Actualización sobre VIH Una revisión de los últimos datos sobre nuevas terapias antirretrovirales

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1 Actualización sobre VIH Una revisión de los últimos datos sobre nuevas terapias antirretrovirales Patrocinado por una beca educativa independiente de ViiV Healthcare.

2 Actualización sobre VIH Una revisión de los últimos datos sobre nuevas terapias antirretrovirales Público al que va dirigido: Esta actividad educativa va dirigida a un público internacional de profesionales sanitarios de fuera de los EE.UU., concretamente a especialistas en enfermedades infecciosas/vih, médicos de atención primaria y otros profesionales de la atención sanitaria que intervengan en el tratamiento de pacientes con infección por el VIH. Objetivo El objetivo de esta actividad consiste en proporcionar un contexto y una perspectiva clínica de los efectos de la investigación reciente sobre los tratamientos para el VIH. Objetivos de aprendizaje Al terminar esta actividad, los participantes estarán capacitados para: 1. Evaluar cómo afectan los nuevos datos a los umbrales recomendados por las principales guías para el inicio de la terapia. 2. Valorar los datos que se están dando a conocer sobre nuevas terapias antirretrovirales y compararlos con las opciones recomendadas por las guías para las terapias iniciales y de continuación. 3. Evaluar los datos que se están dando a conocer sobre las tasas de supresión virológica y los modelos de resistencia de nuevos fármacos antirretrovirales. Información del editor y declaraciones de conflictos de intereses Maria B. Uravich, BSc, Directora Científica, WebMD Global, LLC Maria B. Uravich, BSc, no ha revelado relaciones económicas relevantes. Gillian Griffith, Editor Médico, WebMD Global, LLC Gillian Griffith no ha revelado relaciones económicas relevantes. Autor/Información docente y declaración de conflictos de intereses José R. Arribas, MD, Profesor Asociado, Enfermedades Infecciosas, Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid; Director de Investigación (VIH y Enfermedades Infecciosas), Hospital La Paz, IdiPAZ, Madrid, España José R. Arribas, MD, ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes: Ha sido asesor o consultor de: AbbVie Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Gilead Sciences, Inc.; Janssen Pharmaceuticals Products, L.P.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Tibotec, Inc.; Tobira Therapeutics; ViiV Healthcare. Ha sido ponente o miembro de un grupo de ponentes de: AbbVie Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Gilead Sciences, Inc.; Janssen Pharmaceuticals Products, L.P.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Tibotec, Inc.; ViiV Healthcare. Ha recibido becas para la investigación clínica de: Janssen Pharmaceuticals Products, L.P.; Tibotec, Inc. El Dr. Arribas no tiene intención de comentar los usos fuera de indicación de fármacos, dispositivos mecánicos, productos biológicos o métodos diagnósticos aprobados por la Agencia Europea del Medicamento. El Dr. Arribas no tiene intención de comentar los usos de fármacos en investigación dispositivos mecánicos, productos biológicos o métodos diagnósticos no aprobados por la Agencia Europea del Medicamento. Pg.2

3 Revisor del contenido Nafeez Zawahir, MD Director Clínico del CME, Medscape, LLC Declaración de intereses: Nafeez Zawahir, MD, no ha revelado relaciones económicas relevantes. Información del redactor y declaración de intereses Kathryn M. O Rourke, Medical Writer, WebMD Global, LLC Declaración de intereses: Kathryn M. O Rourke no ha revelado relaciones económicas relevantes. Pg.3

4 Actualización sobre VIH Una revisión de los últimos datos sobre nuevas terapias antirretrovirales Resumen La terapia antirretroviral (TAR) ha revolucionado el tratamiento de los pacientes con VIH; y, a diferencia de lo que ocurría en la década de 1980, hoy un diagnóstico de VIH representa un diagnóstico de enfermedad crónica. Con tantos fármacos antirretrovirales (ARV) y con tantas combinaciones disponibles, las elecciones de tratamiento son complejas. Hay disponibles varias guías de tratamiento para ayudar a los facultativos a seleccionar opciones de terapia para el tratamiento de pacientes que no han recibido tratamiento previo, así como para la simplificación de la terapia y para terapia de rescate. Sin embargo, debido a los retrasos en la actualización de las guías, es posible que muchos facultativos no conozcan los nuevos desarrollos en TAR. La continua aparición de resistencia a los fármacos para el VIH representa un reto para el uso con éxito de la TAR, pero se contrarresta mediante el desarrollo de nuevos fármacos que atacan nuevos objetivos. Actualmente hay disponibles más de 20 fármacos de TAR, y están clasificados en 6 clases de mecanismos: Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI), inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa (NtRTI), inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI), inhibidores de proteasa reforzados con ritonavir (bpi o Pl/rs), antagonistas del receptor de quimiocina C-C (CCR5) e inhibidores de la transferencia de cadenas de la integrasa (INSTI). Cada uno de ellos tiene su propia barrera de resistencia y, cuando se produce resistencia con un régimen de TAR, el facultativo tiene que cambiar a un nuevo régimen. Los INSTI son los agentes disponibles más recientes, y se han aprobado 3: raltegravir, elvitegravir y dolutegravir. Los datos de los ensayos clínicos han establecido que los INSTI no son inferiores a otras TAR, y que son seguros y eficaces en pacientes con varios subtipos de VIH. Han demostrado ser una buena opción al cambiar de régimen debido a fallo virológico. Hasta la fecha, dolutegravir no se ha asociado a ninguna resistencia farmacológica. Recientemente, se han recomendado los INSTI como opciones de tratamiento en las guías del Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos (DHHS) para TAR en adultos y adolescentes infectados con el VIH-1, y constituyen un añadido importante a las opciones de tratamiento disponibles para los facultativos. Introducción El VIH/SIDA continúa representando un importante problema de salud pública. En todo el mundo, en 2011, aproximadamente 34 millones de personas vivían con VIH, 2,5 millones de personas fueron infectadas y se produjeron 1,7 millones de muertes relacionadas con el VIH/SIDA. [1] Se estima que en 2012, 35,3 millones de personas eran VIH positivas. El número de muertes por SIDA está disminuyendo, con 1,6 millones de muertes en 2012 en comparación con 2,3 millones en 2005 y 3,4 millones en [1] La TAR, que ha revolucionado el tratamiento del VIH, suprime la carga viral, con lo que reduce la morbilidad y mortalidad relacionadas con el SIDA, así como el riesgo de trasmisión. Las guías de la Sociedad Clínica Europea del SIDA (EACS) recomiendan emplear TAR en cualquier persona VIH positiva con un recuento de CD4 <350 células/μl. [2] Para personas con recuentos de CD4 superiores a este nivel, estas guías establecen que la decisión de iniciar la TAR debe individualizarse y tenerse en cuenta, especialmente si la persona pide seguir esta terapia o tiene afecciones como enfermedad del riñón asociada a VIH, linfoma de Hodgkin o cánceres asociados al virus del papiloma humano. Las guías de la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomiendan la iniciación de la TAR con un recuento de CD4 <350 células/μl, pero también recomiendan el inicio del tratamiento en pacientes con recuentos que van de 350 a 500 células/μl, sin tener en cuenta el estadio de la enfermedad. [3] En las guías DHHS la recomendación más clara es iniciar la TAR en personas con un recuento de CD4 <350 células/μl, pero también recomienda el tratamiento para personas con recuentos elevados de células, incluyendo aquellas personas que tienen 500 células/µl. [4] Las guías de la Sociedad Antiviral Internacional (IAS) recomiendan TAR para todos los pacientes VIH positivos, independientemente del recuento de CD4. La mayoría de las guías recomiendan un inicio temprano de la TAR en mujeres con VIH que estén embarazadas, así como en aquellas personas que tengan una infección por VIH grave o avanzada. Aunque existe alguna variabilidad entre las guías en general, en su mayoría reconocen la creciente evidencia de que un inicio temprano de la TAR tiene beneficios. [5] Pg.4

5 Un ensayo controlado aleatorio de fase 3 incluyó a 1763 individuos de 9 países diferentes con infección por VIH-1 y con pareja serodiscordante. Los pacientes incluidos tenían que tener un recuento de CD4 de células/μl. De estos pacientes, 886 fueron asignados aleatoriamente a TAR temprana y 877 a tratamiento diferido (cuando los pacientes llegaron a recuentos de CD4 <250 células/μl). [6] Los episodios clínicos primarios fueron definidos como episodios clínicos de SIDA y condiciones médicas graves no relacionadas con el SIDA, incluyendo enfermedad cardiovascular o hepática grave. Los pacientes que recibieron tratamiento temprano fueron menos propensos a sufrir episodios clínicos primarios en comparación con los sometidos a terapia diferida (57 frente a 77 individuos, coeficiente de riesgo [HR], 0,73; intervalo de confianza [IC], 0,52-1,03; P = 0,074) y nuevos episodios clínicos de SIDA (40 frente a 61 individuos; HR, 0,64; IC, 0,43-0,96; P = 0,031). La principal diferencia, sin embargo, fue debida a tuberculosis extrapulmonar; no se sabe si estos resultados serían reproducibles en países desarrollados. Un estudio reciente muestra que, en países en desarrollo, muchos pacientes son diagnosticados de su infección por VIH en una etapa tardía. [7] Los investigadores evaluaron a adultos que estaban recibiendo atención para el VIH en 132 clínicas en Kenia, Mozambique, Ruanda y Tanzania entre 2006 y Entre estas fechas, el recuento medio de CD4 al iniciar la TAR aumentó de 125 a 185 células/μl, es decir, un aumento de 10 células/año. En 2011, la posibilidad de que un paciente tuviera la enfermedad avanzada cuando iniciaba la TAR era superior entre los hombres (coeficiente ajustado de posibilidades [AOR], 1,4; IC 95%, 1,3-1,5), entre quienes estaban sometidos a tratamiento de tuberculosis (AOR, 1,6; IC 95%, 1,3-2,0), y entre personas con una interrupción de 12 meses o más en los cuidados antes de la TAR (AOR, 2,0; IC 95%, 1,6-2,6). En los países desarrollados, los recuentos de CD4 en la primera presentación no han aumentado a lo largo de los 20 últimos años, según una metarregresión de 197 estimaciones de puntos que implican mediciones de recuentos de pacientes en 44 estudios. [8] La aparición de resistencia a los fármacos para el VIH provoca una creciente preocupación y representa un obstáculo para el éxito de la TAR. Cada fármaco tiene una barrera diferente para el desarrollo de la resistencia. Los coeficientes de mutación con respecto a las clases de fármacos no solo difieren al inicio, sino que también evolucionan a lo largo del tiempo con la exposición a la TAR. En caso de resistencia a los fármacos, con fallo virológico confirmado, los facultativos deben cambiar sin demora el régimen del paciente. Hay disponibles más de 20 fármacos de TAR aprobados, en 6 clases de mecanismos para su uso en regímenes de combinación (Tabla 1). Las 6 clases son NRTI, NtRTI, NNRTI, bpis o PI/r, CCR5 e INSTI. Pg.5

6 Actualización sobre VIH Una revisión de los últimos datos sobre nuevas terapias antirretrovirales Tabla 1. Las 6 clases de terapia antirretroviral según su mecanismo Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa [NRTI] Inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa [NtRTI] Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa [NNRTI] Inhibidores de proteasa reforzados con ritonavir [bpi o PI/r] Antagonistas del receptor de quimiocina C-C [CCR5] Abacavir [ABC], didanosina [ddi], emtricitabina [FTC], lamivudina [3TC], estavudina [d4t] y zidovudina [AZT] Tenofovir (TDF) Efavirenz [EFV], etravirina [ETV], nevirapina [NVP], rilpivirina [RLP] Atazanavir + ritonavir [ATV/r], darunavir + ritonavir [DRV/r], fosamprenavir + ritonavir [FPV/r], indinavir + ritonavir [IDV/r], lopinavir/ritonavir [LPV/r], saquinavir + ritonavir [SQV/r]) Maraviroc [MVC] Inhibidores de la transferencia de cadenas de la integrasa [INSTI] Raltegravir (RAL), elvitegravir [EVG], dolutegravir [DTG] La OMS, el DHHS, la IAS y la EACS tienen guías para la gestión clínica de la infección por el VIH y describen cómo se deben utilizar los diferentes regímenes. [2-4,9] La clase de fármacos más reciente en cuanto a su desarrollo son los INSTI. La enzima integrasa del VIH cataliza la integración irreversible del ADN viral trascrito inverso del VIH en el genoma del huésped a través de 2 reacciones catalíticas sucesivas denominadas proceso 3 y transferencia de cadenas. [10] Los 3 fármacos aprobados tienen como objetivo específico la segunda etapa del proceso de integración a través de apilamiento con las repeticiones terminales largas que están situadas en ambos extremos de las moléculas de ADN del VIH transcritas inversas, y a través de la coordinación de iones Mg 2+ que son necesarios para la integración. [10] Se han aprobado 3 INSTI para su uso como TAR. Raltegravir fue aprobado en 2007 como INSTI en 2 tomas diarias y se recomienda en varias guías. En los últimos meses, 2 nuevos INSTI, elvitegravir y dolutegravir, han sido aprobados y se incluyen en los regímenes de TAR recomendados en las guías del DHHS recientemente actualizadas. Se espera también que se incluyan en otras guías. Raltegravir se administra generalmente con tenofovir y emtricitabina, aunque también se puede utilizar con abacavir y lamivudina. Dolutegravir se puede administrar con tenofovir y emtricitabina. En Estados Unidos, dolutegravir también se administra con abacavir y lamivudina. Se espera que pronto esté disponible la formulación de dolutegravir en un solo comprimido. Elvitegravir está disponible en píldora cuádruple, en un régimen de un solo comprimido una vez al día, conteniendo también el novedoso cobicistat, reforzador del fármaco (un inhibidor CYP3A4 que refuerza los niveles de otros fármacos, pero que no tiene actividad antiviral por sí mismo), y con tenofovir/emtricitabina. Modelos de resistencia con fármacos antiguos y nuevos La utilización de TAR en pacientes con VIH puede conducir al desarrollo de resistencia al fármaco, lo cual puede provocar fallo terapéutico, un aumento en la transmisión de virus resistentes y una disminución de las opciones terapéuticas y de la supervivencia. Antes de comenzar la terapia, los facultativos deben efectuar a los pacientes pruebas relativas a su resistencia a los fármacos para la mayoría de las clases de fármacos y, posteriormente, deben someterlos a controles regulares para ver si hay indicios de desarrollo de resistencia a los fármacos. [2-4] Pg.6

7 Visión general de la resistencia La eficacia futura de los fármacos o clases de fármacos puede verse afectada por la resistencia que se haya producido anteriormente, ya que las cepas resistentes a los fármacos del VIH se archivan en depósitos celulares. [10] Una lista actualizada de mutaciones de resistencia a los fármacos ha identificado 93 mutaciones, incluyendo 34 mutaciones de resistencia a NRTI en 15 posiciones de transcriptasa inversa (TI), 19 mutaciones de resistencia a NNRTI en 10 posiciones de TI y 40 mutaciones de resistencia a PI en 18 posiciones de proteasa. [11] Las guías actuales recomiendan cambiar a un nuevo régimen terapéutico cuando se confirma el fallo virológico, [3,9] pero, en lo que se refiere al mejor enfoque para la gestión de los pacientes resistentes al tratamiento, las guías difieren. La OMS recomienda que la TAR como tratamiento de segunda línea conste de ritonavir-bpi más 2 NRTI, cuando se hayan utilizado en tratamiento de primera línea regímenes que contengan NNRTI. [3] La IAS recomienda cambiar a un PI, un INSTI o un antagonista CCR5 (si la prueba de tropismo muestra solamente el virus R5), en casos de fallo de NRTI/NNRTI. Para fallos NRTI/bPI, debido a que las mutaciones a PI son frecuentes, los regímenes alternativos pueden incluir la sustitución de 2 NRTI por un INSTI aprobado o en investigación. [4] De acuerdo con la EACS, en general, cualquier régimen debe utilizar por lo menos un PI/r completamente activo más un fármaco de una clase que no se haya utilizado anteriormente (por ejemplo, fusión, integrasa o antagonista CCR5) o un NNRTI, evaluado mediante una prueba de genotipo. [2] Resistencia al fármaco con INSTI Se están desarrollando nuevos fármacos para solucionar el problema de las cepas de VIH resistentes a los fármacos. La clase más reciente de terapias son los INSTI. Un análisis de un subgrupo de 699 pacientes con VIH con resistencia a fármacos de triple clase en los ensayos BENCHMARK-1 y BENCHMARK-2 mostró que raltegravir es activo en pacientes con VIH con resistencia a fármacos de triple clase. [12] Un estudio de casos ha demostrado que la combinación de dolutegravir y peginterferón alfa-2a consiguió un control a largo plazo de la replicación del VIH en un hombre con resistencia de clase séxtuple. [13] Los principios de la resistencia a INSTI son paralelos a los de la resistencia a NRTI, NNRTI y PI: la resistencia está provocada por mutaciones primarias, y el desarrollo de mutaciones secundarias disminuye aún más la susceptibilidad del virus al tratamiento [14] Además, la barrera genética a la resistencia a INSTI se define por el número de mutaciones requeridas para la pérdida de la actividad clínica del INSTI. Existe una amplia pero incompleta resistencia cruzada entre los INSTI. [14] Los datos de ensayos clínicos y otras investigaciones muestran que, debido a que las mutaciones de integrasa primarias son raras, el ensayo de resistencia no es necesario antes de iniciar la terapia con esta clase de agentes. Los estudios estiman que menos del 0,1% de las personas nuevas para los INSTI tienen virus con mutaciones de resistencia a INSTI primarias. [14] Raltegravir y elvitegravir son susceptibles a la aparición de resistencia al fármaco, mientras que dolutegravir está asociado a una barrera más alta a la resistencia (Tabla 2). [12,15-22] Pg.7

8 Actualización sobre VIH Una revisión de los últimos datos sobre nuevas terapias antirretrovirales Tabla 2. Mutaciones detectadas en pacientes nuevos en el tratamiento que progresan en la terapia con INSTI. RAL EVG DTG Principales mutaciones de resistencia Y143 N155H Q148 T66I E92Q N155H Q148 Ninguna Mutaciones menores de resistencia Múltiple Múltiple Ninguna DTG = dolutegravir; EVG = elvitegravir; RAL = raltegravir Datos de Cooper DA, et al [12] ; Sichtig N, et al [16] ; Canducci F, et al [17] ; Hatano H, et al [18] ; Sax PE, et al [19] ; DeJesus E, et al [20] ; Walmsley SL, et al [21] ; Feinberg J, et al. ICAAC Resumen H Dolutegravir es el único INSTI que no se ha asociado hasta hoy con la aparición de novo de mutaciones de resistencia en personas nuevas en el tratamiento. Varios ensayos clínicos proporcionan pruebas de la capacidad de dolutegravir para evadir el desarrollo de la resistencia. En el ensayo FLAMINGO, que evaluó dolutegravir frente a darunavir/ritonavir en 484 adultos nuevos en el TAR, ninguno de los pacientes que siguió cualquiera de los tratamientos desarrolló mutaciones de resistencia. [22] No se detectó resistencia a dolutegravir en los 414 pacientes que recibieron dolutegravir en el estudio SINGLE (Estudio ING114467). [21] En otro análisis de 1222 pacientes nuevos en el tratamiento que recibieron la terapia de primera línea con dolutegravir, ningún individuo desarrolló resistencia contra el compuesto a las 48 y 96 semanas de seguimiento. [23] En pacientes sometidos a tratamiento anteriormente y que recibieron dolutegravir como inhibidor de integrasa por primera vez como compuesto de un régimen de segunda línea, los facultativos documentaron solamente 4 fallos virológicos con mutaciones de resistencia. La mutación de resistencia de integrasa R263K se observó en 2 de estos 4 casos. En estudios in vitro, los virus resistentes a dolutegravir quedaron incapacitados para adquirir una resistencia adicional a lamivudina y nevirapina, debido a la incapacidad del virus para desarrollar mutaciones de resistencia asociadas a estos 2 compuestos. Raltegravir y elvitegravir muestran una gran resistencia cruzada y no deben utilizarse secuencialmente. [15] Las cepas resistentes a raltegravir y elvitegravir muestran niveles variables de resistencia cruzada a dolutegravir, que puede superarse parcialmente duplicando la dosis de dolutegravir a 2 veces al día y asegurando la presencia de otros fármacos activos en el régimen de ARV [15] En VIKING 3, si un genotipo de línea base no alberga la mutación de resistencia a la integrasa Q148 y el régimen de fondo ha tenido una puntuación de susceptibilidad de 1, la proporción de pacientes con <50 copias/ml de ARN del VIH en la semana 24 fue del 88%. [24] El desarrollo de resistencia viral a elvitegravir puede producirse cuando se administra conjuntamente con fármacos que interactúan con elvitegravir y cobicistat por medio de la inducción de actividad CYP3A. [25] Un estudio que ha examinado ensayos de resistencia genotípica de integrasa realizados a 3012 pacientes en un laboratorio de referencia nacional en Estados Unidos, desde 2009 hasta 2012, mostró que 471 (15,6%) tenían virus con una o más mutaciones resistentes a raltegravir o elvitegravir. Las vías Q148 y N155 estuvieron igualmente representadas (197 pacientes cada una), y 84 pacientes tuvieron mutaciones Y143. Q148 raramente se produjo sin mutaciones accesorias (n=3). Se predijo una resistencia a dolutegravir de alto nivel en el 12% de los pacientes con virus resistentes a raltegravir o elvitegravir. Los autores concluyeron que es probable que dolutegravir tenga actividad completa o parcial en pacientes que progresan en uno de los otros 2 INSTI. [26] Las guías actuales del DHHS recomiendan que, en pacientes positivos para el VIH que no respondan a regímenes basados en INSTI, se lleve a cabo un ensayo genotípico para resistencia a INSTI, para determinar si hay que incluir un fármaco de esta clase en los regímenes subsiguientes. [4] Pg.8

9 TAR en pacientes nuevos en el tratamiento Recomendaciones de las guías De acuerdo con las guías de la OMS de 2013, la elección recomendada para la terapia de primera línea en pacientes con VIH es un régimen una vez al día que comprenda 2 NRTI sin timidina (tenofovir y emtricitabina o tenofovir y lamivudina) y 1 NNRTI (efavirenz), como combinación de dosis fija. [3] Las recomendaciones de la IAS, cuya última actualización es de 2012, continúan estando basadas en una combinación de 2 NRTI/NtRTI (por ejemplo, tenofovir/emtricitabina o abacavir/lamivudina) y un tercer agente potente, generalmente un NNRTI (por ejemplo, efavirenz), un PI/r (por ejemplo, atazanavir o darunavir), un INSTI (por ejemplo, raltegravir), o, en escasas ocasiones, un agente que bloquee el CCR5. [9] Las guías de 2013 de la EACS recomiendan combinar los NRTI abacavir y lamivudina o tenofovir y emtricitabina con efavirenz o rilpivirina, un PI/r (atazanavir o darunavir), o raltegravir (Tabla 3). [2] Las guías también sugieren regímenes alternativos que pueden utilizarse en pacientes para quienes resulten inadecuados los recomendados. Tabla 3. Regímenes recomendados por EACS para el tratamiento de pacientes nuevos con VIH: Un fármaco de la columna A debe combinarse con los fármacos que figuran en la columna B A NNRTI EFV RPV PI/r ATV/r DRV/r INSTI RAL B NRTI ABC/3TC o TDF/FTC ABC/3TC o TDF/FTC TDF/FTC o ABC/3TC Comentarios ABC/3TC coformulado TDF/FTC coformulado EFV/TDF/FTC coformulado RPV/TDF/FTC coformulado ATV/r: 300/100 mg al día DRV/r: 800/100 mg al día RAL: 400 mg 2 veces al día 3TC = lamivudina; ABC = abacavir; ATV/r = atazanavir/ritonavir; DRV/r = darunavir/ritonavir; EFV = efavirenz; FTC = emtricitabina; INSTI = inhibidor de transferencia de cadenas de la integrasa; NNRTI = inhibidor no nucleósido de la transcriptasas inversa; NRTI = inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa; PI = inhibidor de proteasa; RAL = raltegravir; RPV = rilpivirina; TDF = fumarato de disoproxil de tenofovir Datos de las guías de la EACS. [2] Las guías del DHHS son las que se han actualizado más recientemente: fueron revisadas en mayo de [4] Estas guías continúan recomendando varios regímenes para pacientes nuevos en TAR (Tabla 4): un régimen basado en NNRTI que comprende efavirenz/ fumarato de disoproxil de tenofovir/emtricitabina; 2 regímenes basados en PI que comprenden atazanavir reforzado con rinotavir + fumarato de disoproxil de tenofovir/emtricitabina o darunavir reforzado con rinotavir + fumarato de disoproxil de tenofovir/ emtricitabina; y el régimen basado en INSTI de raltegravir 400 mg 2 veces al día, más tenofovir 300 mg/emtricitabina 200 mg una vez al día. Como parte de la actualización, estos regímenes cambiaron de «preferidos» a «recomendados» y se han incluido 3 regímenes adicionales basados en INSTI, llevando el total a 4 (Tabla 4): elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/tenofovir 300 mg/emtricitabina 200 mg una vez al día en pacientes con depuración de creatinina estimada (CrCl) 70 ml/min (EVG/COBI/TDF/ FTC). Este régimen había sido considerado anteriormente como régimen alternativo. Ahora también se recomiendan 2 regímenes basados en dolutegravir: dolutegravir 50 mg una vez al día, más abacavir 600 mg/lamivudina 300 mg una vez al día en pacientes que son HLA B*5701 negativos; y dolutegravir 50 mg una vez al día, más tenofovir 300 mg/emtricitabina 200 mg una vez al día. También proporciona varios regímenes alternativos (Tabla 4). Pg.9

10 Actualización sobre VIH Una revisión de los últimos datos sobre nuevas terapias antirretrovirales Tabla 4. Regímenes de primera línea recomendados por las guías del DHHS en pacientes nuevos en el tratamiento Regímenes recomendados para pacientes nuevos en la TAR, independientemente de la carga viral inicial o del recuento de CD4 Régimen basado en NNRTI EFV/TDF/FTC a Regímenes basados en PI ATV/r + TDF/FTC a DRV/r + TDF/FTC a Regímenes basados en INSTI RAL + TDF/FTC a EVG +COBI+TDF +FTC DTG +ABC/3TC a DTG +TDF/FTC Regímenes recomendados para pacientes con < copias/ml de ARN del VIH en plasma antes del TAR Regímenes basados en NNRTI EFV + ABC/3TC a -- solo para pacientes que sean HLA-B*5701 negativos RPV +TDF/FTC a -- solo para pacientes con recuento de células CD4 >200 células/mm 3 Régimen basados en PI ATV/r + ABC/3TC a -- solo para pacientes que sean HLA-B*5701 negativos Opciones de régimen de terapia antirretroviral inicial alternativa Estos regímenes son efectivos y tolerables, pero pueden tener desventajas cuando se comparan con los regímenes recomendados, o bien se dispone de menos datos de ensayos clínicos aleatorios sobre ellos. Un régimen alternativo puede ser el régimen preferido para algunos pacientes. Regímenes basados en PI DRV/r + ABC/3TC a -- solo para pacientes que sean HLA-B*5701 negativos LPV/r (una vez b o dos al día) + ABC/3TC a -- solo para pacientes que sean HLA-B*5701 negativos LPV/r (una vez b o dos al día) + TDF/FTC a Régimen basados en INSTI RAL + ABC/3TC solo para pacientes que sean HLA-B*5701 negativos Datos del DHHS. [4] a 3TC se puede sustituir por FTC o viceversa. Las siguientes combinaciones de la lista recomendada que figura más arriba están disponibles en combinaciones de dosis fijas coformuladas: ABC/3TC, EFV/TDF/FTC, EVG/COBI/TDF/FTC, LPV/r, RPV/TDF/FTC y TDF/FTC. b LPV/r una vez al día, no se recomienda para pacientes embarazadas. 3TC = lamivudina; ABC = abacavir; TAR= terapia antirretroviral; ATV/r = atazanavir/ritonavir; COBI = cobicistat; DRV/r = darunavir/ritonavir; DTG = dolutegravir; EFV = efavirenz; EVG = elvitegravir; FTC = emtricitabina; INSTI = inhibidor de transferencia de cadenas de la integrasa; LPV/r lopinavir/ritonavir; NNRTI = inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa; NRTI = inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa; PI = inhibidor de proteasa; RAL = raltegravir; RPV = rilpivirina; TDF = fumarato de disoproxil de tenofovir Pg.10

11 Al seleccionar el régimen más apropiado para un paciente, los facultativos deben tener en cuenta todos los factores relacionados con el fármaco, con la enfermedad y con el paciente. La selección de un régimen debe individualizarse sobre la base de la eficacia virológica, la toxicidad, la cantidad de píldoras, la frecuencia de la dosis, el potencial de interacción entre fármacos, los resultados de los análisis de resistencia y las condiciones de comorbilidad. Algunos de los regímenes más antiguos son efectivos pero son regímenes que comportan una gran cantidad de píldoras: una elevada cantidad de píldoras ha demostrado ser un indicador de incumplimiento del tratamiento por parte del paciente. [27,28] Los INSTI ofrecen nuevas opciones Los 3 nuevos INSTI ofrecen nuevas opciones para el tratamiento de pacientes nuevos. Cada régimen tiene diferentes características, incluyendo la frecuencia de la dosis, el número de comprimidos al día y si la medicación tiene o no que tomarse con una comida (Tabla 5). Tabla 5. Comparación de 4 regímenes basados en INSTI RAL + TDF/FTC EVG/COBI/TDF/FTC DTG + ABC/3TC DTG + TDF/FTC Frecuencia de dosificación Dos veces al día Una vez al día Una vez al día Una vez al día Número de comprimidos al día Consideración respecto a la comida Ninguna Tomar con una comida Ninguna Ninguna Datos de 3TC = lamivudina; ABC = abacavir; COBI = cobicistat; DTG = dolutegravir; EVG = elvitegravir; FTC = emtricitabina; INSTI = inhibidor de transferencia de cadenas de la integrasa; RAL = raltegravir; TDF = fumarato de disoproxil de tenofovir Efectividad de los INSTI En su mayor parte, los INSTI han sido aprobados después de mostrar que no son inferiores a otros regímenes preferidos de TAR en el tratamiento de pacientes nuevos. El ensayo a doble ciego de no inferioridad denominado STARTMRK incluyó a 566 pacientes que tenían una carga viral de >5000 copias/ml y susceptibilidad a efavirenz. [29,30] Al inicio, el 53% de los pacientes tenían una carga viral de < copias/ml, y el 47% tenían un recuento de CD4 de 200 células/mm 3 o menos. A los participantes se les asignó aleatoriamente 400 mg de raltegravir 2 veces al día o 600 mg de efavirenz una vez al día. Ambos grupos recibieron 300/200 mg de tenofovir/emtricitabina una vez al día. En un análisis de 48 semanas tipo no conclusión igual a fallo, el 86,1% de los pacientes en el grupo de raltegravir y el 81,9% en el grupo de efavirenz llegaron a una carga viral de <50 copias/ml. En el análisis de eficacia tipo no conclusión igual a fallo en la semana 240, el 71,0% de los pacientes que recibieron raltegravir y el 61,3% de los pacientes que recibieron efavirenz tuvieron <50 copias/ml de ARN del VIH. En Protocol 004, un ensayo de dosis inicial que comparaba raltegravir versus efavirenz con tenofovir/lamivudina, se observaron, en la semana 48, resultados virológicos e inmunológicos similares al caso de STARTMRK. [31] El ensayo GS-US de fase 3 involucró a 700 pacientes nuevos en el tratamiento con una carga viral de por lo menos 5000 copias/ml y susceptibilidad a efavirenz. [19] Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a elvitegravir o efavirenz coformulado 600 mg, emtricitabina 200 mg, y tenofovir 300 mg. El estudio mostró la no inferioridad, teniendo el 87,6% de los pacientes en el grupo de elvitegravir y el 84,1% de los pacientes en el grupo de control concentraciones de ARN del VIH <50 copias/ml en la semana 48 (diferencia, 3,6%; IC 95%, 1,6%-8,8%). [19] El estudio GS de fase 3 incluyó a 715 pacientes nuevos en el tratamiento, con una carga viral 5000 copias/ml y susceptibilidad a atazanavir, emtricitabina y tenofovir. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir EVG/COBI/FTC/TDF o atazanavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir (ATV/ RTV + FTC/TDF) más placebos equivalentes una vez al día. Los resultados en 708 pacientes tratados mostraron que EVG/COBI/FTC/ TDF no fue inferior a ATV/RTV+FTC/TDF para el resultado primario (89,5% vs 86,8%, concentración de ARN del VIH 50 copias/ ml después de 48 semanas, respectivamente; diferencia ajustada 3,0; IC 95%, -1,9% a 7,8%). Los hallazgos respecto a seguridad y tolerabilidad fueron favorables con ambos regímenes. [20] Pg.11

12 Actualización sobre VIH Una revisión de los últimos datos sobre nuevas terapias antirretrovirales En el ensayo SINGLE, 833 pacientes nuevos en el tratamiento que habían tenido un nivel de ARN del VIH copias/ml fueron asignados aleatoriamente por el método ciego para recibir dolutegravir 50 mg con abacavir sulfato en dosis fija y lamivudina una vez al día o efavirenz/emtricitabina/tenofovir en dosis fija una vez al día. [21] En la semana 48, el régimen de dolutegravir se mostró más eficaz: un mayor número de los pacientes que recibieron este nuevo régimen de INSTI consiguieron un nivel de ARN del VIH-1 <50 copias/ml (88% vs 81%; P = 0,003). El ensayo SPRING-1 asignó aleatoriamente 205 adultos nuevos en el tratamiento para recibir dolutegravir 10, 25 o 50 mg una vez al día o efavirenz 600 mg una vez al día combinado con tenofovir/emtricitabina o abacavir/lamivudina. [32] En la semana 96, la proporción de participantes que consiguieron <50 copias/ml de ARN del VIH-1 en plasma fue del 79%, 78%, y 88% para dolutegravir 10, 25 y 50 mg, respectivamente, en comparación con el 72% para el grupo de control. El incremento medio desde el inicio en células CD4 fue de 338 células/ml con el nuevo INSTI (todos los grupos de tratamiento combinados) en comparación con 301 células/ml en el grupo de control (P = 0,155). El ensayo FLAMINGO fue realizado en 484 pacientes nuevos en el tratamiento con ARN del VIH-1 de por lo menos 1000 copias/ml y sin mutaciones de RT/proteasa primarias. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a dolutegravir 50 mg una vez al día o a darunavir reforzado con rinotavir 800/100 mg una vez al día con, a criterio del investigador, tenofovir/emtricitabina o abacavir/ lamivudina, estratificado por ARN del VIH ( /> copias/ml) y NRTI. En la semana 48, un mayor porcentaje de pacientes que recibieron dolutegravir habían conseguido una carga viral <50 copias/ml (90% vs 83%; P = 0,025). [22] El ensayo SPRING-2 evaluó a 827 pacientes nuevos en el tratamiento que tenían concentraciones ARN del VIH copias/ml. [33] En la semana 96, dolutegravir una vez al día no fue inferior a raltegravir 2 veces al día en términos de conseguir un ARN del VIH-1 <50 copias/ml. Los autores concluyeron que la dosificación de una vez al día sin necesidad de un potenciador farmacocinético convierte la terapia basada en dolutegravir en una opción terapéutica muy prometedora. Efectos adversos con INSTI En general, los INSTI son bien tolerados y tienen muy pocos efectos secundarios; [34] sin embargo, los tres están asociados a un aumento del riesgo de náuseas y diarrea. Raltegravir está asociado a un riesgo de erupción cutánea con fiebre (en raras ocasiones), elevación de creatina fosfoquinasa, debilidad muscular, rabdomiolisis (en muy raras ocasiones), elevación transitoria de niveles de transaminasas en suero, reacciones de hipersensibilidad y hepatitis. [4,29,30] Se ha mostrado que elvitegravir aumenta el riesgo de dolor de cabeza, insomnio y la tasa de filtración glomerular (TFG) estimada disminuye cuando se combina con cobicistat. [4,19] Los pacientes que toman dolutegravir o cobicistat solo experimentan elevaciones benignas de la creatinina en suero debido a que estos fármacos inhiben la secreción de creatinina tubular sin influir en la TFG real. [35] La suspensión del tratamiento con INSTI debido a efectos adversos ocurre raramente. En el ensayo STARTMRK, el coeficiente de suspensión fue del 5% en pacientes que tomaban raltegravir. [29,30] En el ensayo SINGLE, el coeficiente fue del 2% en el grupo de dolutegravir. [21] En GS-US , el coeficiente de suspensión de elvitegravir fue del 4% en pacientes que recibían una sola píldora cuádruple. [19] Un paciente nuevo en el tratamiento presenta una carga viral > copias/ml. Cuál de los siguientes regímenes no es una buena opción para este paciente? A. Raltegravir, tenofovir, emtricitabina B. Dolutegravir más abacavir/lamivudina C. Elvitegravir, cobicistat, tenofovir, emtricitabina D. Rilpivirina más abacavir/lamivudina E. Raltegravir más abacavir/lamivudina La respuesta es D. Pg.12

13 Usted está tratando a un hombre de 52 años que es nuevo en ARV con una carga viral de copias/ml, 440 CD4, virus del tipo silvestre, hipertenso con buen control con enalapril, y un CrCl de 55 ml/min. Es HLA-B*5701 negativo. Qué regímenes seleccionaría entre los siguientes? A. Elvitegravir/cobicistat/tenofovir/emtricitabina B. Abacavir/lamivudina-raltegravir C. Tenofovir/emtricitabina-dolutegravir D. Rilpivirina más abacavir/lamivudina La respuesta es B. Consideraciones especiales para elegir un régimen de TAR Se aconsejan consideraciones especiales para pacientes con ciertas comorbilidades y características al elegir un régimen de TAR para pacientes infectados por el VIH (Tabla 6, Tabla 7, Tabla 8). Por ejemplo, tenofovir debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal. [4] EVG/COBI/TDF/FTC no deben iniciarse en pacientes con una estimación de CrCl <70 ml/min según la etiqueta de EE.UU. y <90 ml/min según la etiqueta de la UE, y debe cambiarse a un régimen alternativo si el CrCl del paciente cae por debajo de 50 ml/min. [2,4,19] Abacavir debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo conocido elevado de enfermedad cardiovascular. [4] Desde 2008, cuando se estableció el aumento de riesgo de infarto de miocardio con abacavir, el uso de este régimen en pacientes con VIH ha ido descendiendo, pero un estudio reciente ha demostrado que sigue habiendo una asociación entre el uso de abacavir y el riesgo de infarto de miocardio. [36] Una elevada carga viral es otro factor a considerar en el caso de > copias/ml. [4] Se aconseja a los facultativos que revisen los detalles de los ensayos clínicos que condujeron a la aprobación de los INSTI para determinar qué régimen podría ser mejor para sus pacientes. Datos de los ensayos SPRING-1 y SPRING-2 apoyan el uso de dolutegravir en pacientes, independientemente de la carga viral de inicio. [32,33] Rilpivirina solamente se recomienda en pacientes que tengan una carga viral < copias/ml. [37] Los resultados de algunos estudios sugieren que ciertos pacientes podrían beneficiarse del uso de los INSTI como tratamiento de primera línea. Por ejemplo, los INSTI constituyen una buena opción para pacientes con enfermedad cardiovascular debido a su reducido impacto sobre los niveles de lípidos. Los pacientes con comorbilidades múltiples que requieren varias medicaciones son también buenos candidatos para raltegravir y dolutegravir. Los 2 INSTI más nuevos no son sustratos para CYP3A. Por consiguiente, el riesgo de interacciones entre fármacos es bajo. [38] Por otra parte, cobicistat es un potente inhibidor de CYP3A4 y, por consiguiente, puede interactuar con distintos fármacos, de manera que EVG/COBI/TDF/FTC no es una buena opción para pacientes con comorbilidades múltiples y polifármacos. [4] La resistencia viral a elvitegravir puede desarrollarse si el fármaco se administra conjuntamente con fármacos que interactúen con elvitegravir y cobicistat induciendo la actividad de CYP3A. [25] Otras consideraciones especiales son la presencia de HLA-B*5701 y el coeficiente de eliminación (Tabla 6, Tabla 7). Pg.13

14 Actualización sobre VIH Una revisión de los últimos datos sobre nuevas terapias antirretrovirales Tabla 6. Características especiales a considerar al seleccionar un régimen INSTI RAL + TDF/FTC EVG/COBI/TDF/FTC DTG + ABC/3TC DTG + TDF/FTC Interacciones CY 3A4 No Sí COBI: Inhibidor potente de CYP3A4 EVG: Sustrato CYP3A4 No DGT: Sustrato menor de CPY3A4 No DGT: Sustrato menor de CPY3A4 CrCl y dosificación Ajuste de dosis para TDF y FTC si CrCl <50 ml/min No debe iniciarse en pacientes con <70 ml/min y debe cambiarse a un régimen alternativo si el CrCl del paciente cae por debajo de 50 ml/min Ajuste de dosis para 3TC si CrCl <50 ml/min Ajuste de dosis para TDF y FTC si CrCl <50 ml/min Pacientes HLA- B*5701 (+) No preocupa No preocupa No utilice este régimen No preocupa Otras consideraciones Debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal No debe utilizarse con otros fármacos ARV o con fármacos nefrotóxicos Debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal Datos de 3TC = lamivudina; ABC = abacavir; ARV = antirretroviral; COBI = cobicistat; CrCl = eliminación de creatinina; DTG = dolutegravir; EVG = elvitegravir; FTC = emtricitabina; INSTI = inhibidor de transferencia de cadenas de la integrasa; RAL = raltegravir; TDF = fumarato de disoproxil de tenofovir Tabla 7. Características especiales a considerar al seleccionar regímenes recomendados no INSTI Régimen basado en NNRTI EFV/TDF/FTC* Regímenes basados en PI ATV/r + TDF/FTC* DRV/r (una vez al día) + TDF/FTC* Comentarios El EFV es teratogénico en primates no humanos. Debería considerarse seriamente un régimen sin EFV en mujeres que puedan o prevean quedarse embarazadas. TDF debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal ATV/r no debe utilizarse en pacientes que requieran >20 mg de un equivalente a omeprazol al día. Fuente: *3TC puede sustituir a FTC o viceversa. Las siguientes combinaciones de la lista recomendada que figura más arriba están disponibles como combinaciones de dosis fijas coformuladas: ABC/3TC, EFV/TDF/FTC, EVG/COBI/TDF/FTC, LPV/r, RPV/TDF/FTC, TDF/FTC y ZDV/3TC. 3TC = lamivudina; ABC = abacavir; ATV/r = atazanavir/ritonavir; COBI = cobicistat; DRV/r = darunavir/ritonavir; EFV = efavirenz; EVG = elvitegravir; FTC = emtricitabina; INSTI = inhibidor de transferencia de cadenas de la integrasa; LPV/r = lopinavir/ritonavir; NNRTI = inhibidor no nucleósido de transcriptasa inversa; PI = inhibidor de proteasa; RPV = rilpivirina; TDF = fumarato de disoproxil de tenofovir; ZDV = zidovudina Pg.14

15 En resumen, en las guías del DHHS, los 3 INSTI se recomiendan para pacientes nuevos en el tratamiento de VIH. EVG/COBI/TDF/ FTC solo está aprobado para pacientes con depuración de creatinina >70 ml/min y cobicistat es un potente inhibidor de CYP3A4. Dolutegravir ha mostrado ser no inferior a raltegravir y puede darse una vez al día con o sin comida; sin embargo, la experiencia posmarketing con el fármaco es limitada. Terapia de simplificación Perspectiva general En algunos casos, las pacientes pueden necesitar la simplificación de la terapia para mejorar su calidad de vida. Un reciente estudio ha mostrado que el 48% de los pacientes deseaba simplificar su régimen, el 20% estaba preocupado por los efectos secundarios a largo plazo de su régimen actual, el 14% tenía problemas para tolerar el régimen actual debido a los efectos secundarios y el 5% tenía problemas para seguir su régimen actual de manera regular. [39] En otros casos, los facultativos pueden sugerir la simplificación para reducir al mínimo los efectos secundarios del fármaco, mantener el cumplimiento a largo plazo y reducir el riesgo de fallo virológico. Los facultativos podrían considerar la simplificación de los regímenes para pacientes que están tomando fármacos más antiguos, asociados a efectos secundarios más graves y que, a menudo, suponen un elevado número de píldoras y/o requisitos de dosis frecuentes. [4] En un estudio, el número de píldoras (más de 10 frente a menos de 10 al día) estuvo asociado a un riesgo mucho mayor de incumplimiento que la dosificación (2 veces al día frente a una vez al día) o que pequeñas diferencias en el número de tipos de TAR en un régimen. [27] El cumplimiento de los tratamientos anti-vih ha demostrado ser mayor con una frecuencia de dosificación reducida. Un metaanálisis de 11 ensayos clínicos aleatorios con 3029 pacientes reveló que el coeficiente de cumplimiento mejoró en pacientes que recibieron regímenes una vez al día frente a aquellos que siguieron regímenes de 2 veces al día (+2,9%; IC 95%, 1,0%-4,8%; P < 0,003). [40] Los tratamientos disponibles actualmente de una única dosis al día incluyen efavirenz, didanosina, tenofovir, lamivudina, atazanavir, emtricitabina, elvitegravir y dolutegravir. Es necesario tener precaución al elegir un régimen simplificado, ya que no todos los esfuerzos de simplificación tendrán como resultado el mantenimiento de la supresión virológica. Los facultativos pueden decidir simplificar la terapia con fármacos partiendo de la clase de fármacos que utilizan actualmente o de otra clase diferente. El ensayo aleatorio Equipo de Resistencia de Nevirapina, Efavirenz y Abacavir comparó nevirapina, efavirenz o abacavir como sustitutos de inhibidores de la proteasa en 460 pacientes infectados por el VIH-1 que habían sido tratados con éxito con regímenes de ARV que contenían inhibidores de proteasa (los pacientes tenían una carga viral <200 copias/ml durante los 6 meses anteriores). [41] Con 36 meses de seguimiento, el fallo virológico se producía más frecuentemente en pacientes que habían cambiado a abacavir que en pacientes que cambiaron a efavirenz o a nevirapina. En personas con tratamiento anterior subóptimo con un solo NRTI o dos, el riesgo de fallo del tratamiento era especialmente alto. Este estudio y otros subrayan la necesidad de que los facultativos consideren el potencial de resistencia del fármaco antes de la simplificación. Un PI reforzado debe cambiarse por uno no reforzadado (atazanavir), un NNRTI, o raltegravir, solo si la actividad completa de los 2 NRTI (u otros agentes) que siguen en el régimen puede garantizarse. [2,4] Los autores de los ensayos SWITCHMRK, en los cuales los pacientes con viremia suprimida que estaban siguiendo un régimen basado en lopinavir-ritonavir fueron asignados aleatoriamente para seguir con su régimen o cambiar a raltegravir, concluyeron que los facultativos necesitan recoger toda la información disponible sobre los antecedentes relativos a los ensayos de resistencia anteriores y los resultados del tratamiento para garantizar la actividad de los 2 NRTI al examinar los riesgos y beneficios potenciales de la simplificación. [42] Un valor de lípidos elevado es un motivo común para la simplificación. El ensayo SPIRIT de fase 3 evaluó la simplificación de un régimen de inhibidor de proteasa/ritonavir más 2 NRTI a un régimen de rilpivirina/emtricitabina/tenofovir en 317 pacientes que cambiaron en comparación con 159 pacientes que no cambiaron. [43] Los pacientes que cambiaron continuaron teniendo una carga viral indetectable y una mejora en el perfil de lípidos asociado con riesgo cardiovascular (colesterol de lipoproteínas de baja densidad, -16 frente a 0 mg/ml; triglicéridos, -53 frente a +3 mg/dl). Pg.15

16 Actualización sobre VIH Una revisión de los últimos datos sobre nuevas terapias antirretrovirales Un hombre de 55 años con supresión viral prolongada está recibiendo un régimen de PI reforzado y nunca ha experimentado fallo virológico. Desea cambiar su terapia debido a la aparición de diarrea intermitente y porque desea tomar una sola píldora. El paciente está recibiendo tenofovir/emtricitabina más lopinavir/ritonavir 2 veces al día. El paciente es un fumador con historial familiar de enfermedad cardíaca isquémica. Tiene un elevado riesgo de problemas cardiovasculares, con un colesterol total de 240 y un colesterol de lipoproteínas de baja densidad de 31. No tiene hipertensión y su TFG estimada es 110 ml/min. Basándonos en los datos de los ensayos clínicos que analizan estrategias de simplificación en pacientes con VIH, cuál sería la mejor opción para este paciente? A. Dolutegravir más abacavir/lamivudina B. Raltegravir, tenofovir, emtricitabina C. Elvitegravir, cobicistat, tenofovir, emtricitabina La respuesta es C. Simplificación con INSTI Su buena tolerabilidad y menos interacciones con otros fármacos que otras TAR hacen de la terapia con INSTI una opción atractiva. Los índices de diarrea son bajos con dolutegravir, raltegravir, elvitegravir y rilpivirina/tenofovir/emtricitabina. [19,21,29,30,43] En algunos casos, cambiar a INSTI puede hacer que disminuyan los niveles de lípidos. Los primeros resultados del estudio STRATEGY-PI han demostrado que la simplificación del régimen, pasando de un régimen basado en PI (PI+RTV+FTC/TDF) al comprimido único que contiene elvitegravir mantiene la supresión del VIH y es bien tolerado. [44,45] Para ser incluidos en el estudio, los pacientes tenían que recibir su primer o segundo régimen de ARV y tener una carga viral <50 copias/ml por lo menos durante 6 meses sin fallo virológico o resistencia preexistente. A las 48 semanas de seguimiento, los pacientes que cambiaron (n=290) tuvieron más posibilidades de tener <50 copias/ml de ARN del VIH que los que no cambiaron (n=139) (94% vs 87%; IC 95%, 0,4-13,7; P = 0,025). Hubo una disminución mayor desde el inicio en los triglicéridos en ayunas en los pacientes que recibieron la píldora cuádruple (mediana: -16 vs +3 mg/dl; P = 0,001). Los pacientes que cambiaron partiendo de lopinavir/ritonavir tuvieron los mayores descensos en colesterol total, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos. Solamente el 7% de los pacientes que tomaron EVG/COBI/TDF/FTC tuvieron diarrea. STRATEGY-NNRTI fue un estudio de simplificación llevado a cabo en pacientes que recibían un régimen de NNRTI (NNRTI + FTC/TDF) con una carga viral <50 copias/ml durante por lo menos 6 meses. En el ensayo, 290 pacientes fueron asignados aleatoriamente al comprimido único de EVG/COBI/TDF/FTC y 143 pacientes siguieron con la terapia anterior. [39,46] El estudio puso de manifiesto que elvitegravir no fue inferior al régimen de NNRTI a la hora de mantener la supresión virológica (<50 copias/ml de ARN del VIH-1) en la semana 48. Los pacientes que cambiaron las terapias tuvieron pequeños descensos en el colesterol total (-8 vs 3; P=0,010), lipoproteínas de baja densidad (-4 vs 5; P=0,001) y lipoproteínas de alta densidad (0 vs -3; P=0,008). Solamente el 8% de los pacientes que siguieron el régimen de EVG/COBI/TDF/FTC tuvieron diarrea. Los ensayos aleatorios a doble ciego SWITCHMRK-1 y 2 incluyeron a 707 pacientes que cumplían las condiciones y fueron asignados aleatoriamente para cambiar de lopinavir-ritonavir a raltegravir (n=353) o para seguir con lopinavir-ritonavir (n=354), mientras continuaban la terapia de fondo consistente en por lo menos 2 NRTI o NtRTI. [42] Para ser incluidos, los pacientes tenían que tener una concentración viral ARN documentada por debajo del límite de la cualificación del ensayo durante por lo menos 3 meses mientras estaban en el régimen con lopinavir-ritonavir. Aunque cambiar a raltegravir se asoció a mayores reducciones en las concentraciones de lípidos en suero, los datos sobre la eficacia no permitieron establecer la no inferioridad de raltegravir con respecto a lopinavir-ritonavir. Ningún paciente que recibió raltegravir tuvo diarrea de moderada a grave. Los fallos en los pacientes que tomaron raltegravir se centraron en pacientes que habían experimentado anteriores fallos virológicos, y los investigadores sugirieron que era probable que estos pacientes tuvieran nucleósidos parcialmente activos. Hasta la fecha, no hay ensayos clínicos sobre dolutegravir en pacientes que desean simplificar la terapia. Pg.16

17 Tratamiento de rescate Perspectiva general Se estima que hasta una cuarta parte de los pacientes que reciben TAR no tienen supresión virológica y que, por consiguiente, no llegan a los niveles de ARN del VIH en plasma. [47] Algunos pacientes pueden tener una resistencia mínima al fármaco o ninguna, mientras que otros pueden tener una gran resistencia, dependiendo de su historial de tratamiento. La gestión de los fallos virológicos y de las resistencias amplias es un proceso complejo, pero existen estrategias para gestionar estos casos. Evaluar y gestionar el fallo de la TAR es complejo. Las guías del DHHS ofrecen varias recomendaciones para el tratamiento de rescate. [4] Un nuevo régimen debe incluir por lo menos 2 (preferiblemente 3) agentes plenamente activos, cuya actividad esperada esté basada en el historial de tratamiento del paciente, en las pruebas de resistencia al fármaco y/o en el mecanismo novedoso de acción del fármaco. Las guías no recomiendan añadir un único fármaco de TAR a un régimen que falle virológicamente, porque existe el riesgo de un desarrollo rápido de la resistencia a todos los fármacos del régimen. Sin embargo, en ciertos casos, la combinación de un PI plenamente activo reforzado con ritonavir y un único fármaco activo pueda permitir un régimen que sea tan efectivo como un régimen con más agentes activos. Estos agentes ARV activos incluyen etravirina, darunavir, tipranavir y dolutegravir, así como fármacos con un mecanismo único de acción, como el maraviroc antagonista de CCR5. Puede ser que algunos ARV, como darunavir y dolutegravir, deban administrarse 2 veces en lugar de una vez al día para conseguir concentraciones del fármaco más elevadas para pacientes con mutaciones preexistentes de proteasa o integrasa. Las guías del DHHS ofrecen algunas otras recomendaciones para el tratamiento de rescate (Tabla 8). Pg.17

18 Actualización sobre VIH Una revisión de los últimos datos sobre nuevas terapias antirretrovirales Tabla 8. Recomendaciones del DHHS para el tratamiento de rescate Evaluar y gestionar a un paciente de VIH con fracaso de tratamiento es complejo. Los facultativos deben buscar el asesoramiento de expertos. La evaluación del fallo virológico debe incluir una evaluación del cumplimiento, interacciones entre unos fármacos y otros o entre fármacos y comida, tolerabilidad del fármaco, historial de TAR, uso de medicaciones concomitantes considerando las interacciones de fármacos adversos con agentes ARV, las tendencias del ARN del VIH y del recuento de células CD4 a lo largo del tiempo y los resultados de las pruebas anteriores y actuales de resistencia al fármaco. La prueba de resistencia al fármaco debe realizarse mientras el paciente está siguiendo el régimen de ARV que falla o en el plazo de 4 semanas desde la suspensión del tratamiento. Incluso si han pasado más de 4 semanas desde que se suspendieron los ARV, la prueba de resistencia puede seguir proporcionando información útil para guiar la terapia, aunque pueda no detectar mutaciones anteriormente seleccionadas. El objetivo del tratamiento de pacientes con experiencia en ARV con resistencia al fármaco y que están experimentando fallo virológico es establecer la suspensión virológica. Un nuevo régimen debe incluir por lo menos 2, preferiblemente 3, agentes plenamente activos. Un agente plenamente activo es el que se espera que tenga una actividad ARV sobre la base del historial de tratamiento del paciente y los resultados de las pruebas de resistencia al fármaco y/o el nuevo mecanismo de acción del fármaco. En general, no se recomienda añadir un único agente ARV plenamente activo a un régimen con fracaso virológico, debido al riesgo de desarrollo de resistencia a todos los fármacos del régimen. Para algunos pacientes muy experimentados en TAR, no es posible la máxima supresión virológica. En este caso, la TAR debe continuarse con regímenes diseñados para reducir al mínimo la toxicidad, conservar los recuentos de células CD4 y por lo menos retrasar la progresión clínica. Cuando no se puede construir un régimen supresivo viable para un paciente con VIH multirresistente, el facultativo debe considerar la posibilidad de incluir al paciente en un ensayo clínico de agentes que se estén investigando o ponerse en contacto con patrocinadores médicos que pudieran tener agentes disponibles que estén en fase de investigación. Suprimir o interrumpir brevemente la terapia en un paciente puede conducir a un rápido incremento del ARN del VIH y a una disminución en el recuento de células CD4, además de incrementar el riesgo de progresión clínica. Por consiguiente, no se recomienda esta estrategia. Datos de TAR = terapia antirretroviral; ARV = antirretroviral Pg.18

19 Cuál de las siguientes frases es cierta? A. Hasta la fecha, no ha habido ensayos clínicos que muestran que, si un paciente no responde a un INSTI, otro funcionará. B. Un ensayo clínico ha mostrado que dolutegravir es efectivo en pacientes que son resistentes a raltegravir. C. Un ensayo clínico ha mostrado que raltegravir es efectivo en pacientes que son resistentes a dolutegravir. D. Un ensayo clínico ha mostrado que elvitegravir es efectivo en pacientes que son resistentes a raltegravir. La respuesta es B. INSTI en el tratamiento de rescate Su buena tolerabilidad y menores interacciones con otros fármacos hacen que los INSTI sean una elección atractiva cuando se cambian los regímenes de tratamiento debido a fallo virológico. Varios ensayos clínicos han probado INSTI en terapias de rescate. Raltegravir ha conseguido resultados positivos como terapia de segunda línea en ensayos clínicos. El estudio BENCHMARK incluyó a pacientes con VIH resistentes a 3 clases, que no respondían a la terapia y que eran nuevos en INSTI. [48] Los pacientes recibieron placebo (n=237) o raltegravir (n=462). En la semana 240, la carga viral fue <50 copias/ml en el 42% de los pacientes que fueron asignados inicialmente a raltegravir y <400 copias/ml en 210 (45%); se produjo fallo virológico en el 36% de los pacientes que recibieron raltegravir durante la fase a doble ciego y en el 6% de los pacientes durante la fase con etiqueta abierta. El ensayo TRIO, de fase 2, incluyó a 103 pacientes con niveles de >1000 copias/ml de ARN del VIH, que no respondieron a la terapia con NNRTI, tuvieron 3 o más mutaciones con PPI y NRTI, y tuvieron 3 o más mutaciones con darunavir y NNRTI. [49] Los pacientes recibieron raltegravir más etravirina y darunavir/ritonavir. En la semana 48, el 86% de los pacientes tuvieron un nivel de <50 copias/ml de ARN del VIH. Los estudios EARNEST y SECOND-LINE probaron diferentes regímenes en pacientes que no respondían a 2 nucleós(t)idos más un NNRTI. EARNEST (n=1277) buscaba evaluar cualquier beneficio incremental como resultado de añadir NRTI o raltegravir a una espina dorsal de PI reforzado como terapia de segunda línea. El estudio comparó lopinavir/ritonavir más NRTI frente a otros 2 regímenes monoterapia con lopinavir/ritonavir después de una inducción de raltegravir y lopinavir/ritonavir más raltegravir y mostró que lopinavir/ritonavir más raltegravir no era inferior a lopinavir/ritonavir más NRTI. Los autores concluyeron que el régimen de PI NRTI debe estar disponible más ampliamente. [50] El estudio SECOND-LINE (n=558) demostró que un régimen de lopinavir/ritonavir y raltegravir era tan efectivo como un régimen con lopinavir/ritonavir y 2 o 3 análogos nucleósidos o nucleótidos como terapia de segunda línea en pacientes que no respondían a la terapia para el VIH. [51] Pg.19

20 Actualización sobre VIH Una revisión de los últimos datos sobre nuevas terapias antirretrovirales Los datos de un ensayo clínico sugieren que dolutegravir podría ser el INSTI más efectivo en terapia de rescate. El estudio SAILING, de fase 3, incluyó a pacientes que eran nuevos en INSTI, con evaluaciones consecutivas de ARN del VIH-1 en plasma de 400 copias/ml o más (a menos que tuvieran >1000 copias/ml en el análisis), resistencia a 2 o más clases de fármacos ARV y a 1 o 2 fármacos totalmente activos para terapia de fondo. [53] Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir dolutegravir 50 mg una vez al día (n=354) o raltegravir 400 mg 2 veces al día (n=361), con la terapia de fondo seleccionada por el investigador. A las 48 semanas, había más pacientes con dolutegravir que tenían una carga viral <50 copias/ml que pacientes con raltegravir (71% vs 64%; IC 95%, 0,7-1422; P = 0,03). Un número significativamente menor de pacientes que recibieron dolutegravir tuvieron fallo virológico con resistencia al inhibidor de integrasa emergente con el tratamiento (4 vs 17 pacientes; P = 0,003). En el ensayo VIKING, de un solo grupo, se dio dolutegravir 2 veces al día a pacientes que eran resistentes a raltegravir y/o elvitegravir, así como a muchas otras clases de fármacos. [24,54] En la semana 24, el 69% de los 183 pacientes que recibieron raltegravir había conseguido una carga viral de <50 copias/ml. En la semana 48, el 56% tuvo una carga viral de <50 copias/ml. De los 114 pacientes que habían llegado a la semana 48 cuando fueron evaluados los resultados, el 56% había conseguido una carga viral de <50 copias/ml. Las guías de la EACS y del DHHS recomiendan INSTI para la terapia de rescate. [2,4] Conclusión Existe una marcada evidencia que muestra la eficacia de los 3 INSTI en pacientes con VIH nuevos en el tratamiento, en pacientes con experiencia en el tratamiento y en aquellos que tienen resistencia a múltiples clases de fármacos. Todos ellos están recomendados en las guías del DHHS para el tratamiento de pacientes nuevos. En terapia de rescate, dolutegravir es el INSTI respaldado con más pruebas hasta la fecha. Es el único fármaco ARV que todavía no está asociado con la aparición de novo de mutaciones de resistencia en personas nuevas en el tratamiento y ha demostrado su eficacia en pacientes que son resistentes a elvitegravir y raltegravir. Además de su eficacia y de sus perfiles de resistencia, los 3 INSTI son opciones de tratamiento atractivas debido a su buena tolerabilidad y al bajo número de píldoras. Raltegravir y dolutegravir están asociados con menos interacciones entre fármacos. Elvitegravir está disponible como tratamiento de un solo comprimido que puede tomarse sin comida. Raltegravir fue el primer INSTI aprobado y, por consiguiente, ha sido utilizado durante más tiempo en la comunidad. Los INSTI constituyen una aportación importante al arsenal terapéutico contra la infección por el VIH. Pg.20