EII ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

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1 VOLUMEN 12 NÚMERO 3 Año 2013 ISSN EII ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA PUBLICACIÓN DE GETECCU PARA FORMACIÓN CONTINUADA REVISIONES n Utilidad práctica en 2013 de la determinación de niveles del fármaco y de anticuerpos antibiológicos para el manejo de pacientes con EII n Se puede recurrir al reservorio ileoanal en la enfermedad de Crohn? n Se puede realizar con garantías una anastomosis ileorrectal en la cirugía de la colitis ulcerosa? DEBATE n Es necesario realizar despistaje de tuberculosis en pacientes con EII antes de tratarlos con esteroides sistémicos o inmunosupresores? PUBLICACIONES ESPAÑOLAS EN REVISTAS INTERNACIONALES n Clínica n Investigación básica y aplicada RESUMEN DE ARTÍCULOS RELEVANTES n Ensayo clínico aleatorizado: mesalazina de liberación prolongada administrada una o dos veces al día para el brote de colitis ulcerosa ENFERMEDADES ASOCIADAS n Lupus inducido por fármacos en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal TERAPÉUTICA BREVE n Manejo de la displasia en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII): diagnóstico y tratamiento Lectura crítica de la literatura n Administración precoz de azatioprina vs manejo convencional de la enfermedad de Crohn: un ensayo controlado aleatorizado Noticiario

2 Director M. A. Gassull Secretarios de Redacción J. Hinojosa I. Marín-Jiménez Comité Editorial R. Alós M. Barreiro J. L. Cabriada F. Casellas J. Clofent E. Domènech M. Esteve I. Fernández Blanco M. Gómez García S. García V. García D. Ginard J. P. Gisbert F. Gómez Camacho F. Gomollón J. Hinojosa A. López San Román J. Martí Ragué J. F. Martínez-Salmerón J. Nerín P. Nos J. Panés E. Ricart C. Saro J. A. Solís-Herruzo Editores para Publicaciones españolas en revistas internacionales E. Domènech y L. Menchén Editor para Resumen de artículos relevantes A. López San Román Editor para Terapéutica breve E. Ricart Editor de Lectura crítica de la literatura J. P. Gisbert IMÁGENES DE PORTADA Caso de lupus inducido por fármacos con manifestación cutánea. Ergon C/ Arboleda, Majadahonda (Madrid) Ya se encuentran disponibles en la web los números anteriores de Enfermedad Inflamatoria Intestinal al Día ISSN: S.V.: 367-R-CM D.L.: M , Ergon del contenido: GETECCU de la distribución: Laboratorios FERRING Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación podrá ser reproducida, almacenada o transmitida en cualquier forma, ni por cualquier procedimiento electrónico, mecánico, de fotocopia, de registro o de otro tipo, sin el permiso escrito de los titulares del Copyright.

3 Sumario Editorial Revisiones 129 Utilidad práctica en 2013 de la determinación de niveles del fármaco y de anticuerpos antibiológicos para el manejo de pacientes con EII María Dolores Martín Arranz 139 Se puede recurrir al reservorio ileoanal en la enfermedad de Crohn? José María Gallardo Valverde, Valle García Sánchez, Eva Iglesias Flores, Federico Gómez Camacho 144 Se puede realizar con garantías una anastomosis ileorrectal en la cirugía de la colitis ulcerosa? Rosana Palasi Giménez, Salvador Pous Serrano, Eduardo García-Granero Ximénez Debate 153 Es necesario realizar despistaje de tuberculosis en pacientes con EII antes de tratarlos con esteroides sistémicos o inmunosupresores? Susana Tabernero Da Veiga, Elena Garrido Gómez, Sabino Riestra Menéndez Publicaciones españolas en revistas internacionales Clínica Eugeni Domènech Morral 161 Incidencia creciente de enfermedad inflamatoria intestinal pediátrica en España ( ): el registro SPIRIT 163 Seguridad de tiopurinas y agentes anti-tnf durante la gestación en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal 165 Influye el tabaco en la evolución de la enfermedad de Crohn en la era de los agentes biológicos? El estudio TABACROHN 167 Función sexual y percepción de la sexualidad en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal: una encuesta de casos y controles Investigación básica y aplicada Luis Menchén Viso 170 Nuevas asociaciones genéticas en la toxicidad medular relacionada con tiopurinas en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal 172 Estudio de las comunidades microbianas y virales asociadas con la enfermedad de Crohn: una aproximación metagenómica Resumen de artículos relevantes Antonio López San Román 174 Ensayo clínico aleatorizado: mesalazina de liberación prolongada administrada una o dos veces al día para el brote de colitis ulcerosa Enfermedades asociadas José Lázaro Pérez Calle, Elsa de la Fuente Briongos, Pilar López Serrano 177 Lupus inducido por fármacos en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal Terapéutica breve Pamela R. Daffra, Elena Ricart 186 Manejo de la displasia en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII): diagnóstico y tratamiento Lectura crítica de la literatura Fernando Bermejo, Javier P. Gisbert 189 Administración precoz de azatioprina vs manejo convencional de la enfermedad de Crohn: un ensayo controlado aleatorizado 193 Noticiario Vol. 12 Nº 3 Año

4 Editorial Es detestable esa avaricia espiritual que tienen los que, sabiendo algo, no procuran la transmisión de esos conocimientos. Miguel de Unamuno Durante el último trimestre del pasado año se elaboró una encuesta dirigida a los gastroenterólogos con dedicación a la EII y miembros de GETECCU con la finalidad de pulsar su opinión respecto a los contenidos y secciones de la revista EII al día, así como su posicionamiento en cuanto a su uso como fuente de información respecto a otras revistas de Gastroenterología. Los resultados preliminares de la encuesta confirman de manera objetiva el interés e importancia que para los gastroenterólogos con dedicación más específica a la EII tiene la revista comparándola en nivel de aceptación y consulta a revistas que no dejan de ser un icono para una patología tan específica como Inflammatory Bowel Disease, Journal of Crohn s and Colitis o Gastroenterology, con una valoración global de la calidad de los contenidos de entre excelente-buena para el 87% de los encuestados. Asimismo, estos han señalado las secciones de mayor interés dentro del contenido de la revista lo que de alguna manera va a facilitar la orientación que de la información se pueda generar en el futuro. Hasta ahora el contenido de cada número es propuesto por los editores sugiriendo como autores a las personas que por su experiencia en los diferentes temas planteados pueden aportar un plus en el conocimiento. Sin embargo, en este número se publica una excelente revisión remitida directamente por sus autores para su valoración por los editores. Este es uno de los aspectos que durante todos estos años han supuesto un punto de debilidad en la revista una vez alcanzado su reconocimiento dentro de la gastroenterología, en gran medida mediatizado por el hecho de no estar indexada. Es pues un objetivo para el presente año el intentar subsanar esta situación. Mientras tanto, os animamos a poder utilizar la revista como vía de transmisión de la experiencia en áreas del conocimiento en las que se esté trabajando, sin que ello repercuta en el uso de otros foros, más consolidados y sobre todo con factor de impacto establecido, para su difusión. Por último, queríamos compartir con todos vosotros la excelente noticia que ha supuesto para GETECCU el inicio de la distribución de la revista en Latinoamérica con un primer número presentado en México. Todo ello refleja de forma evidente el reconocimiento de la actividad que en relación con la enfermedad inflamatoria intestinal se realiza en nuestro país. Gracias pues a todos los que bien de forma activa o silenciosa habéis contribuido y seguís contribuyendo a que esto sea posible. Ignacio Marín-Jiménez y Joaquín Hinojosa

5 EII Revisiones Utilidad práctica en 2013 de la determinación de niveles del fármaco y de anticuerpos antibiológicos para el manejo de pacientes con EII María Dolores Martín Arranz Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario La Paz Resumen A pesar de la eficacia demostrada por los fármacos anti-tnf en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, existe un porcentaje importante de pacientes en los que no se produce o se pierde la respuesta a los mismos. Las limitaciones en el manejo de estos pacientes y el incremento en los costes hacen necesaria una estrategia individualizada para la optimización de su manejo clínico. Diversas variables clínicas han de tenerse en cuenta para ello (inmunogenicidad, sexo, masa corporal y severidad de la enfermedad). Estudios recientes indican la relación entre la evolución clínica y un ajuste terapéutico basado en la monitorización de los niveles del fármaco y de su anticuerpo. Esta revisión repasa la información disponible y plantea un algoritmo de manejo clínico para conseguir un resultado más eficiente. Summary Anti-TNF drugs are clearly effective in treatment of inflamatory bowel disease but a significant number of patients lacks a clinical response or loose it over time. These limitations for clinical management and rise in costs, deserve an individualized proposal for clinical management. Some variables afecting farmacokinetic and farmacodinamic properties need to be included when prescribing a biological treatment (gender, body mass index, clinical severity, inmunogenicity). In addition, recent studies demonstrate the association between clinical response and monitoring biological treatment and its related antibody seric levels. This review focus on the avalaible data and present a clinical management algorithm for a more efficient use. Palabras clave Niveles valle, anticuerpos, anti-tnf, enfermedad inflamatoria intestinal. Keywords Trough level, antibodies, anti-tnf, inflammatory bowel disease. Introducción El tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal crónica (EIIC) ha sufrido un cambio notable desde la introducción de los biológicos, que se han mostrado eficaces tanto en enfermedad de Crohn (EC) como en colitis ulcerosa (CU) para la inducción a la remisión y el mantenimiento de la misma (1-5). En la actualidad existen 3 anti-tnf aprobados para la EC: infliximab (IFX), adalimumab (ADA) y, en Estados Unidos y Suiza, certolizumab (CTZ), que difieren en su estructura molecular. Posteriormente IFX, ADA y, recientemente, el golimumab también han sido aprobados para su uso en CU. A pesar de su eficacia, aproximadamente un 30% de pacientes no responden a estas terapias, y hasta el 40% de los que lo hacen pierden la eficacia con el tiempo. Su manejo clínico incluye la intensificación empírica del anti- TNF utilizado, el cambio a otro anti-tnf o a un fármaco con distinta diana terapéutica, pero es necesario buscar Vol. 12 Nº 3 Año

6 EII estrategias que permitan optimizar estos tratamientos. En este contexto, se ha postulado la utilidad de los niveles séricos de fármaco y la presencia de anticuerpos frente al anti-tnf (Ac-aTNF) (6). El elevado coste de estos fármacos hace, además, imprescindible buscar formas de optimizar su uso sin detrimento de la calidad de atención a nuestros pacientes. Eficacia de los anti-tnf y mecanismos de pérdida de respuesta La tasa global de respuesta en los ensayos controlados con placebo es aproximadamente del 60%, mientras que la de remisión es algo más de un 30%. Se define como no respondedores primarios a aquellos pacientes que no responden a la inducción, mientras que la pérdida de respuesta (no respondedores secundarios) se produce en aquellos pacientes en los que hay reaparición de síntomas tras una inducción eficaz. Hasta un 25-40% de los pacientes son no respondedores secundarios (7,8) con un riesgo de pérdida de respuesta de un 13% por paciente-año para el IFX (9) y de un 20,3% por paciente-año para el ADA (10). La amplia variabilidad en la frecuencia descrita de fallo secundario viene determinada por la utilización de diferentes criterios para su definición: llega al 23-46% midiendo intensificación de dosis y es del 5-13% si se evalúa el cambio de tratamiento. Por este motivo, un grupo de trabajo de la ECCO propone definirlo en base al empeoramiento del CDAI (7,11). En los últimos años se ha profundizado en el estudio de las causas del fallo de tratamiento. Existen distintos mecanismos que pueden ser responsables del mismo, estando mejor definidos los relacionados con el IFX (8,11,12) : Inmunológico: caracterizado principalmente por el desarrollo de Ac-aTNF, se ha descrito como causa frecuente de fallo secundario, tanto en la EC como en la artritis reumatoide (AR) y otras enfermedades (8,12,13) ; se analizará con detalle más adelante. No inmunológico: caracterizados por la ausencia de AcaTNF. Pueden presentar niveles bajos de fármaco (descrito en el 16-39% de los pacientes) (14-17) y es atribuido principalmente a factores farmacocinéticos que influyen en un mayor aclaramiento del fármaco (13). Otra posibilidad es la existencia de niveles adecuados del fármaco, sin eficacia. Se cree que esto puede explicarse por la activación de vías de inflamación no mediadas por TNF o por la exacerbación paradójica de la enfermedad por anti-tnf (18,19). La capacidad de los anti-tnf de provocar respuestas inflamatorias se demuestra por la descripción de procesos autoinmunes durante su utilización (psoriasis, vasculitis, lupus, etc.) (20). Farmacocinética de los fármacos ANTI-TNF El IFX es un anticuerpo monoclonal recombinante de clase IgG1 que comprende una región murina variable (Fab ) anclada por puentes disulfuros a la fracción constante (Fc) humana. En el ADA ambas regiones son humanas (expresado en células murinas), mientras que el CTZ contiene la región variable de un anticuerpo monoclonal humano que se adhiere a una molécula de polietilenglicol para aumentar su vida media (21). La farmacocinética de los anti-tnf está determinada, fundamentalmente, por tres factores: el modo de administración: intravenoso o subcutáneo, la vida media del fármaco y la concentración pico-valle alcanzada. La vía intravenosa permite la infusión de mayores volúmenes con distribución inmediata, existe menor variabilidad entre los individuos y es menos inmunogénica. Por contra, la administración subcutánea solo permite la administración de cantidades de 1ml aproximadamente, con biodisponibilidad variable y absorción más lenta (13). La vida media del IFX es de 7,7 a 9,5 días, la del ADA y el CTZ, 14 días (6). La diferencia en la concentración pico-valle es mayor en la vía intravenosa (IFX) que para la subcutánea (ADA y CTZ), sin quedar clara la importancia clínica de este hecho (7). Los tres anti-tnf utilizados hasta la fecha en EII demuestran una relación lineal entre dosis y concentración pico, pero existe una variabilidad interindividual importante entre dosis y niveles valle (22). Su distribución es, fundamentalmente, en el compartimento central (intravascular) con volúmenes de distribución similares entre IFX y ADA (7). Las vías de eliminación de estos fármacos no son completamente conocidas. Debido a su elevado peso molecular, no es posible eliminarlos por vía renal o hepática. De este modo, su vía de degradación principal es por proteolisis tras la endocitosis del Ac, que puede ser mediada por distintos mecanismos: Receptores para Fc presentes en la superficie de células fagocíticas (NK, linfocitos B, macrófagos...). Unión mediante su Fab a células que expresan en su membrana antígenos de superficie. Las células del sistema retículo-endotelial que expresan en su superficie los receptores de Fc neonatal (FcRn) (23), que es capaz de captar Ac de clase IgG cuando están unidos a sus Ag. Esta unión induce su endocitosis y, por un mecanismo dependiente de ph, la degradación del Ag, mientras que el anticuerpo y el FcRn permanecen sin alteraciones. Tras esta degradación, el Ac es nuevamente liberado a la circulación (22,24), constituyendo un mecanismo que permite ahorrar IgG (25). Algunos de estos mecanismos son saturables, esto provoca que el estado inflamatorio basal y, por tanto, la carga antigénica (TNF-α) influyan significativamente en la farmacocinética de estos fármacos (19). Se han identificado otros factores que influyen en el aclaramiento farmacológico y que pueden contribuir a explicar las pérdidas de respuesta (Tabla I). 130 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

7 REVISIONES Tabla I. Factores que influyen en el aclaramiento farmacológico. Factor Presencia de anticuerpos en sangre frente al fármaco Uso de inmunosupresores concomitantes Nivel basal elevado de TNF-α Albúmina baja PCR elevada basal Peso del paciente Sexo masculino Edad IMC: índice de masa corporal. Impacto Aumento del aclaramiento Peores resultados clínicos Reduce formación de Ac Disminuye aclaramiento Aumento del aclaramiento Aumento del aclaramiento Aumento del aclaramiento IMC puede aumentar el aclaramiento Mayor aclaramiento Menor aclaramiento en pacientes con AR > 40 años Por último, aunque los estudios realizados en EC, AR y espondilitis anquilopoyética muestran una farmacocinética similar, parecen existir diferencias apreciables con la CU, como se observa en el estudio de Seow, donde hasta el 61% de los pacientes no tiene niveles detectables del fármaco. Los autores proponen como explicación un mayor aclaramiento del fármaco quizás por mayores niveles basales de TNF-α, lo que explicaría la frecuente necesidad de intensificación del tratamiento (15). Inmunogenicidad Todos los fármacos anti-tnf poseen la capacidad de generar respuesta inmunológica y, por lo tanto, formación de anticuerpos que neutralizan su efecto o aumentan su aclaramiento por la formación de inmunocomplejos que son eliminados por el sistema reticuloendotelial, provocando el acortamiento de la vida media y la disminución de niveles séricos (6). En las fichas técnicas de los tres fármacos se describe la relación entre la presencia de Ac-aTNF y el aumento de aclaramiento del fármaco, hecho confirmado en estudios de seguimiento del IFX (26), ADA (27) y CTZ (28,29). La formación de anticuerpos, mejor caracterizada para el IFX, parece estar dirigida contra la región murina variable, ejerciendo una acción neutralizante, aunque también pueden desarrollarse anticuerpos no neutralizantes (30). En el caso del ADA, aunque no está del todo claro, probablemente se trata de anticuerpos dirigidos a la Fab de la molécula (ATA) (7). Los ATI se han descrito en todas las enfermedades tratadas con IFX: en AR en el 12-44% de los casos (31-38), espondilitis anquilopoyética (EA) (25,5%) (39), también en la esclerosis sistémica o en la psoriasis (40,41), mientras que en EC hay estudios con frecuencias entre el 6-61% (1,5,17,42-45). En el caso del ADA y en AR se describen cifras de ATA muy variables entre el 5-87% (33,46-48). Esta variabilidad, descrita en los distintos estudios, puede explicarse por las diferentes metodologías de análisis y momento de realización, el estado inmunológico del paciente, las medicaciones concomitantes, la vía o el esquema de administración. En el estudio ACCENT I de EC se describen ATI en la semana 72ª en el 30, 10 y 7% (p<0,001) de los pacientes en tratamiento episódico, mantenimiento con 10 mg/kg y 5 mg/kg, respectivamente (17). Mientras que, en el caso del ADA, en los estudios CLASSIC aparecen ATA en un 0,7% al finalizar la inducción y un 2,6% tras las 56 semanas de mantenimiento (3). En cuanto al CTZ, en el estudio de inducción PRECISE aparecen en un 8% (4), y es de un 9% en el de mantenimiento a 26 semanas (49) ; una cifra algo mayor (12,3%) se obtuvo en el estudio de búsqueda de dosis a 12 semanas (50). Los esquemas de administración del fármaco influyen de forma notable en la aparición de fenómenos inmunológicos. Mientras que en tratamiento episódico se describen cifras entre el 37 y el 61% (44), esta cifra disminuye hasta un 6-17% en el caso del tratamiento de mantenimiento (51). En el estudio llevado a cabo por Maser con 105 pacientes de EC se observa que la formación de Ac-aTNF fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento episódico (39 vs 16%; p=0,036) (16), hecho confirmado en un estudio prospectivo de 573 pacientes con EC (17) y también en pacientes pediátricos (42,52). Variables como el sexo, tabaquismo, localización de la enfermedad o uso de mesalazina no parecen influir en la aparición de ATI (44). Los anticuerpos frente a estos fármacos son altamente específicos y no afectan a la biodisponibilidad de otro anti- TNF, lo que concuerda con la utilidad clínica del cambio entre ellos, aunque la respuesta es peor con el segundo o tercer anti-tnf (53,54). Algunos estudios han demostrado que el riesgo de desarrollar Ac-aTNF es mayor si han existido frente al primero (55,56), dato no confirmado en otros (27,35). Un hecho importante a la hora de valorar la presencia de Ac-aTNF es la descripción reciente de variaciones a lo largo del tiempo en sus niveles, tanto en ATI como ATA, incluso con desaparición en un porcentaje variable de los enfermos (28-63%) a lo largo de la evolución (51,55,57). En estos estudios la desaparición de los Ac-aTNFse asocia a un aumento en el nivel sérico del fármaco (51). El motivo de esta desaparición aún no se conoce, en el trabajo de Van de Casteele se postula que el 20% de los casos podrían explicarse por la introducción de inmunosupresores (IS) concomitantes, un 20% por la intensificación de dosis, quedando sin explicar el 60% restante (57). Sin embargo, el grupo de Steendholdt no encuentra esta asociación (51). Por último, se ha confirmado la negativización progresiva de los ATI tras la retirada del IFX, aunque pueden persistir positivos en algunos pacientes de forma prolongada (>3 años), información importante a la hora de decidir sobre su reintroducción (51). Vol. 12 Nº 3 Año

8 EII Influencia del tratamiento combinado La utilización concomitante de IS constituye uno de los puntos aún controvertidos en el tratamiento con anti-tnf. Una de las justificaciones propuestas para la utilización es su capacidad de prevenir la formación de Ac-aTNF. En estudios realizados en AR y EA se observa una clara disminución en la formación de Ac-aTNF con la utilización conjunta de metotrexato (39,58,59). La mayoría de los estudios realizados en EIIC demuestran una reducción en la formación de ATI con la utilización conjunta de IS (tiopurínicos y metotrexato) (17,43-45,60-62), sin diferencias entre ellos (43). Este efecto se magnifica si el anti-tnf se administra episódicamente (17,43,44,60). En un estudio con tratamiento episódico, la combinación con IS fue predictora de niveles más altos de fármaco a los 4 semanas de la infusión (p<0,001), menor formación de ATI (75 vs 43%; p<0,01) y menor titulación de los mismos (44). Las cifras con tratamientos de mantenimiento se mantienen en 18% sin IS vs 10% con IS (p=0,02) (17). Estudios posteriores han seguido mostrando esta asociación (22,57). El efecto de los corticoides es más controvertido (59). En un estudio de 80 pacientes aleatorizado para premedicar la infusión de IFX con 200 mg de hidrocortisona o placebo, se encuentra una tendencia a la reducción del número de pacientes que desarrollan ATI (26 vs 42%; p=0,06) y menores niveles de los mismos (45), dato discordante con otros estudios (32,44,63). La relevancia clínica de la disminución de anticuerpos por cotratamiento sigue siendo objeto de debate. En un estudio realizado en Lovaina, el cotratamiento con IS o la premedicación con corticoides reducen de forma no significativa la formación de ATI durante el tratamiento con IFX, pero su suspensión precoz a los 6 meses no afecta a la respuesta clínica a los 2 años; sin embargo, los pacientes en monoterapia presentan niveles de fármaco más bajos, mayores títulos de Ac y elevación de PCR por lo que, a más largo plazo, se podrían encontrar diferencias (64). Sokol y cols. demuestran que las recaídas, las complicaciones perianales y la necesidad de cambio a terapia con ADA fueron menores en los pacientes en tratamiento combinado, con menor necesidad de aumento de dosis de IFX y menor PCR. De hecho, el análisis multivariante muestra que el cotratamiento se asocia a un riesgo disminuido de recaída (RR: 0,52; CI 95%: 0, ). La duración de la respuesta también parece ser menor en los pacientes sin IS (65). El estudio SONIC, no solo encuentra mayores concentraciones de fármaco en los pacientes en tratamiento combinado (1,6 vs 3,5, µg/ml; p<0,001), sino que también hay mayor tasa de remisión libre de corticoides (60). Los datos que existen con el ADA son más escasos. Estudios en AR muestran menor tasa de ATA en pacientes en cotratamiento con metotrexate (59,66). En la EC los estudios CLASSIC I y CLASSIC II no demuestran mayores tasas de remisión en los pacientes con IS (2,3) y, aunque en el estudio CLASSIC II no hay formación de ATA en pacientes con IS, el estudio no tiene la potencia estadística suficiente (3). Karmiris y cols. refieren que el uso de IS no se relaciona con los niveles séricos de ADA, el desarrollo de ATA, ni evolución clínica, aunque se distancia el tiempo hasta la intensificación (27). La información existente respecto al CTZ es aún menor. Los estudios PRECISE I y II encuentran que los pacientes tratados con IS concomitante presentan menor número de anticuerpos (4 vs 10% y 2 vs 12%, respectivamente) aunque sin significación clínica (4,49). En conclusión, el tratamiento concomitante reduce la frecuencia de Ac-aTNF. El beneficio clínico de este hecho es mayor con el tratamiento episódico y está justificado su uso, lo que es más discutible en el caso del tratamiento de mantenimiento, al presentar los riesgos derivados de los inmunosupresores a largo plazo. Métodos para la determinación de niveles y anticuerpos La monitorización de niveles plasmáticos es útil en fármacos que tienen ventanas terapéuticas estrechas (efectos terapéuticos y tóxicos a concentraciones próximas) para prevenir los efectos negativos (22). En el caso de los fármacos anti-tnf se puede utilizar para incrementar la eficacia en el uso de los mismos (61). Existen distintos tipos de análisis para la detección, tanto de los niveles de IFX como los ATI, lo que dificulta la comparación entre los distintos artículos. Los más utilizados son el ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) y el radioinmunoensayo (RIA), aunque existen otros, como el enzimoinmunoensayo (EIA), técnicas mediante gen reportero (RGA) o el ensayo por movilidad variable (HSMA) que permite la detección de Ac-aTNF (frente a IFX y ADA) en presencia de fármaco (19), lo cual podría implicar una incipiente pérdida de respuesta, como sugieren estudios preliminares con ADA (11). El ELISA en fase sólida es el método más frecuentemente utilizado por su relativa sencillez, pero es menos específico. Hay falsos positivos por unión a inmunoglobulinas distintas del IFX, no detecta anticuerpos en presencia de fármaco, ni ATI IgG4 monovalente (19,67). El RIA en fase líquida es más sensible, no interacciona con otras inmunoglobulinas y puede detectar IgG4. Es más complejo al utilizar radioisótopos (68) y en el caso de RIA en fase sólida los resultados son peores (34). Otras opciones en estudio emplean diferentes parámetros farmacocinéticos, como el nivel pico, el área bajo la curva o el tiempo hasta nivel mínimo que podrían tener relación con la eficacia del tratamiento (19,22). Comparación de técnicas A pesar de las distintas limitaciones, cuando se han comparado ensayos se ha visto buena correlación a nivel clínico, 132 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

9 REVISIONES clasificando a la mayoría de los pacientes de forma similar, a pesar de las diferentes sensibilidades y problemas de cada una (57,69). Los valores absolutos no son superponibles, por lo tanto deben adaptarse a la metodología utilizada. Sin embargo, la interpretación de los casos discordantes y la necesidad de describir puntos de corte homogéneos y comparables hace necesario definir cuál es la técnica óptima para las determinaciones, en términos de fiabilidad, coste y dificultad técnica para su realización. Los nuevos métodos que están surgiendo puede que permitan evitar estos inconvenientes. Momento de realización Con los métodos más utilizados hasta la fecha, la presencia de fármaco anti-tnf interfiere con la determinación de anticuerpos debido a la formación de inmunocomplejos (67). Si se detectan Ac-aTNF podemos estar seguros de su existencia, pero si no se detectan y existe fármaco en sangre no es posible asegurar su ausencia (no concluyente). La ausencia simultánea de ambos asegura un verdadero negativo. Por este motivo, las determinaciones se deben realizar en períodos de nivel valle de fármaco, previo a la siguiente dosis. Por otro lado, hay poca evidencia de la utilidad clínica del nivel pico de fármaco (salvo en el estudio de Yamada y cols.) (67). Se está investigando la utilidad de realizar una determinación entre dos dosis para evaluar si existe un aclaramiento acelerado o una neutralización precoz del fármaco. Impacto de la concentración sérica del fármaco y la formación de anticuerpos en la respuesta clínica Varios estudios han intentado demostrar la correlación existente entre los niveles séricos de anti-tnf, la presencia de Ac-aTNF y la respuesta clínica. Sin embargo, a la hora de analizarlos hay que tener en cuenta el carácter retrospectivo de muchos de ellos, la variabilidad en los métodos de monitorización, las diferentes poblaciones estudiadas y la falta de un consenso claro en definir la pérdida de respuesta secundaria. Desde el estudio ACCENT I se conoce la influencia de los niveles de IFX en la respuesta clínica (1), existiendo cada vez mayor evidencia de que los niveles séricos de anti-tnf se correlacionan con su eficacia (15,16,60,64,70-72), aunque hay resultados discordantes (73). Baert midió los niveles de fármaco en 125 pacientes en tratamiento episódico 4 semanas después de la infusión. Los pacientes con ATI previos tenían menos niveles de fármaco y menor duración de la respuesta clínica (38,5 vs 65 días; p<0,001). Las concentraciones de IFX >12 µg/ ml se asociaban con mayor duración de respuesta (81,5 vs 68,5 días; p<0,01). También se relaciona la presencia de ATI >8 µg/ml con la duración de la respuesta (35 vs 71 días; p<0,001) (44). En una cohorte prospectiva de 53 pacientes en tratamiento episódico con IFX, se encuentra una incidencia de ATI del 36%, asociándose su presencia a la pérdida de respuesta (73 vs 0%; p<0,001). El análisis post-hoc mostró la existencia de ATI como predictor de no respuesta a las siguientes infusiones (52 vs 14%; p=0,005) y menor duración de la misma (p=0,007) (45). El objetivo terapéutico ha evolucionado en los últimos años, desde mejoría en parámetros clínicos a remisión profunda (curación mucosa, mejoría de biomarcadores). Por este motivo, los estudios deberían evaluar también estas variables endoscópicas y analíticas según los niveles valle del fármaco. Maser analiza la evolución de los niveles de fármaco en un grupo de 105 pacientes de EC en tratamiento de mantenimiento. La tasa de remisión clínica al año (82 vs 6%; p<0,001), la PCR (2 vs 11,8 mg/l; p<0,001) y la mejoría endoscópica (88 vs 33%; p<0,001) fueron significativamente mejores en los pacientes con niveles de fármaco detectable (16). Un grupo japonés confirma esta relación analizando a 45 pacientes (78 endoscopias) mientras recibían tratamiento de mantenimiento. La actividad endoscópica se correlaciona negativamente con los niveles séricos de IFX (rho Spearman ρ=-0,54; p<0,0001) y con los niveles de albúmina (ρ=-0,46; p<0,001) y positivamente con la PCR (ρ=0,55; p<0,001), VSG (ρ=0,47; p<0,001) y calprotectina. La presencia de ATI era mayor en pacientes sin curación mucosa (74). Otro estudio de 210 pacientes confirma la relación entre los niveles de anti-tnf y la curación mucosa, pero con una limitación importante por determinar niveles valle en un margen de 2-6 semanas después de la dosis (75). Van de Casteele (57) analiza retrospectivamente muestras de 90 pacientes con EC (64) y CU (26), observando que la presencia de IFX <2,2 µg/ml predice el cese del tratamiento por pérdida de respuesta o reacción infusional (sensibilidad 82% y especificidad 74%). Este artículo describe que la presencia de ATI puede ser transitoria y no tener repercusión en la eficacia del fármaco. Sin embargo, los pacientes con ATI mantenidos suspenden el tratamiento más que aquellos con ATI transitorios (68 vs 13%; p=0,0005). Un metaanálisis reciente incluye a pacientes con EIIC, observando la relación entre la presencia de Ac-aTNF y la pérdida de respuesta con un RR: 3,2 (IC 95%: 2-4,9; p<0,001). Cuando se separa por patologías, en CU no se alcanza la significación estadística (86 casos) (12). Sin embargo, es importante destacar la presencia de sesgos importantes en todos los estudios incluidos y la distinta metodología, tanto en las determinaciones como en la evaluación de respuesta clínica, lo que dificulta su comparación. Los escasos estudios realizados con ADA muestran también la importancia de la monitorización (76,77). Bartelds describe la presencia de ATA en el 28% de una cohorte de 272 pacientes con AR y en ellos hay menores niveles de fármaco (p<0,01), mayor nivel de abandono del estudio por fallo del Vol. 12 Nº 3 Año

10 EII tratamiento (38 vs 14%; p<0,001) y menores niveles de remisión clínica (p<0,001) (55). En EC también se ha descrito esta relación y, además, el incremento de dosis provoca un aumento en el nivel sérico del fármaco en los que responden, permaneciendo indetectable en aquellos sin respuesta a la intensificación. La presencia de ATI previo no afecta a la tasa de respuesta a ADA o la formación de ATA (27). West confirma parcialmente estos resultados aunque en este estudio los pacientes con niveles altos de ATI presentan menor tasa de respuesta a ADA (56). El CTZ ha sido aún menos estudiado, en un estudio de búsqueda de dosis y eficacia en 292 pacientes con EC a 12 semanas, Schreiber muestra que los pacientes con Ac (12,3% de los tratados con dosis de 400 mg) tienen menores niveles de fármaco sin encontrar relación con la respuesta clínica (50). En cuanto al golimumab, los estudios realizados en AR muestran relación entre los niveles séricos y la respuesta, a pesar de la baja frecuencia de aparición de Ac (0-2,1%) (78-80). La CU presenta unas tasas de respuesta inferiores que el Crohn a la terapia con anti-tnf. En un estudio en 115 pacientes, se encuentran niveles valle detectables solo en el 39%, demostrando en ellos mayor tasa de remisión (69 vs 15%; p<0,001), mejoría endoscópica (76 vs 28%; p<0,001) y menor tasa de colectomía (7 vs 55%; p<0,001) sin influencia de la presencia de ATI (15). Relación entre la presencia de anticuerpos y seguridad Las reacciones infusionales son un efecto adverso potencialmente grave en relación a la infusión de IFX, asociándose con una elevada frecuencia de abandono del tratamiento y menor tasa de respuesta clínica a los dos años (22). Los mecanismos causantes parecen implicar, fundamentalmente, IgG, aunque en algunos casos no se puede descartar el papel de IgE y otros mecanismos (81). Numerosos estudios han demostrado que la presencia de ATI se correlaciona directamente con las reacciones infusionales tanto en EC (16,17,44,45) como en CU (14). Farrel reportó una incidencia del 40% de reacciones infusionales en pacientes ATI positivos, frente al 4,7% en ATI negativo (p=0,001) con incremento de reacciones severas (28 vs 0%; p=0,001) (45). En este estudio también se asocian concentraciones >8 µg/ml (ELISA) con un mayor riesgo de reacción infusional, dato replicado en el estudio de Baert (44). Inicialmente solo se demostró relación entre ATI y reacciones infusionales agudas (44) pero, posteriormente, también se han asociado con hipersensibilidad tardía (81). En el estudio multivariante de una cohorte retrospectiva de pacientes con EC tratados con IFX, el riesgo de reacción infusional severa solo se asoció con el tratamiento episódico (OR 4,9; 1,9-12,5) si se inicia de nuevo el fármaco después de 3 meses de suspensión con mayor riesgo en la segunda dosis (p<0,01); mientras que en los pacientes con tratamiento de mantenimiento no se observa riesgo en ninguna dosis concreta (82). También se ha descrito que los pacientes con anticuerpos presentan más dolor en el sitio de inyección y reacción local que los que no los presentan con el uso de CTZ (83). Utilización en práctica clínica Como hemos visto, la pérdida de respuesta durante el tratamiento con anti-tnf es frecuente. Actualmente, en esta situación se recomienda la intensificación mediante el incremento de dosis o el acortamiento del intervalo y si fracasa, el cambio de anti-tnf. La tercera estrategia posible es el cambio a un fármaco con otra diana terapéutica, pero en EIIC está limitado por lo reducido del arsenal terapéutico. Esta estrategia tiene varios problemas: en presencia de Ac-aTNF, la intensificación no suele ser útil, tiene un coste elevado y puede conllevar efectos adversos. Tampoco es eficaz en pacientes cuyo fallo al tratamiento se debe a mecanismos distintos. En un estudio retrospectivo de la Clínica Mayo se ha evaluado la estrategia terapéutica más eficaz según las determinaciones de niveles y anticuerpos. Se incluyen 155 pacientes de EC y CU, realizando la monitorización por la pérdida de respuesta según criterio médico. Globalmente se modifica la actitud terapéutica en el 73% de los pacientes. Los pacientes con ATI positivos presentan mayor respuesta clínica con cambio de fármaco anti-tnf (92 vs 17%; p<0,004), mientras que aquellos con concentración de IFX subterapéutica responden mejor tras intensificación (86 vs 33%; p<0,016). Si los niveles de fármaco son adecuados, las exploraciones radiológicas o endoscópicas solo muestran actividad en el 38% (61). La variación en los títulos de Ac-aTNF a lo largo del tiempo, con desaparición en algunos casos, puede implicar la necesidad de determinaciones repetidas (51,57) ya que no podemos predecir a aquellos pacientes que los mantendrán en el tiempo. Además, el hallazgo de que la caída de niveles de fármaco es precoz abre un camino para evitar continuar con un fármaco ineficaz (57). La relación mostrada entre el nivel sérico de anti-tnf y la respuesta clínica, el que su disminución prediga la formación de Ac-aTNF (15,43,57) y el hecho de que hasta ahora solo los anticuerpos neutralizantes han demostrado relevancia clínica (7), hace que algunos autores propongan iniciar la monitorización por los niveles séricos del fármaco, y solo ante su ausencia se determinarían los Ac-aTNF. Sin embargo, un estudio reciente, utilizando HSMA, ha descrito el fallo terapéutico en pacientes con anticuerpos a pesar de concentraciones adecuadas de fármaco (84), dato no esperado que debe ser confirmado. Ninguna estrategia basada en monitorización, sugerida hasta la fecha para el manejo de la pérdida de respuesta, ha sido validada. Las variaciones de los protocolos publicados se deben, principalmente, a diferencias en las técnicas de monitorización del fármaco y del anticuerpo. 134 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

11 REVISIONES Niveles F Cambiar diana terapéutica Pérdida de respuesta Buscar inflamación (PCR, endoscopia, Rx) Sí Medición de niveles No Ac-aTNF Comprobar adherencia Intensificar dosis Niveles F Ac-aTNF Títulos bajos Intensificar dosis/ cambio anti-tnf* Ac-aTNF Títulos altos Cambio de anti-tnf* *La intensificación puede ser eficaz, pero a medio-largo plazo puede requerir cambio de anti-tnf. Valorar según paciente y costes. Figura 1. Algoritmo de manejo segun niveles de fármaco y anticuerpos. (F: farmaco). No Tratar causa/síntomas Ante una pérdida de respuesta, lo primero a verificar es la presencia de inflamación activa, descartando complicaciones de la enfermedad o comorbilidad (estenosis, abscesos, infección, amiloidosis, malabsorción de ácidos biliares o síndrome de intestino irritable) (11,19,85). También hay que revisar la adherencia del paciente al tratamiento. En una revisión sistemática reciente (86) se ha estimado en un 82,6% (83,1% para el ADA y 70,7% para el IFX), siendo peor el cumplimiento en la CU que en la EC. El tercer paso incluiría la determinación de niveles y Ac, según la figura 1. En cuanto a la reintroducción del fármaco tras tiempo de suspensión, la determinación de Ac previos puede identificar a pacientes con riesgo de reacción infusional. Otra utilidad de estas determinaciones, es detectar a aquellos pacientes con respuesta sostenida que presentan niveles bajos de fármaco y presencia de Ac, en los que la eficacia no es atribuible al anti-tnf y se podría suspender (51). El alto coste sanitario que suponen las terapias biológicas es otro factor a tener en cuenta. Recientemente se ha publicado el primer estudio prospectivo aleatorizado que compara la estrategia habitual de intensificación (en pauta de 5 mg/kg de IFX cada 4 semanas) con la utilización de un algoritmo basado en el uso de los niveles séricos de IFX y ATI. El coste por intención de tratar fue significativamente menor (34%) en el grupo del algoritmo que en la intensificación (6.038 vs euros; p<0,001) sin diferencia en la respuesta clínica (58 vs 53%, respectivamente, p=0,81) (87). Actualmente se encuentran en marcha estudios (TAXIT (88) y TAILORIX, NCT ) que revelarán si el manejo del fármaco en base a la monitorización de sus niveles es superior al habitual y a los rangos óptimos de fármaco. Conclusiones El uso de los anti-tnf ha mejorado la estrategia terapéutica de la EII en los últimos años, consiguiendo evitar cirugías y hospitalizaciones y mejorando la calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, no todos los pacientes responden a estos fármacos o pierden su respuesta durante el tratamiento y, además, su uso supone un alto coste sanitario. Por lo tanto, es preciso optimizar estrategias que permitan racionalizar su uso. La monitorización de los niveles del fármaco y de su anticuerpo parece una estrategia prometedora, puesto que hay evidencia de la relación entre los niveles valle de anti- TNF y la respuesta y el efecto perjudicial en la misma de la presencia de Ac-aTNF. Para implementarse en la clínica habitual debemos ser capaces de estandarizar la metodología de detección, profundizar en la interpretación correcta de sus resultados y validar un algoritmo que los combine con los parámetros clínicos y biológicos utilizados hasta la fecha. Vol. 12 Nº 3 Año

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