical Cancer Research 2006, in press. Notes

16 Chris H. Takimoto Institute for Drug Development Cancer Therapy & Research Center San Antonio, TX. USA Novel Agents Targeting Cell Surface Receptors for the Treatment of GI Malignancies Ponencia - Chris H. Takimoto Notes 33 Targeting cell membrane surface receptors is a validated strategy for the treatment of gastrointestinal (GI) malignancies. Antibodies such as cetuximab that recognize the extracellular domain of the HER1 (Epidermal Growth Factor Receptor; EGFR) receptor have demonstrated activity in the treatment of a variety of cancers including colorectal, head & neck, and other solid tumors. Cetuximab is now a commonly utilized second- or third-line treatment for patients with advanced colorectal cancer, and ongoing studies are examining the use of this targeted antibody in the first-line and adjuvant setting for this disease. Recently, a second monoclonal antibody, panitumumab, was approved for use in advanced colorectal cancer patients in the United States. Several other anti- EGFR antibodies remain in clinical development, such as matuzumab (EMD 72000) and nimotuzumab. Whether meaningful clinical differences exist between these different EGFRtargeting antibodies must still be established. A thorough review of the existing clinical data on all antibodies targeted the EGFR antibody will be summarized in detail. Another major cell surface receptor target for gastrointestinal malignancies and for other solid tumors is the Insulin-like Growth Factor Receptor 1 (IGFR-1). Promising approaches for targeting IGFR-1 that are being tested in ongoing clinical trials will also be discussed briefly.

17 Josep Tabernero Medical Oncology Department Vall d Hebron University Hospital Barcelona. Spain Colorectal cancer (CRC) continues to be one of the most common malignancies worldwide. Recent improvements in both surgical and adjuvant chemotherapy and radiotherapy approaches have increased the survival of patients with loco-regional disease. However, despite recent advances in the treatment of metastatic disease, the prognosis of these patients remains poor. Therefore, new strategies are warranted in order to improve the efficacy and also the safety of CRC treatment. An emerging understanding of the molecular pathways that characterize cell growth, cell cycle, apoptosis, angiogenesis and invasion has provided novel targets in cancer therapy. Numerous proteins have been implicated as having a crucial role in CRC. There are different targets according to their cellular localization like membrane receptor targets (epidermal growth factor receptor (EGFR), vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR), insulin-like growth factor receptor (IGFR), platelet-derived growth factor receptor (PDGFR), tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)), intracellular signaling targets (Ras/Raf/MAPK pathway, phosphoinositol-3-kinase (PI3K)/Akt/mammalian target of rapamycin (mtor) and src kinase) and other protein kinases that regulate cell division (Aurora kinases and cyclin dependent kinases (CDK))(Figure 1) (1). Emerging data from the clinical development of new drugs directed to these targets is providing novel opportunities in the treatment of patients with CRC that will probably translate in efficacy advantage in the next years. In this manuscript we aim to review the current development status of some of the most advanced targeted therapies in the treatment of CRC. Agents targeting downstream signaling transduction pathways Agents targeting downstream signaling transduction pathways 1.- PI3K-Akt-mTOR inhibitors The PI3K/AkT/mTOR pathway controls many cellular processes that are important for the formation and progression of cancer, including apoptosis, transcription, translation, metabolism, angiogenesis and cell cycle progression (2). PI3K, a heterodimeric protein composed of a catalytic subunit (p110_) and a regulatory subunit (p85), is activated by growth factor receptor tyrosine kinases. The survival mechanism initiated by these proteins is executed through downstream effectors of this kinase: Akt, mtor and p70s6 kinase. Akt is a serine/threonine kinase that is activated by recruitment to the plasma membrane through direct contact with phosphoinositol triphosphate (PIP3) (2). Phosphatase and tensin homolog (PTEN) dephosphorylates PIP3, therefore acting as a negative regulator of PI3K signaling. With the involvement of the PI3K/Akt/TSC/Rheb pathway and in the presence of mitogens and sufficient nutrients, mtor relays a signal to translational regulators, resulting in the specific enhancing of the translation of messenger RNAs (mrnas) encoding proteins essential for cell growth and cell cycle progression through G1 to S transition. mtor has numerous regulatory functions, including activation of p70s6 kinase. As a result of its position within this signal transduction pathway, mtor is an important target for new anticancer drug development. The mtor complex signals to, among others, two downstream effectors: the ribosomal protein S6 kinase 1 and the translational repressor protein eukaryotic initiation factor 4E-binding protein 1 (eif4e-4ebp1). After a final phosphorylation, 4EBP1 dissociates from eif4e, thereby enabling the reconstitution of a translationally competent initiation factor complex eif4f and eif4g. PI3K/Akt/mTOR and CRC The mtor-related pathway is aberrantly activated in around half of human tumors. Although mutated versions of mtor have not yet Ponencia - Josep Tabernero been described in human tumors so far, aberrant PI3K/Akt/mTOR dependent signaling has been observed in many human malignancies. This results in overexpression and mutations of growth factor receptors, amplification and/or overexpression of PI3K and Akt, and loss of the tumor suppressor phosphatase PTEN or loss of the tuberous sclerosis complex 2 (TSC2), as well as other effects. The PI3K signaling pathway is upregulated in many colon cancers, and this upregulation positively correlates with increased tumorigenic potential of colon adenocarcinoma cell lines (3). Mutations in PI3CA (which encodes the P110_ catalytic subunit) were identified in 3 out of 12 gastric cancers and in 74 out of 199 colon cancers examined by Samuels et al (4). The authors correlationed PI3K mutations with advanced stage of tumorigenesis, just before cell invasion. Increased expression and activation of Akt was noted in primary human gastric adenocarcinomas, pancreatic ductal adenocarcinomas and colon cancers (5-7). mtor downstream and upstream effectors have been shown to be activated in around half of human tumors (8). Rapamycin and its analogs (CCI-779 (tensirolimus), RAD001 (everolimus) and AP23576) are macrolids that inhibit mtor function. These drugs inhibit the growth of several human cancer cells in preclinical models, including gastrointestinal tumor models. On the basis of this preclinical activity, rapamycin and its analogues are being clinically developed as anticancer drugs. Evidence of antitumor activity has been reported in patients with colon cancer (9). Globally these drugs have a favorable safety profile. Everolimus is being developed in patients with mcrc refractory to standard treatments. Rapamycin analogs are also being developed in combination with chemotherapeutic agents and other molecularly targeted drugs (10). 2.- Src kinase inhibitors C-src is a non-receptor tyrosine kinase protein. C-src is composed of a carboxy-terminal tail containing a negative-regulatory tyrosine residue, four src homology domains and an amino terminal domain. The autophosphorilation site is located in the SH1 kinase domain and is required for full src activation. In vitro observations have led to the hypothesis that, in addition to increasing cellular proliferation, a primary role for c-src in cancer is to regulate cell adhesion, invasion and motility (11). Src and CRC C-src is overexpressed and activated in many human cancers and is associated with advancedstage and distant metastases. Increase c-src activity has been demonstrated in colon (12-14), hepatocellular, pancreatic, gastric and esophageal cancer (15). C-src activity increases with the advanced stage of tumor development, for example, the high C-scr activity in dysplasic polips with high malignant potential compared with more benign adenomas (16). Src activity is an independent indicator of poor clinical prognosis in colon carcinoma. C-src is also of particular interest in colon cancer because it is overexpressed and/or activated in a wide range of tumors that also overexpress several receptor tyrosine-kinases, indicating the potential role for cross-talk interactions in promoting tumorigenesis. Overexpression of Erb family members in GI tumor cells leads to c-src activation. Interactions with ligand-activated receptor tyrosine-kinases, such EGFR, PDGFR or HER2 can result in augmented c-src activation (17, 18). C-src can also phosphorylate EGFR (19). In adition, src proteins regulate molecules associated with angiogenesis (20). Ellis et al showed that src activity regulates VEGF expression in colon adenocarcinoma cells (21). In summary, c-src has an important role in the oncogenic processes, which provides a rationale for c-src as a therapeutic target. Numerous c-src inhibitors are entering in phase I trials, including SKI-606, SU 6656, AP 23464, BMS and AZD0530. Conclusions In the last years, the incorporation of new cytotoxic agents in the treatment of CRC has translated in an improvement of patients with advanced disease. However, the prognosis of these patients is still poor and the toxicity of these new chemotherapy combinations continues being high. The demonstration that kinase protein overexpression and activation is associated with CRC development as well as poor prognosis has suggested that these kinase proteins are a promising target for development of inhibitors as potential therapeutic agents for CRC, alone or in combination with chemotherapeutic agents or other new targeted molecules. In the next years emerging data on these compounds in current clinical development will provide the proof of concept of this hypothesis and hopefully will increase the therapeutic armamentarium of patients with CRC. 35

18 XIV SIMPOSIO INTERNACIONAL / INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE TUMORES DIGESTIVOS / ADVANCES IN THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL TUMOURS 36 Ponencia - Josep Tabernero 37 References 15. Irby RB & Yeatman TJ. Role of src expression and activation in human cancer. Oncogene, 2000, 19, Allgayer H, Boyd DD, Heiss MM et al. Activation of src kinse in primary colorectal carcinoma. Cancer, 2002, 94, Tice DA, Biscardi JS, Nickles AL et al. Mechanism of biological synergy between cellular src and epidermal growth factor receptor. Proc Natl Acad Sci USA, 1999, 96, DeMali KA, Godwin SL, Soltoff SP et al. A multiple roles for src in PDGFR-stimulated cell. Exp Cell Res, 1999, 253, Biscardi JS, Ishizawar RC, Silva CM et al. Tyrosine kinase signalling in breast cancer: epidermal growth factor receptor and c-src interactions in breast cancer. Breast Cancer Res, 2000, 2, Niu G, Wright KL, Huang M et al. Constitutive Stat3 activity up-regulates VEGF expression and tumor angiogenesis. Oncogene, 2002, 21, Ellis LM, Staley CA, Liu W et al. Down-regulation of vascular endothelial growth factor in a human colon carcinoma cell line transfected with antisense expression vector specific for c-src. J Biol Chem, 1998, 273, Figure 1: Scheme of intracellular signal transduction pathways. Ligands bind to the extracellular domain of membrane receptors, which are phosphorylated, leading to activation of several cytoplasmatic messengers, which activate transcription factors in the nucleus (1). Cell surface 1. Cohen SJ, Cohen RB and Meropol NJ et al. Targeting signal transduction pathways in colorectal cancer-more than Skin Deep. J Clin Oncol, 2005, 23, Vivanco I, Sawyers CL. The phosphatidylinositol 3-kinase AKT pathway in human cancer. Nat Rev Cancer, 2002, 2, Khaleghpour K, Li Y, Banville D et al. Involvement of the PI3-kinase signaling pathway in progression of colon adenocarcinoma. Carcinogenesis, 2004, 25, Samuels Y, Wang Z, Bardelli A et al. High frequency of mutations of the PI3CA gene in human cancers. Science, 2004, 23, Itoh N, Semba S, Ito M et al. Phosphorylation of Akt/PKB is required for suppression of cancer cell apoptosis and tumor progression in human colorectal carcinoma. Cancer, 2002, 94, Ruggeri BA, Huang L, Wood L et al. Amplification and overexpression of the AKT2 oncogene in a subset of human pancreatic ductal adenocarcinoma. Mol Carcinog.,1998, 2, Staal PS. Molecular cloning of the akt oncogene and its human homologues AKT1 and AKT2: amplification of AKT1 in primary human gastric adenocarcinoma. Proc Natl Acad Sci USA, 1987, 84, Rojo F, Iglesias C, Tabernero J, et al: Molecular markers of the mtor pathway activation in human tumors: A baseline analysis. J Clin Oncol, 2004, 22, Tabernero J, Rojo F, Burris H et al. A phase I study with tumor molecular pharmacodynamic (MPD) evaluation of dose and schedule of the oral mtor-inhibitor Everolimus (RAD001) in patients (pts) with advanced solid tumors. Proc Am Soc Clin Oncol, 2005, 22, abstract Punt CJA, Boni J, Bruntsch U et al. Phase I and pharmacokinetic study of CCI-779, a novel cytostatic cell-cycle inhibitor; in combination with 5-fluorouracil and leucovorin in patients with advanced solid tumors. Ann Oncol, 2003, 14, Yeatman TJ. A renaissance for src. Nature Rev, 2004, 4, Talamonti MS, Roh MS, Curley SA et al. Increase in activity and level of pp60c-src in progressive stages of human colorectal cancer. J Clin Invest, 1993, 91, Irby RB, Mao W, Coppola D et al. Activating src mutation in a subset of advanced human colon cancers. Nat Genet, 1999, 21, Biscardi JS, Maa M, Tice DA et al. C-src-mediated phosphorylation of the epidermal growth factor receptor on Tyr845 and tyr1101 is associated with modulation of receptor function. J Biol Chem, 1999, 274, Intra- Cellular Signaling Notes TRAIL-R1/R2 Procaspase- 8,10 Cellular Responses Caspase- 8,10 Gene Transcription/ Cell Cycle Progression Effector Caspas Integrins α β C-src PT EN [PI3,4P 2 PI3,4,5 P 3 ] Akt PI3K mtor FKHR GSK-3 Bad NF-κβ Apoptosis Transcription factor activation FKHR: Forkhead transcription factor, GSK3: Glycogen synthase kinase 3, Grb2: Growth factor receptor-bound protein, IGF: Insulin growth factor, MAPK: Mitogen activated protein kinase, mtor: mammalian target of rapamycin, PI34P2: Phosphatidylinositol (3,4) biphosphate, PI345P3: Ligangds (EGF, TGF-α, IGF) p27 [PI4P, PI4,5 P 2 ] R K R K C-src STAT Growth Factor Recptor (EGFR, IGFR, PDGFR) Grb2 Shc Sos Ras Raf MEK1/2 MAPK Survival Proliferation Angiogenesis upa upar Invasion Metastasis Phosphatidylinositol (3,4,5) triphosphate, PI3K: Phosphoinositol-3-kinase, Sch: Src homology2 domain-containing transforming protein, STAT: Signal transducers and activators of transcription, TRAIL: Tumor necrosis factor related apoptosis-inducing ligand, upa: Urinary plasminogen activator.

19 Emile E. Voest, R. H. Medema Department of Medical Oncology, UMC Utrecht The Netherlans Agents directed against the process of mitosis Ponencia - Emile E. Voest, R. H. Medema Notes 39 Systemic treatment of cancer has historically been directed against the cell division process of cells. A significant disadvantage is of this approach is that proliferation is not specific for cancer. However, there is an important difference between normal and cancer cells that may be used as a target. Aneuploidy is a property of cancer cells that occurs as a consequence of chromosome instability. Chromosome segregation is the final step in cell division which ensures that both mother and daughter cells have an equal number of chromosomes. This essential phase in cell division is under strict control of so-called spindle assembly checkpoints. The spindle checkpoints monitor the complex interactions between the developing spindle and the individual chromosomes and prevent an abnormal distribution of chromosomes. It is now believed that aneuploidy is a gradual process that at least in part results from defects in spindle checkpoints. The perspective of altered mitotic checkpoints in cancer cells has ignited research on how to use this as an anticancer treatment. The rationale behind this idea is that further destabilisation of an already compromised checkpoint might trigger excessive mitotic errors that ultimately not even a tumor cell can tolerate. microtubules during chromosome movement and segregation. Inhibition of Aurora kinase activity prevents cancer cell proliferation and leads to apoptosis. There is now a rapidly expanding spectrum of proteins that are either involved in chromosome segregation, spindle checkpoints (e.g., MAD and Bub families) and DNA-damage checkpoints (e.g., polo-like kinases). Inhibitors have been generated against several of these kinases. Preclinical studies have validated the conceptual basis of targeting these kinases to treat cancer. Currently, the first agents have entered early clinical trials. In conclusion, insight in the regulation of mitosis has provided new targets for treatment. The clinical challenge lies in monitoring the effects of these agents because it is likely that these agents need time to destabilize cancer cells. Conventional assessments may therefore be less applicable. Because normal cells still have intact checkpoints they theoretically should be less affected by this approach. Chromosomal segregation during mitosis is regulated by kinases and phosphatases. The Aurora kinases (A, B and C) are a highly conserved family of serine/threonine kinases. They are at their highest level during the mitotic phase of the cell cycle and play key regulatory functions in mitosis and its checkpoints, associating with

20 P. García Alfonso Hospital Universitario Gregorio Marañón Madrid. España Quimioterapia sistémica de primera línea en cáncer colorrectal avanzado El tratamiento del CCR ha sufrido un cambio espectacular en la última década. Después de un estacionamiento terapéutico de muchos años en los que la única opción fue el 5FU en monoterapia, la incorporación de otros quimioterápicos y de drogas biológicas dirigidas a dianas terapéuticas han posibilitado el desarrollo de tres líneas de tratamiento bien establecidas y de diferentes algoritmos terapéuticos condicionados por la elección de la primera línea de tratamiento. Estos avances han incrementado la supervivencia global, alcanzando los 2 años cuando los pacientes reciben todos los fármacos activos a la largo de la enfermedad. Superioridad de los dobletes sobre la monoterapia Está bien establecida la utilización de dobletes en primera línea de quimioterapia. Varios estudios fase III han demostrado la mayor eficacia de las combinaciones con oxaliplatino o con irinotecan versus la monoterapia con 5FU. Las combinaciones han incrementado la tasa de respuestas el tiempo hasta la progresión y la mediana de supervivencia, aunque se acompañan de mayor toxicidad que el FU/LV en monoterapia. Comparación entre regímenes El estudio del NCCTG/Intergrupo N9741 comparó IFL con FOLFOX y con FOLFIRI. FOLFOX demostró una eficacia superior al IFL en tasa de respuestas, tiempo hasta la progresión y en supervivencia global. En relación al FOLFIRI, el FOLFOX fue equivalente en eficacia. Tournigang et al ha comparado FOLFIRI con FOLFOX en primera línea con cruce de ambos esquemas a la progresión. Los resultados en eficacia fueron superponibles. Recientemente un grupo italiano ha confirmado estos datos, con unos resultados similares. En el estudio de Colucci et al no se encontraron diferencias significativas en eficacia ni en toxicidad grado _ entre ambas ramas. Los estudios realizados demuestran que FOLFOX y FOLFIRI en primera línea poseen una eficacia similar con un perfil de toxicidad adecuado. El orden de las combinaciones no parece que afecte a los resultados siempre y cuando los pacientes reciban las tres drogas. La elección del tratamiento en primea línea depende fundamentalmente del riesgo del paciente a desarrollar la toxicidad propia de cada combinación. 5FU en Bolus versus en Infusión Continua En la monoterapia el 5FU administrado en infusión continua ha demostrado respecto a su utilización en bolo mejor perfil de toxicidad y un leve beneficio en la supervivencia en un metaanálisis. Cuando se ha utilizado en combinaciones con irinotecan y oxaloplatino el 5FU en bolo produjo un a toxicidad inaceptable. Se ha confirmado que el esquema IFL posee una mortalidad precoz 2 veces superior a los esquemas con 5FU en infusión. La mortalidad a 60 días con el IFL en el estudio N9741 fue del 4.8% y para el FOLFOX y el IROX un 1.8% respectivamente. La mortalidad se produjo fundamentalmente por síndrome gastrointestinal (diarrea, neutropenia, deshidratación y sepsis) y a síndrome vascular (embolia pulmonar, accidente cardiovascular trombótico o infarto de miocardio fatal). Capecitabina en sustitución del 5FU en los esquemas de combinación La capecitabina ha demostrado en dos estudios fase III ser superior al 5FU/LV en esquema Mayo en porcentaje de respuestas y equivalente en tiempo hasta la progresión y supervivencia global, con una menor toxicidad. La sustitución de capecitabina por 5FU en los esquemas de combinación se ha estudiado en varios estudios fase III. El estudio alemán fase III publicado por Arkenau et al ha comparado el CAPOX versus FUFOX en primera línea de CCR metastático. Ambos Ponencia - P. García Alfonso regímenes muestran un perfil de toxicidad comparable, con más síndrome mano-pie para el CAPOX. La eficacia del CAPOX no es inferior a la del FUFOX ya que ambos esquemas son comparable en respuestas (47 vs 49%), SLP (7 vs 8 meses) y en SG (16.3 vs 17.2 meses). También el TTD ha comunicado los resultados de un estudio fase III de FUOX versus XELOX. El perfil de seguridad es aceptable y similar entre ambos brazos de tratamiento. Los efectos adversos grado 3/4 fueron similares en ambos brazos, pero FUOX produce más diarrea. Los resultados preliminares muestran una elevada eficacia para ambos brazos con una tasa de respuestas similar (50% para XELOX y 53% para FUOX) y una tasa de control tumoral del 81 y 80% respectivamente con toxicidad similar. El estudio TREE1 también ha evaluado la seguridad y tolerabilidad de 3 regímenes de oxaliplatino con 5FU en bolo, infusión y con capecitabina, encontrando una eficacia similar entre el CAPEOX y el FOLFOX. La tolerabilidad del esquema CAPEOX mejoró al disminuir la dosis de capecitabina a 850 mg/m2, para reducir la toxicidad digestiva. Los regímenes con 5FU en infusión son más eficaces que con 5FU en bolo. En el estudio TREE 2 la adicción de bevacizumab mejoró la eficacia de todos los esquemas de oxaliplatino incrementando la tasa de respuestas y el tiempo hasta la progresión con una tolerabilidad aceptable y sin toxicidad inesperada. Recientemente se han comunicado los resultados preliminares del estudio NO 16966, estudio 2x2 que compara XELOX vs FOLFOX4 y placebo vs bevacizumab. En este estudio se han incluido pacientes por brazo. En lo que compete a este apartado el estudio confirma su objetivo primario de que XELOX no es inferior a FOLFOX-4, en supervivencia libre de progresión evaluada por ITT. (HR: 1.04 (97.5% CI ; límite superior:1.23). El adecuado perfil de toxicidad del XELOX le convierte en un esquema idóneo para ancianos y hay estudios que así lo demuestran. El grupo italiano SICOG ha estudiado el esquema en mayores de 70 años, con dosis reducidas de oxaliplatino, confirmando su actividad (RR 41%, SLP 8,5 meses y SG 14.4 meses) con buen perfil de toxicidad. La combinación con irinotecan, XELIRI, también ha demostrado eficacia, pero se ha acompañado de elevada toxicidad sobreañadida de ambos fármacos especialmente gastrointestinal. La EORTC ha cerrado prematuramente un ensayo fase III comparativo de XELIRI vs FOLFIRI por exceso de toxicidad para el XELIRI en forma de diarrea y de eventos tromboembolicos. Recientemente se han publicado los resultados del BICC-C, que es un estudio multicéntrico, randomizado que evalúa la eficacia y la seguridad de tres regímenes de quimioterapia de Irinotecan (FOLFIRI, IFL y CAPEIRI) en un diseño factorial 3x2 que también valora si el Celecoxib añadido a la quimioterapia mejora la eficacia y reduce la toxicidad. Los resultados indican que el FOLFIRI en primera línea ofrece un tiempo a la progresión superior al IFL y al CAPEIRI. El análisis de la supervivencia global y de la toxicidad favorece al FOLFIRI. Por otra parte, el Celecoxib no mejora la eficacia de la quimioterapia ni reduce la toxicidad. Duración de la Quimioterapia Se ha comparado el FOLFIRI alternante (2 meses de tratamiento y 2 de descanso seguido de 2 meses de tratamiento) vs continuo (6 meses de quimioterapia) en primera línea en el estdudio de Labianca et al. Los resultados indican que el FOLFIRI alternante no es inferior al continuo en supervivencia global que es el objetivo primario del estudio, ni en supervivencia libre de progresión. La toxicidad fue comparable entre ambos brazos, si bien en el alternante se mejoró el confor del paciente y el coste del tratamiento. Otro estudio que evalúa la duración de la quimioterapia es el OPTIMOX 2. Compara el esquema OPTIMOX 1 (FOLFOX 7 6 ciclos, mantenimiento con 5FULV2 hasta la progresión con reinicio del FOLFOX7 por 6 ciclos) con el OPTIMOX 2 (FOLFOX7 6 ciclos y reinicio de la quimioterapia antes de que el tumor progrese, alcanzando las medidas iniciales). El estudio no encuentra diferencias entre ambas ramas en el objetivo primario que es el control de la enfermedad. Sin embargo, el tratamiento de mantenimiento con 5FULV2 prolonga la mediana de supervivencia libre de progresión. Tripletes El Grupo italiano GONO ha publicado recientemente el resultado de un estudio fase III que compara el FOLFOXIRI (CPT mg/m2; Oxaliplatino 85 mg/m2; LV 200 mg/m2 y 5FU mg/m2 en IC de 48 h. cada 2 semanas) con FOLFIRI en primera línea hasta progresión. 41