LO COTIDIANO, LO AGUDO, LO COMPLEJO - TOMO 4 MEDICINA INTERNA ENDÓCRINA

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1 LO COTIDIANO, LO AGUDO, LO COMPLEJO - TOMO 4 MEDICINA INTERNA ENDÓCRINA Jorge Sarmiento Editor - UniversitaS 1

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3 LO COTIDIANO, LO AGUDO, LO COMPLEJO TOMO 4 MEDICINA INTERNA ENDÓCRINA Prof. Dr. Ricardo Juan Rey Profesor titular asociado de Medicina Interna Facultad de Medicina de la Fundación H.A.Barceló Especialista en Medicina Interna y Terapia intensiva Medico gastroenterólogo Prof. Dr. Luis A. Solari Profesor titular de Medicina Interna Facultad de Medicina (UBA) Especialista en Medicina Interna, Terapia Intensiva, Neumonología y Cardiología. Diplomado en Salud Publica Profesor de Medicina Interna Facultad de Medicina. Fundación H.A. Barceló JORGE SARMIENTO EDITOR - UNIVERSITAS LIBROS 3

4 Diseño de Tapa: Diseño Interior: Jorge Sarmiento Jorge Sarmiento Prohibida su reproducción, almacenamiento y distribución por cualquier medio, total o parcial sin el permiso previo y por escrito de los autores y/o editor. Está también totalmente prohibido su tratamiento informático y distribución por internet o por cualquier otra red. Se pueden reproducir párrafos citando al autor y editorial y enviando un ejemplar del material publicado a esta editorial. Hecho el depósito que marca la ley Impreso en Argentina 2011 Jorge Sarmiento Editor-Universitas. 4

5 COLABORADORES DRA GUTIÉRREZ MARISA: Médica, egresada de la Facultad de Medicina de la Fundación H. A. Barceló. Especialista en Medicina Interna y Neumonología. Tema: Lesiones de la zona hipotálamo-hipofisaria. GALANTE, EMILIA: alumna de Internado Rotatorio de la carrera de Medicina, Facultad de Medicina, Fundación H. A. Barceló. Tema: anticuerpos en las enfermedades tiroideas ARGENTO DARÍO DAMIÁN: alumno de Internado Rotatorio de la carrera de Medicina, Facultad de Medicina, Fundación H. A. Barceló Tema: insuficiencia suprarrenal crónica. CORDEIRO, JAVIER: alumno del internado Rotatorio de la carrera de Medicina, Facultad de Medicina de la Fundación H. A. Barceló, Tema Pseudo Cushing. 5

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7 INDICE COLABORADORES... 5 PRÓLOGO... 9 LO COTIDIANO EN ENDOCRINOLOGIA ACROMEGALIA DEFICIENCIA DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO HORMONA ANTIDIURÉTICA Y DIABETES INSIPIDA SINDROME DE SECRECIÓN INADECUADA DE LA HORMONA ANTIDIURÉTICA PROLACTINOMA DEFICIT DE PROLACTINA PANHIPOPITUITARISMO FARMACOLOGIA HIPOTALAMICA FARMACOLOGÍA HIPOFISARIA EL MÉDICO GENERAL Y LA EVALUACIÓN DE LA GLÁNDULA TIROIDES EL PACIENTE CON BOCIO METABOLISMO DEL IODO Y BIOSINTESIS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS EL ROL DE LOS ANTICUERPOS EN LA ENFERMEDAD TIROIDEA CUANDO INDICAR UNA PUNCION CON AGUJA FINA DEL TIROIDES? SINDROME HIPERTIROIDEO HIPERTIROIDISMO NO PROVOCADO POR ENFERMEDAD DE GRAVES TIROIDITIS DIFERENTES A LA TIROIDITIS DE HASHIMOTO ENFERMEDAD DE GRAVES BASEDOW OFTALMOPATIA TIROIDEA SINDROME HIPOTIROIDEO TIROIDES Y DEFICIENCIA DE IODO EN LA DIETA TIROIDITIS DE HASHIMOTO NODULO TIROIDEO CANCER DE TIROIDES SINDROME DE CUSHING INSUFICIENCIA SUPRARRENAL CRONICA (ADDISON) FEOCROMOCITOMA ALDOSTERONA HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO (SINDROME DE CONN) HIPOALDOSTERONISMO PARATHORMONA HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO HIPOPARATIROIDISMO HIPOGONADISMO MASCULINO PRIMARIO Y SECUNDARIO ANDRÓGENOS EL PACIENTE CON DISFUNCIÓN ERECTIL AMENORREA GALACTORREA

8 39 GINECOMASTIA HIRSUTISMO LO COMPLEJO EN ENDOCRINOLOGIA HIPOFISITIS LESIONES DE LA ZONA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIA ALTERACIONES TIROIDEAS EN PACIENTES CON ENFERMEDADES SISTEMICAS HIPERTIROXINEMIA CON HIPERTRIIODOTIROXINEMIA EUTIROIDEAS NEOPLASIAS ENDOCRINAS MÚLTIPLES (NEM) TRATAMIENTO HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA ENFERMEDADES GENETICAS DE LOS GLUCOCORTICOIDES Y MINERALOCORTICOIDES INCIDENTALOMA Y CARCINOMA SUPRARRENAL SINDROME DE MCCUNE-ALBRIGHT Y SINDROME DE CARNEY PSEUDO-CUSHING HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO Y TERCIARIO DEHIDROEPIANDROSTERONA (DHEA) PSEUDOHIPOPARATIROIDISMO SINDROMES DE FRACASO PLURIGLANDULAR PARANEOPLASIAS ENDOCRINAS GLANDULA PINEAL - MELATONINA LO AGUDO EN ENDOCRINOLOGIA APOPLEJIA HIPOFISARIA TORMENTA TIROIDEA PRECOMA HIPOTIROIDEO ENCEFALOPATIA DE HASHIMOTO INSUFICIENCIA SUPRARRENAL AGUDA O CRISIS ADDISONIANA BIBLIOGRAFÍA

9 PRÓLOGO Tenemos una gran satisfacción al entregar a la consideración de alumnos y colegas este cuarto tomo de la serie Lo cotidiano, lo agudo y lo complejo en Medicina Interna, dirigido a las enfermedades endócrinas. Según nuestros objetivos tratamos de mantener un equilibrio entre la necesidad de introducir al alumno en la capacidad del diagnóstico adecuado y tratamos de privilegiar a los conocimientos fármaco-terapeúticos que permiten elegir el tratamiento más adecuado. Hemos recibido muchos comentarios elogiosos acerca de nuestra decisión de dividir a la patología en aquellas cotidianas o frecuentes (que son evacuadas en los consultorios), las patologías agudas o graves (de las guardias y servicios de emergentologia y terapia intensiva) y las patologías complejas (raras o de difícil diagnóstico). Hemos confeccionado este tomo tomando como referencia a las clases de Medicina Interna que dictamos en la Facultad de Medicina del Instituto de Ciencias de la Salud de la Fundación H. A. Barceló desde hace 10 años. Deseamos expresar nuestro más profundo agradecimiento al Sr. Rector Prof Dr Héctor A. Barceló por su apoyo a la innovación didáctica y y su ayuda en la concreción de esta obra. Nuestro agradecimiento también al Sr. Decano Prof Dr. Félix P. Etchegoyen por su permanente vocación docente y su prédica por lograr una enseñanza médica de avanzada en nuestro país. Esperamos que el libro sea una herramienta útil, sobre todo para los alumnos y los médicos residentes. 9

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13 1 ACROMEGALIA La acromegalia es una enfermedad producida por un aumento en la secreción de la hormona de crecimiento (GH), generalmente por un adenoma hipofisario. En la mayoría de los casos la enfermedad afecta a adultos entre los 40 y 60 años y produce un crecimiento exagerado de huesos y partes blandas. La enfermedad es más común en varones. Cuando aparece antes del cierre de los cartílagos de crecimiento en la infancia o en la adolescencia se denomina gigantismo ya que lo que predomina, en esos casos es un notorio incremento de la talla. FISIOPATOLOGIA Las células responsables de la síntesis de la hormona de crecimiento representan el 50% del contenido celular de la adenohipófisis. La secreción de la GH está estimulada por la hormona liberadora de GH (GHRH -somatoliberina) y puede ser suprimida por la somatostatina, siendo ambas producidas por los núcleos del hipotálamo. Los efectos finales de la hormona de crecimiento son en parte ejercidos por ella misma y en parte por la IGF-1 (factor de crecimiento simil insulina o somatomedina C) producida en el hígado bajo la estimulación de la hormona de crecimiento. La acción combinada de la GH e IGF-I provoca un crecimiento de las partes acras del esqueleto (hueso perióstico) y de todos los tejidos blandos. La acción antiinsulínica de la GH ocasiona la aparición de una diabetes mellitus o su agravamiento si el paciente ya la presentaba. ETIOLOGIA El 95 % se relaciona con adenomas hipofisarios que secretan GH. A veces son adenomas poca diferenciados que secretan además otras hormonas como prolactina. Es raro el carcinoma hipofisario secretor de GH. Las causas extrahipofisarias son raras, (menos del 2% de los casos) y puede ocurrir por: 1- Acromegalia en tejido hipofisario ectópico en seno esfenoidal o espacio parafaríngeo. 2- Producción hormonal paraneoplásica en general de GH-RH: ha sido descrito en cáncer de pulmón, adenoma adrenal, insulinoma, cáncer medular de tiroides, feocromocitoma, tumor carcinoide. 3- Síndromes familiares asociados a acromegalia como a) enfermedad de Mc CuneAlbright b) la acromegalia familiar c) la neoplasia endócrina múltiple tipo 1 d) El síndrome de Carney (ver capítulo respectivo) MANIFESTACIONES CLINICAS El comienzo de la acromegalia es insidioso y su progresión es muy lenta, el diagnóstico de la enfermedad se hace en promedio 10 o 12 años después de su inicio. Además de los cambios somáticos propios de la enfermedad, es frecuente encontrar síntomas compresivos por el aumento de tamaño del tumor, que en un 75% de los casos es un macroadenoma (mayor de 10mm) a veces con extensión paraselar y/o supraselar. Ello puede producir cefaleas y 13

14 hemianopsia bitemporal por compresión del quiasma de la vía óptica, y síntomas por destrucción de otras células hipofisarias que fabrican otras hormonas (pérdida de libido, impotencia, alteraciones menstruales, déficit tiroideo o adrenal). Los hallazgos más comúnes al examen físico son: Crecimiento excesivo de la mandíbula Protusión del mentón Separación de los dientes entre sí (diastema). Dolor y dificultad en la masticación Crecimiento desproporcionado de la nariz, las orejas y de los senos frontales Abombamiento de los arcos superciliares Piel engrosada y sudorosa La voz se vuelve más ronca Cardiomegalia Miocardiopatía hipertrófica Hipertensión arterial (30%) Diabetes (60%) Cefalea (70%) Síndrome de tunel carpiano y parestesias (65%) Galactorrea (20%) Existe un aumento del tamaño óseo, sin crecimiento en talla, acompañado de aumento de grosor de la piel y tejido subcutáneo. El engrosamiento de la piel es debido al depósito en la dermis de glucosaminoglicanos, ácido hialurónico y condroitinsulfato. Estos cambios se manifiestan como aumento de tamaño de manos y pies que se traduce clínicamente en aumento en el número del calzado, dificultad en usar anillos y sensación de rigidez. Los rasgos faciales se tornan toscos, observándose engrosamiento especialmente notable a nivel nasal, mandibular (macrognatia) con diastasis de piezas dentales y prominencia de huesos frontales. Por la lenta evolución clínica ni el paciente ni los familiares suelen notar estos cambios, a veces es necesario recurrir a fotografías de la juventud del paciente para comparar sus rasgos fisonómicos con los actuales para poner en evidencia a la enfermedad. El aumento de tejido conectivo y cartilaginoso, asociado a una sobrecarga articular mecánica, producen artropatía, que se manifiesta por artralgias a distintos niveles. Es común la artrosis, la cifoscoliosis y aún la estenosis espinal por sobrecrecimiento óseo El aumento de volumen de partes blandas puede producir síntomas de atrapamiento neurológico como síndrome del túnel carpiano. En el curso de la enfermedad aparece hipertensión arterial, hipertrofia de ventrículo izquierdo y miocardiopatía hipertrófica con sus conocidas complicaciones (arritmias, disfunción diastólica del ventrículo izquierdo). Se produce una hiperhidrosis con una transpiración de mal olor que es un síntoma muy precoz y antecede a los cambios típicos. La piel es gruesa al tacto y se observa aumento del crecimiento del pelo y en mujeres puede haber hirsutismo. 14

15 Tienen macroglosia, aumento de tejido faríngeo y retrofaríngeo que provoca la aparición de voz ronca y la presencia frecuente de apnea de sueño obstructiva. Hay colelitiasis en 30% de los acromegálicos. Muchas vísceras están aumentadas de tamaño en la acromegalia, incluyendo el tiroides, corazón, hígado, riñón y próstata. El aumento del tamaño del tiroides puede ser difuso y multinodular. La función del tiroides es normal en estos pacientes. Los pacientes acromegálicos tienen una mayor tendencia a presentar tumores benignos (miomas uterinos y pólipos intestinales) y malignos, especialmente digestivos (cáncer de colon). El 40% de los acromegálicos presentan intolerancia a la glucosa oral y el 10%-20% diabetes franca, generalmente no insulinodependiente. Pueden tener hipertrigliceridemia e hipercalciuria. Existe hiperfosfatemia en aproximadamente el 70% de los pacientes debido a la estimulación de la reabsorción tubular de fosfato inducida por IGF-1. La fatiga o el cansancio suelen ser síntomas frecuentes. Se han descrito además alteraciones de la personalidad, sobre todo disminución de la iniciativa y la espontaneidad y frecuentes alteraciones del estado de ánimo (apatía y disminución de la autoestima). LABORATORIO GENERAL Existe en un 80 % resistencia a la insulina, diabetes mellitus en un 25% de los casos, intolerancia a la glucosa (20-40%). Hipertrigliceridemia Hipercalciuria (se debe al aumento en los niveles circulantes de 1,25 dihidroxivitamina D, y el 20 % tiene litiasis renal). Hiperfosfatemia Hiperprolactinemia (30%) El diagnóstico se confirma con los niveles elevados de IFG y con la realización de una medición plasmática de hormona de crecimiento luego de la supresión con una sobrecarga de glucosa. Se mide la GH serica 60 a 120 minutos después de la administración oral de 100 gramos de glucosa. Normalmente, la GH post supresión debe ser < 2 ng/ml.los acromegalicos tiene habitualmente una concentración de GH tras la sobrecarga de glucosa superior a > 10 ng/ml. Se considera al paciente curado cuando los niveles de ambas pruebas retornan a los valores normales y ellos se mantienen a lo largo del tiempo. En el caso de tumores secretores de GHRH, se debe medir la GHRH en sangre periférica, que en estos casos estará notablemente elevada, y a continuación se tratará de localizar el tumor mediante técnicas de imagen. ESTUDIOS POR IMAGENES Se puede solicitar una radiografia de cráneo de perfil para visualizar la silla turca, pueden detectarse en ella destrucción de estructuras óseas adyacentes al tumor. Luego se solicitará una resonancia nuclear magnética de la hipófisis que mostrara el tamaño del tumor y su relación con las estructuras vecinas. Si no se dispone de este examen, se puede realizar una tomografía computada de silla turca con y sin contraste, teniendo claro que su sensibilidad para la detección y su capacidad de discriminación es inferior a la resonancia. 15

16 Se solicitará al oftalmólogo la realización de un examen ocular que incluya agudeza visual y campimetría para detectar la hemianopsia bitemporal. TRATAMIENTO Las metas de la terapia son: 1) Normalizar los niveles de GH E IGF-1 2) Estabilización o disminución en el tamaño de tumor 3) Preservación de la función hipofisaria normal. El tratamiento de elección es la resección tumoral por vía transesfenoidal la que resulta exitosa en centros internacionales, en un 90% de los microadenomas y en alrededor de un 50 % de los macroadenomas. Esta cirugía, tiene bajo riesgo y sus complicaciones son: Déficit de una o más hormonas hipofisarias 20% Diabetes insípida 2% Fístula de líquido cefalorraquídeo 1-2% Meningitis 1-2% En los macroadenomas se puede intentar la reducción de su tamaño con drogas para que luego su resección sea más sencilla. Luego de la cirugía el paciente será re-estudiado hormonalmente y con imágenes para establecer si está curado o no. Si no lo está se le puede ofrecer las siguientes opciones. Radioterapia: Se utiliza en aquellos pacientes no curados tras la cirugía o cuando la cirugía esta contraindicada o el paciente la rechaza. Se puede efectuar con partículas pesadas o una radioterapia convencional. El riesgo de hipopituitarismo secuelar es del 20% al 50%. El tratamiento farmacológico puede hacerse con: a) análogos de la somatostatina b) agonistas dopaminérgicos c) antagonistas del receptor de GH ANALOGOS DE LA SOMATOSTATINA Los análogos de la somatostatina se unen a los receptores de somatostatina hipofisiarios, inhibiendo la actividad de células productoras de GH lo que determina una disminución del tamaño tumoral en un 50% de los casos. Los análogos de somatostatina son de muy alto costo y tienen como efectos colaterales la aparición de síntomas digestivos y litiasis biliar.los que se utilizan más comúnmente son: a) OcteotridE 50 µg subcutáneo 3 veces por día. b) Octeotride LAR (acción prolongada) 10 mg IM cada 4 semanas c) Lanreotide 60 mg im cada 2 semanas d) Lanreotide autogel 60 mg IM cada 4 semanas. Estas drogas inhiben a nivel hipofisario la secreción de GH, ACTH, TSH y prolactina. 16

17 En el páncreas endocrino disminuyen la producción de insulina y glucagón. En el páncreas exócrino disminuyen la producción enzimática lo que provoca consecuencias en la absorción de los nutrientes. Disminuye el flujo biliar y la contractilidad de la vesícula. Disminuye la producción de pepsina y ácido clorhidrico a nivel gástrico y la producción de péptidos intestinales. Pueden utilizarse además antes de la cirugía para disminuir el tamaño del tumor y facilitar su resección. Su desventaja es el alto costo. -OCTEOTRIDE: SANDOSTATIN, -OCTEOTRIDE LAR: SANDOSTATIN LAR -LANREOTIDE: SOMATULINE LP, -LANREOTIDE AUTOGEL: SOMATULINE AUTOGEL AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS Los agonistas dopaminérgicos se utilizan en el tratamiento de la acromegalia por la acción inhibitoria de la l-dopa sobre la secreción de la GH. Se utilizan la bromocriptina, y la cabergolina. La bromoergocriptina tiene una eficacia baja para reducir los niveles de GH y de IGF-1, y en pocos casos puede reducir el tamaño del tumor. La cabergolina tiene alta especificidad y afinidad por receptores D2, presenta una vida media prolongada lo que permite administrarlo una vez por semana o cada dos semanas. Normaliza el IGF-1 en 30 al 50% de los pacientes, y disminuye el tamaño tumoral en el 50% de los casos, siendo mejores las respuestas si el tumor además secreta prolactina. Como efectos colaterales presentan: náuseas, vómitos (35%), cefalea (30%) y mareos (20%) con hipotensión arterial. Se pueden usar en combinación con análogos de somatostatina, para permitir controlar la enfermedad en aquellos pacientes en los que los análogos solos fueron inefectivos BROMOCRIPTINA Es un agonista dopaminérgico. Se considera el tratamiento de elección para micro y macroadenomas. Se logra la disminución del tamaño tumoral, pudiendo hacer más sencilla la cirugía ulterior. En 70% de las pacientes se controla la galactorrea y reaparecen las menstruaciones, y se logra ovulación luego de 4 a 8 semanas de tratamiento. El tratamiento se inicia con 1,25 mg oral por la noche y a la semana se adiciona una dosis matinal similar. Con intervalos de 1 semana se pueden realizar incrementos hasta una dosis diaria total promedio de 5 mg. La droga puede administrarse a lo largo de varios años sin producir acostumbramiento. Los efectos adversos son: constipación, boca seca, congestión nasal, pesadillas, insomnio, vértigo. En 5% de los casos puede producir delirio y alucinaciones auditivas con cambio del humor. Es raro que produzca leucopenia, trombocitopenia, hepatitis o arritmias. CABERGOLINA (DOSTINEX, NEURODOP, LACSTOP )? - Dosis inicial 1 mg/semana 17

18 - Dosis máxima 4 mg/semana ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE GH: PEGVISOMANT (Somavert ) amp 10 y 15 mg Es una proteína obtenida por síntesis a través de ADN recombinante, con semejanza estructural a la GH. Ocupa el receptor de la GH evitando que se produzcan sus efectos. Se encuentra indicado para el tratamiento de acromegalia en pacientes que no hayan respondido en forma adecuada al tratamiento con radiación y/o cirugía y/u otros tratamientos médicos. El objetivo del tratamiento es normalizar los niveles del IGF-I séricos La administración es subcutánea, las concentraciones de pegvisomant séricas pico, generalmente se alcanzan de 33 a 77 horas después de la administración. La biodisponibilidad es del 57%. Es eliminado del suero con una vida media promedio de aproximadamente 6 días luego de dosis múltiples o únicas. Menos del 1% de la droga administrada se recupera en la orina durante 96 horas. La vía de eliminación de pegvisomant no ha sido estudiada en humanos. La dosis de ataque es de 40 mg por vía subcutánea bajo supervisión médica, luego continuar con dosis diarias de 10 mg vía subcutánea. Las concentraciones del IGF-I séricas deben ser medidas cada cuatro o seis semanas, y la dosificación debe ser ajustada en incrementos de 5 mg si los niveles del IGF-I todavía son elevados (o disminuciones de 5 mg si los niveles del IGF-I han disminuido por debajo del rango normal). La dosis de mantenimiento diaria máxima no debe exceder los 30 mg. Efectos adversos: a) En algunos pacientes aislados puede aumentar el tamaño de tumores de la silla turca que secretan GH, por ello deben ser seguidos con resonancias magnéticas periódicas. b) Pueden disminuir la glucemia al antagonizar los efectos de la GH, con cuidado si el paciente recibe drogas hipoglucémicas. c) Para evitar un déficit de efecto funcional de GH, se monitorearán los niveles de IGF-1 y se tratará de mantenerlos dentro de valores normales. d) La droga puede aumentar las transaminasas provocando hepatitis medicamentosa. Se recomiendan hepatogramas cada mes durante los primeros meses de tratamiento y luego trimestrales. Si las transaminasas aumentan más de 5 veces el valor normal, hay síntomas de hepatitis o aumento de la bilirrubina total se debe suspender el tratamiento. e) Puede producir náuseas y diarrea f) Puede producir dolor en el sitio de inyección g) Puede aumentar el colesterol LDL y los triglicéridos PRONOSTICO DE LA ACROMEGALIA Los pacientes acromegálicos tienen una mortalidad 2 a 3 veces mayor que la población normal, dada principalmente por aumento de muertes cardiovasculares y asociadas a cáncer. Si el tratamiento de la enfermedad es efectivo y se logran alcanzar los criterios actuales de curación (GH< 1ng/ml luego de una prueba con glucosa oral e IGF-I normal), la mortalidad se asemeja a la de la población normal. 18

19 2 DEFICIENCIA DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO La deficiencia de la GH en niños provoca un trastorno del crecimiento que lleva al enanismo hipofisario (son enanos con todo el cuerpo pequeño, con respeto de las proporciones corporales) Ello ocurre en 1/ niños. Es detectado por el pediatra cuando observa una detención del crecimiento de un niño al efectuar la medición de los percentilos. Las causas que pueden producir este déficit de GH infantil son: a) aplasia hipofisaria b) síndrome de la silla turca vacía c) encefalocele d) defectos de la línea media e) displasia septo-óptica f) panhipopituitarismo g) trastornos del gen de la GH h) craneofaringiomas i) adenomas o tumores hipotálamo hipofisarios j) irradiación craneana k) infiltración hipotálamo hipofisaria por tuberculosis, sarcoidosis, histiocitosis, hemocromatosis l) hipofisitis. Se solicita para su diagnóstico dos tests de provocación de la liberación de GH: a) test de tolerancia a la insulina: es una prueba algo peligrosa que se hace con el niño internado y consiste en llevar la glucemia por debajo de 60 mg/dl y dosar los niveles de glucemia y de GH en el momento 0, y a los 15, 30, 60, 90 y 120 minutos. Se considera positivo si la GH es menor de 5, 1 ug/l. b) test de provocación con arginina. Se efectúa administrando arginina, no produce hipoglucemia por lo cual es una prueba menos riesgosa y se considera positiva si al GH persiste con niveles menores de 4,1 ug/l. En los adultos la deficiencia de GH ocurre en general en el contexto de un panhipopituitarismo. SOMATOPAUSIA Con la edad disminuyen los niveles de la hormona de crecimiento, un 50 % cada 7 años a partir de los 25 años y disminuyen los niveles del factor de crecimiento tisular simil insulina (somatomedina C). Se ha acuñado para ello el término de somatopausia. Está actualmente en investigación y en 19

20 discusión si es útil en ancianos la suplementación con hormona de crecimiento para alargar la vida o mejorar la calidad de vida. La deficiencia de GH en adultos produce clínicamente: Tratamiento Obesidad central Disminución de la capacidad para efectuar ejercicio con menor fuerza muscular Osteoporosis Aumento del colesterol LDL y de los triglicéridos Labilidad emocional con tendencia a la depresión. En niños, 0,04 a 0,05 mg/kg/día subcutáneo 6 días a la semana de hormona de crecimiento. En adultos 2 a 5 ug/kg/día (entre 100 a 300 ug/día), dicha dosis se puede aumentar cada dos meses en 100 a 200 ug adicionales según la respuesta obtenida. Los efectos adversos de la droga son: Artromialgias Edema periférico Síndrome del tunel carpiano Ginecomastia Intolerancia a la glucosa Papiledema HORMONA DE CRECIMIENTO GH: Hutrope amp 4, 16, 18, 36 UI La hormona de crecimiento es un péptido de 191 aminoácidos con dos puentes disulfuro intracatenarios, secretado por las células somatotropas de la hipófisis. La placenta humana secreta una hormona de crecimiento que difiere de la hipofisaria en 13 aminoácidos y cuya concentración aumenta en forma progresiva durante el embarazo. Otra hormona análoga secretada por la placenta es la somatotrofina coriónica humana con 161 aminoácidos homólogos a la GH. Los genes de las tres se ubican en el brazo largo del cromosoma 17. En adultos en condiciones basales hay menos de 1 µg/l de hormona circulante, pero hay picos de secreción cada 3 a 5 horas. El pico principal ocurre en los jóvenes entre los 60 y 90 minutos del sueño profundo. En los ancianos hay una significativa disminución de los niveles de la hormona. Regulación de la secreción de GH La secreción de GH está regulada por un balance entre el factor hipotalámico liberador (GRH o somatocrinina) y la somatostatina que inhibe la liberación de GH. En los últimos años se ha descubierto el GHrelin producido en el estómago y que es un potente estimulante de la síntesis (ver capítulo de obesidad). Los factores de crecimiento simil insulina I y II estimulan a la somatostatina e inhiben la acción hipofisaria de la GRH. Existe un feed back negativo de la propia hormona de crecimiento que aumenta los niveles de somatostatina, ello inhibe a su vez la liberación de GH cuando sus niveles son elevados. 20

21 Se consideran estimuladores de la secreción de GH a la hipoglucemia, la l-dopa, los agonistas alfa y la serotonina. Son inhibidores de la secreción de GH la fentolamina, los ácidos grasos libres y los beta miméticos. Se consideran moduladores de la secreción de la GH: la CCK, el VIP, los opioides y la acetilcolina Mecanismos de acción de la GH Cuando la hormona es vertida en la circulación, circula unida a una proteína transportadora de GH, de origen hepático y que capta el 30% de la hormona circulante. La hormona actúa en un receptor específico que tiene 620 aminoácidos y se ubica en la membrana celular. La mayor concentración de receptores se ubica en el hígado, corazón, intestino, músculo y riñón. La unión con el receptor provoca la fosforilación de la tirosina-kinasa y gatillaría la activación de protein-kinasas que mediarían los efectos intracelulares. La GH ejerce sus efectos per se y a través de la liberación de factores de crecimiento simil insulina llamados somatomedinas. Hay dos somatomedinas, la IGF-1 de 70 aminoácidos y la IGF-2 de 67 aminoácidos. El gen de la primera se ubica en el cromosoma 12 y el de la segunda en el 11. La IGF- 1 se secreta sobre todo en el hígado y en menor grado, en la glándula adrenal, músculo, riñón, piel y páncreas. La IGF-2 se secreta en placenta, estómago, bazo, timo, adrenal, músculo y corazón. Estas hormonas son transportadas en plasma por una proteína transportadora de origen hepático. Estimulan el crecimiento sobre todo en el hueso y en el cartílago. Ejercen una retroalimentación negativa sobre hipotálamo e hipófisis controlando la liberación de somatoliberina y somatostatina y la liberación hipofisaria de la GH. La mayoría de los efectos de la IGF-1 y de la IGF-2 son ejercidos a través del receptor de la IGF-1, que es muy similar al receptor insulínico Efectos directos de la GH (no mediados por somatomedinas) La hormona de crecimiento en forma directa produce: 1. Un marcado aumento de la síntesis proteíca, en particular aumenta a la ornitina decarboxilasa del citosol que es la responsable de la síntesis de poliaminas que regularían aspectos de la proliferación celular. Aumenta el número de células en la mayoría de los tejidos. 2. Promueve la captación de la glucosa y el transporte de aminoácidos en el músculo. 3. Estimula la lipólisis grasa en el tejido adiposo y en el músculo 4. Provoca un aumento notorio del crecimiento esquelético, muscular y visceral aumentando el anabolismo y la síntesis proteica provocando un balance nitrogenado positivo. 5. Produce una mayor retención intracelular de K+, Mg++, Na+ y de fosfatos. A nivel renal aumenta el 1,25 diohd3, la reabsorción de fosfatos y el filtrado glomerular. Produce un balance positivo de calcio. 6. Tiene un efecto hiperglucemiante sobre todo en el ayuno, que evita el uso de las reservas grasas o proteicas. Efectos de la GH mediados por las somatomedinas Sus principales efectos son: a) Aumentan la utilización periférica de la glucosa actuando sobre su propio receptor, inducen un descenso de la glucemia. b) Ejercen un efecto estimulante del crecimiento tanto esquelético como somático. c) Promueven la diferenciación de los mioblastos, la síntesis y secreción de colágeno y de condroitin sulfatos e induce la diferenciación de los adipocitos. 21

22 Tratamiento del enanismo hipofisario El déficit de GH produce enanismo hipofisario con 1/10000 a 1 /20000 casos en niños. Se lo trata con GH sintética obtenida por ingeniería genética 0,025 a 0,050 mg/kg por día. Se utiliza la misma hormona a mayor dosis para estimular el crecimiento en los síndromes de Turner. Se han descrito los siguientes efectos adversos con el uso de la GH: a) Dolor local, lipoatrofia e hipertrofia tisular local (raros) b) Deslizamiento de la cabeza femoral por inestabilidad mecánica por el rápido crecimiento inducido c) Dolor de rodillas Síndrome de resistencia a la hormona de crecimiento (enanismo tipo Laron): estos pacientes tienen un trastorno en el receptor periférico de la GH. Los niveles circulantes de la GH están elevados. Responden con crecimiento a la administración de factor de crecimiento tipo 1 simil insulina también llamado somatomedina. 22