Aplicaciones actuales de la genética en la práctica clínica cardiológica: el caso de las enfermedades complejas. Roberto Elosua IMIM, Barcelona

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José Antonio Medina Gómez
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1 Aplicaciones actuales de la genética en la práctica clínica cardiológica: el caso de las enfermedades complejas Roberto Elosua IMIM, Barcelona

2 Indice Introducción. Utilidades genética: Mejora en la predicción del riesgo cardiovascular Identificación de dianas terapéuticas Estudio de la relación causal biomarcadorenfermedad / Validación dianas Farmacogenómica

3 Indice Introducción. Utilidades Mejora en la predicción del riesgo cardiovascular Identificación de dianas terapéuticas Estudio de la relación causal biomarcadorenfermedad Farmacogenómica

4 Variantes en la secuencia de nucleótidos de un gen pueden implicar cambios en la proteína codificada por ese gen Gen A de Individuo 1 Proteína codificada Gen A de Individuo 2 Cambio en el codón que no produce cambio en la secuencia de aminoácidos Gen A de Individuo 3 Cambio en el codón que produce cambio en la secuencia de aminoácidos U.S. Department of Energy Genome Image Gallery;

produce cambio en la secuencia de aminoácidos Gen A de Individuo 3 Cambio en el codón que produce

5 El genoma humano y las enfermedades

6 Heredabilidad (Heritability, h 2 ) Proporción de la variancia de un fenotipo que se explica por la variabilidad genética existente a nivel poblacional. MYOCARDIAL INFARCTION: h2 = (Nora JJ, et al. Circulation 1980;61:503-8.) CORONARY HEART DISEASE MORTALITY: h2 = (Zdravkovic S, et al. J Intern Med 2002;252: Wienke A, et al. Twin Res 2001;4: ) CAROTID ARTERIOSCLEROSIS: h2 = (Xiang AH, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:843-8; Fox CS, et al. Stroke. 2003;34: ; Juo SH, et al. Stroke 2004;35:2243-7; Swan L, et al. Atherosclerosis 2003;166:137-41; North KE, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22: ; Hunt KJ, et al. Stroke 2002;33: ) INTROCORONARY CALCIUM: h2 = 0.42 (Peyser PA, et al. Circulation 2002;106:304-8.)

) CAROTID ARTERIOSCLEROSIS: h2 = 0.09-0.67 (Xiang AH, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:843-8; Fox CS, et al. Stroke. 2003;34:397-401; Juo SH, et al. Stroke 2004;35:2243-7; Swan L, et al.

7 Estudio de la arquitectura genética de la CI Genome wide association studies (2006)

8 Genome wide association studies: Cardiogram C4D Meta analysis of different GWAs : 63,746 CHD cases 130,681 controls + replication/validation 46 loci (15 new) associated with coronary heart disease CardiogramC4D. Nature Genetics 2013

controls + replication/validation 46 loci (15 new)

9 Genome wide association studies: Cardiogram Cardiogram. Nature Genetics 2011 Cardiogram. Nature Genetics 2011

10 Genetic Risc Scores Risk Allele: 1 Frequency: 50% Genotype frequency Number of risk/increasing alleles 1 variant Genotype frequency 01/00 11/00 01/01 11/01 00/00 00/01 00/11 01/11 11/ Number of risk/increasing alleles 2 variants 11/01/00 3 variants 11/00/01 Genotype frequency 11/00/00 11/11/00 01/11/00 01/01/00 11/01/01 01/01/01 01/00/01 11/00/11 01/00/00 00/11/00 01/00/11 01/11/01 11/11/01 00/01/00 00/01/01 00/11/01 01/01/11 11/01/11 00/00/0000/00/0100/00/11 00/01/1100/11/11 01/11/11 11/11/ Number of risk/increasing alleles 5 6 Plomin et al. Nat. Rev. Gen. 2009

frequency 11/00/00 11/11/00 01/11/00 01/01/00 11/01/01 01/01/01 01/00/01 11/00/11 01/00/00 00/11/00 01/00/11 01/11/01 11/11/01 00/01/00 00/01/01

11 Genetic Risc Scores Cardiogram. Nature Genetics 2011

12 Indice Introducción. Utilidades Mejora en la predicción del riesgo cardiovascular Farmacogenómica Identificación de dianas terapéuticas Estudio de la relación causal biomarcadorenfermedad

13 Funciones de riesgo: limitaciones 60 Incidencia Población % Casos Proporción <5% 5-9,9% 10-14,9% 15-20% 20% - Riesgo a 10años Marrugat J et al. Rev Esp Cardiol 2011;64:

14 Podemos incluir biomarcadores genéticos en la estimación del riesgo cardiovascular? prob(event i CRF p,i,snp j,i ) 1 S P exp β p 1 CRFp *CRF p,i J β SNP j j 1 *SNP j,i P β CRF p p 1 P J *CRF β SNP j j 1 * SNPj

15 Criterios de evaluación de nuevos biomarcadores Prueba de concepto Se asocia con el riesgo de presentar la enfermedad? Validación prospectiva Predice la aparición de enfermedad en el seguimiento de una cohorte? Valor añadido Mejora la capacidad predictiva de las funciones clásicas? Haltky. Circulation 2009;119;

Validación prospectiva Predice la aparición de enfermedad en el seguimiento de

16 Criterios de evaluación de nuevos biomarcadores Utilidad clínica Los cambios en la predicción implican cambios en la estrategia preventiva? Acontecimientos clínicos Reduce la incidencia de acontecimientos clínicos? Coste efectividad Está justificado el coste adicional de la determinación del nuevo biomarcador? Haltky. Circulation 2009;119;

Acontecimientos clínicos Reduce la incidencia de acontecimientos clínicos?

17 A) CALIBRATION B) DISCRIMINATION Predicted Observed Chi Square: 4.38 P value: Risk 1 Risk 2 Risk 3 Risk 4 Risk 5 Risk 6 Risk 7 Risk 8 Risk 9 Risk. Reference risk function c Statistic: Reference + New Biomarker c Statistic: C) RECLASSIFICATION Reference Reference Cases Reference + New Biomarker Low Intermediate High Low Intermediate High Non Cases Reference + New Biomarker Low Intermediate High Low Intermediate High % Up Cases: % Down Cases: 11/107 = /107 = Correct reclassification cases: = % Up Non Cases: % Down Non Cases: 55/1844 = /1844 = Correct reclassification non cases: = NRI= = (8,8%)

798 C) RECLASSIFICATION Reference Reference Cases Reference + New Biomarker Low Intermediate High Low 15 4 0 Intermediate 2 33 7 High 0 2 44 Non Cases Reference + New Biomarker Low

18 Evaluación biomarcadores: mejora reclasificación: net reclassification index NRI FR clásicos + Biomarcador FR clásicos 0 5% 5 10% >10% CASOS 0 5% % >10% NO CASOS 0 5% % >10% NRI casos= 8/100 4/100= 0,04 NRI no casos= 6/100 3/100= 0,03 NRI global = 0,04 + 0,03= 0,07

35 >10% 0 3 42 45 100 NO CASOS 0 5% 43 2 0 45 5 10% 4 31 1 35 >10% 0 2 18 20 100 NRI

19 Evaluación biomarcadores: mejora reclasificación: NRI clínico FR clásicos + Biomarcador FR clásicos 0 5% 5 10% >10% CASOS 0 5% % >10% NO CASOS 0 5% % >10% NRI clínico casos= 6/35 1/35= 5/35 = 0,14 NRI clínico no casos= 4/35 1/35= 3/35 = 0,09 NRI clínico = 0,14 + 0,09= 0,23

CASOS 0 5% 43 2 0 45 5 10% 4 31 1 35 >10% 0 2 18 20 100 NRI clínico casos= 6/35 1/35=

20 Evaluación biomarcadores: validación prospectiva, mejora predicción. Resumen de estudios de cohorte. Study GRS RR C statistic NRI (%) Morrison, 2007 Candidate genes (116 SNPs) 1.10/1,20 NS Kathiresan, 2008 Lipid related genes 1.15 NS 6.07* Talmud, 2008 CDKN2A/2B Brautbar, 2009 CDKN2A/2B * (Interm.) Ripatti, 2010 GWAS (13 SNPS) 1.63 (Q) NS * (Interm.) Paynter, 2010 GWAS (11 SNPs) NS NS NS Thanassoulis,2012 GWAS (13 SNPs) 1.07 NS 17* (Continuous NRI) Vaarhorst A, 2012 GWAS (29 CHD) 1.12 NS 2.8* Lluis Ganella, 2012 GWAS (8 SNPs) 1.13 NS * (Interm.) Gransbo, p NS 1.2* Isaacs, 2013 Lipid related 1.08 NS Ganna, SNPs * 4.9* Tikkanen, SNPs * 5.0* 27.0 (Interm.)*

63 (Q) NS 2.2 9.7* (Interm.) Paynter, 2010 GWAS (11 SNPs) NS NS NS Thanassoulis,2012 GWAS (13 SNPs) 1.07 NS 17* (Continuous NRI) Vaarhorst A, 2012 GWAS (29 CHD) 1.12 NS 2.

21 Indice Introducción. Arquitectura genética de la cardiopatía isquémica Utilidades Mejora en la predicción del riesgo cardiovascular Identificación de dianas terapéuticas Estudio de la relación causal biomarcadorenfermedad Farmacogenómica

22 Identificación dianas terapeúticas Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Abifadel M, et al. Nat Genet. 2003;34:154 6.

23 Identificación dianas terapeúticas

24 Identificación dianas terapeúticas New Engl J Med 2012

25 Indice Introducción. Arquitectura genética de la cardiopatía isquémica Utilidades Mejora en la predicción del riesgo cardiovascular Identificación de dianas terapéuticas Estudio de la relación causal biomarcadorenfermedad Farmacogenómica

26 Estudio de la relación causal: aleatorización mendeliana APOE genotypes higher risk Low Cholesterol Cancer Katan B. Lancet 1986;i:507 8.

27 Estudio de la relación causal: aleatorización mendeliana Observed = Predicted Observed Predicted Support the causal association Do no support causal association Reverse causation Biological Reporting bias Confounding Regression dilution bias (observed>predicted)

28 Estudio de la relación causal: HDL colesterol y CI Voight B, et al. Lancet 2012

29 Estudio de la relación causal: HDL colesterol y CI Voight B, et al. Lancet 2012

30 30

31 Inactivating Mutations in NPC1L1 Identified in the Study. The Myocardial Infarction Genetics Consortium Investigators. N Engl J Med DOI: /NEJMoa

32 The Myocardial Infarction Genetics Consortium Investigators. N Engl J Med DOI: /NEJMoa

33 Indice Introducción. Arquitectura genética de la cardiopatía isquémica Utilidades Mejora en la predicción del riesgo cardiovascular Identificación de dianas terapéuticas Estudio de la relación causal biomarcadorenfermedad Farmacogenómica

34 Farmacogenómica Pharmacogenomics is the study of how genes affect a person s response to drugs. This relatively new field combines pharmacology (the science of drugs) and genomics (the study of genes and their functions) to develop effective, safe medications and doses that will be tailored to a person s genome.

35 Farmacogenómica: ejemplo 2. Uso de clopidogrel Freedman. Rev Esp Cardiol. 2010;63:1123 6

36 Farmacogenómica: ejemplo 2. Uso de clopidogrel Scott SA et al. Clinical pharmacology & Therapeutics 2013;94

37 Farmacogenómica: ejemplo 2. Uso de clopidogrel Scott SA et al. Clinical pharmacology & Therapeutics 2013;94

38 Farmacogenómica: ejemplo 2. Uso de clopidogrel Zabalza M, et al. Heart 2012;98:100 8.

39 Nuevas líneas Secuenciación del genoma Epigénetica Metilación del ADN Modificación histonas RNA no codificantes Interacción con estilos de vida

40 Conclusiones Estudios GWAS recientes han identificado variantes genéticas asociadas con cardiopatía isquémica. Estas variantes genéticas: se asocian con la aparición de CI en estudios de cohorte; no mejoran la capacidad de discriminación de los factores de riesgo clásicos; mejoran la reclasificación, especialmente en personas de riesgo moderado. Las pruebas genéticas, en enfermedades complejas, no son diagnósticas (determinismo falsa seguridad /probabilidad).

41 Conclusiones Los estudios genéticos en enfermedades complejas son útiles para identificar nuevas dianas terapeúticas. El conocimiento generado también es útil para evaluar la causalidad en la relación entre un biomarcador y una patología. En el área cardiovascular, la evidencia sobre la utilidad de la genética para identificar respuesta al tratamientoes muy limitada. Formación profesionales Educación población.

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