La tomografía por emisión de positrones: nuevo paradigma para la evaluación y el manejo del cáncer

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1 Artículo de editorial La tomografía por emisión de positrones: nuevo paradigma para la evaluación y el manejo del cáncer Positron Emission Tomography: A New Paradigm in Cancer Management Diana Isabel Páez Gutiérrez 1, Amelia De los Reyes 2, Augusto Llamas Olier 3 1 Especialista en medicina nuclear. Asesora en tomografía por emisión de positrones del Instituto Nacional de Cancerología. Bogotá, Colombia. 2 Coordinadora del Grupo de Medicina Nuclear del Instituto Nacional de Cancerología. Bogotá, Colombia. 3 Especialista en medicina nuclear. Grupo de Medicina Nuclear. Instituto Nacional de Cancerología. Bogotá, Colombia. Resumen El Instituto Nacional de Cancerología (INC) está construyendo actualmente una instalación para hacer tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés), que consta de un ciclotrón y un escáner que fusiona la imagen funcional (PET) con una imagen anatómica de escáner convencional. Este proyecto estará en operación en diciembre de Por ser una institución de referencia de carácter nacional, dedicada al manejo del cáncer, el INC planea ofrecer a todo el país tanto servicios de distribución de radiofármacos emisores de positrones como servicios médicos relacionados con esta tecnología. La tecnología PET provee información metabólica útil en el manejo de los pacientes. Las propiedades del decaimiento de positrones permiten realizar imágenes muy precisas de la distribución in vivo de un radiofármaco emisor de positrones. Diversos radiofármacos emisores de positrones se han usado para caracterizar múltiples estados fisiológicos y patológicos. La principal aplicación clínica se da en oncología, con la utilización de la 18 fluor flurodesoxiglucosa (FDG), un análogo de la glucosa capaz de acumularse en muchos tumores con mayor avidez que el tejido normal. La PET se está usando para el diagnóstico y seguimiento de muchas neoplasias, y la lista de artículos publicados continúa creciendo. Aquí se incluyen aspectos de instrumentación de PET y muchas de las aplicaciones clínicas en oncología. Palabras clave: tomografía computarizada (CT), medicina nuclear, tomografía por emisión de positrones (PET), PET/CT, cáncer. Abstract The National Cancer Institute (NCI) is currently building a Positron emission tomography facility that will house a cyclotron and a PET FUSION scanner. It should be operational as of december Being a cancer dedicated national referral center, the NCI should provide both positron-emitting radiopharmaceuticals and medical services to institutions and patients nationwide. PET technology provides metabolic information that has been documented to be useful in patient care. The properties of positron decay allow accurate imaging of the in vivo distribution of positron-emitting radiopharmaceuticals. A wide array of positron-emitting radiopharmaceuticals has been used to characterize multiple physiologic and pathologic states. The major clinical PET applications are in cancer patients using fluorine-18 fluorodeoxyglucose (FDG). FDG, an analogue of glucose, accumulates in most tumors in a greater amount than it does in normal tissue. Correspondencia: Amelia De los Reyes, Grupo de Medicina Nuclear, Instituto Nacional de Cancerología, Av. 1ª No. 9-85, Bogotá, Colombia. Teléfono: Correo electrónico: creyes@incancerologia.gov.co. Fecha de recepción: 25 de julio de Fecha de aprobación: 14 de agosto de 2006.

2 La tomografía por emisión de positrones: nuevo paradigma para la evaluación y el manejo del cáncer PET is being used in diagnosis and follow-up of several malignancies, and the list of articles supporting its use continues to grow. In this article, the instrumentation aspects of PET are described and most of the clinical applications in oncology are described. Keywords: Computed tomography (CT); nuclear medicine, positron emission tomography (PET), PET/CT, cancer. Qué es la tomografía por emisión de positrones? La tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés positron emission tomography) es la herramienta diagnóstica más exhaustiva de la imagenología oncológica: ha vigorizado la medicina nuclear y ha atraído la atención de los radiólogos. Se vale de rastreadores metabólicos marcados con radionúclidos emisores de positrones, que, inyectados por vía venosa, permiten visualizar, caracterizar, analizar y medir in vivo los procesos bioquímicos celulares y moleculares, sin interferir con el normal desarrollo de los procesos biológicos. Sirve para evaluar el metabolismo de la glucosa, el transporte de aminoácidos, la síntesis proteica, la proliferación celular, el flujo sanguíneo, la tasa de consumo de oxígeno y la biodistribución de fármacos, entre otros (1). Al ser la enfermedad un proceso biológico que se inicia en el ámbito molecular, su evaluación temprana se realiza mejor con imágenes diagnósticas funcionalesmoleculares, ya que los cambios morfológicos, si se presentan, por lo general son tardíos. La PET es producto de la evolución de ideas y de avances tecnológicos en varias disciplinas, y de la participación de científicos, médicos y hombres de negocios. Los primeros avances se lograron en el Massachussetts General Hospital. En 1951, William H. Sweet describió la primera aplicación médica de los positrones; en los años sesenta, Kuhl y Edwards fueron pioneros en las técnicas de reconstrucción para PET, que fueron perfeccionadas por Chesler en los años setenta. Entre 1972 y 1974, Terry Jones desarrolló una técnica para obtener imágenes del metabolismo y del flujo sanguíneo con oxígeno-15. La historia moderna de la PET se inició en 1973, cuando Michael Phelps y Ed Hoffman, de Washington University, se reunieron en Oak Ridge (Tennessee) con los ejecutivos de EG&G ORTEC proveedor líder en instrumentación para investigación nuclear y filial del Oak Rifge Nacional Laboratory, quienes asumieron el desarrollo exitoso de los tomógrafos para PET, los cuales, finalmente, se comercializaron desde En los últimos veinte años, el desarrollo tecnológico de la PET ha sido acelerado: la resolución especial mejoró de 14 mm a 4 mm; el número de detectores se incrementó al pasar de 64 a y el volumen de información obtenida por estudio pasó de 4 kilobytes a 4 megabytes (2). El tomógrafo PET/CT fue inventado por Ron Nutt y David Townsend en el 2000, año en el cual fue seleccionado por la revista Time como invento del año (2). En enero de 1998, MediCare y MedicAid (Estados Unidos) aprobaron el reembolso de las primeras aplicaciones oncológicas de la PET: el carcinoma pulmonar no microcítico y la caracterización de los nódulos pulmonares solitarios. Desde entonces, las aplicaciones aprobadas por los sistemas de salud han crecido en forma permanente (Tabla 1) (3). Por qué usar glucosa para la PET? Cerca del 95% de los estudios de PET se realizan con desoxiglucosa marcada con flúor-18 (FDG), un radiofármaco que permite evaluar el metabolismo celular de la glucosa (Figura 1). Normalmente, la glucosa entra a las células por un mecanismo de difusión facilitada, catalizado por los transportadores GLUT. Una vez intracelular, es fosforilada por acción de la hexoquinasa y se convierte en glucosa-6-fosfato, un sustrato para la glucólisis, la gluconeogénesis o la glucogenólisis. Para salir de la célula debe ser desfosforilada por la glucosa-6-fosfatasa. La fluor flurodesoxiglucosa (FDG) sigue el mismo proceso (Figura 2), pero, a diferencia de la glucosa-6-fosfato, la FDG-6-fosfato no se metaboliza y queda atrapada dentro de la célula, situación acentuada por la baja concentración de glucosa-6-fosfatasa en la mayoría de las células, especialmente en las tumorales. Más del 90% de los estudios con FDG-PET se aplican para

3 Diana Isabel Páez Gutiérrez, Amelia De los Reyes, Augusto Llamas Olier Tabla 1. Aplicaciones de la FDG-PET aprobadas en Estados Unidos Aplicación y año de aprobación Nódulo pulmonar solitario (1998). Cáncer pulmonar no microcítico (1998). Cáncer de esófago (1999). Cáncer colorrectal (1999). Linfomas Hodgkin y no Hodgkin (1999). Melanoma (1999). Cáncer de cabeza y cuello, excluidos tiroides y sistema nervioso central (1999). Cáncer de seno (2002). Carcinoma de tiroides (2003). Cáncer pulmonar de célula pequeña (2004). Cáncer de cuello uterino (2004). Cáncer de testículo (2004). Cáncer de ovario (2004). Cáncer de páncreas (2004). Tumores cerebrales malignos (2004). Sarcomas de tejidos blandos (2004). Demás tumores malignos (2006). Ámbitos de aplicación Caracterización. Diagnóstico*, estadificación y reestadificación. No es aprobado para la evaluación de la respuesta al tratamiento. Diagnóstico, estadificación y reestadificación. No es aprobado para el seguimiento. Diagnóstico, estadificación y reestadificación. No es aprobado para el seguimiento. Diagnóstico, estadificación y reestadificación. No es aprobado para el seguimiento. Diagnóstico, estadificación y reestadificación. No es aprobado para la evaluación de nódulos linfáticos regionales ni para la evaluación de la respuesta al tratamiento. Diagnóstico, estadificación y reestadificación. No es aprobado para la evaluación de la respuesta al tratamiento. Estadificación, reestadificación y evaluación de la respuesta al tratamiento cuando se anticipa un cambio en ésta. Cuando el resultado sirve para evitar procedimientos diagnósticos invasivos o para guiar la biopsia. Aplicable en detección de tumores primarios en pacientes con implantes. Estadificación del cáncer folicular. Evaluación de pacientes con cáncer papilar, con elevación de tiroglobulina y rastreo con I-131 negativo. No es aprobado para cáncer medular ni para diagnóstico, estadificación, reestadificación o evaluación de la respuesta al tratamiento. Estadificación. No es aprobado para diagnóstico, estadificación ni reestadificación. Diagnóstico; también, cuando sea parte de un protocolo de investigación. No es aprobado para estadificación ni reestadificación. * El término diagnóstico se refiere a la detección y localización de lesiones tumorales que luego serán debidamente caracterizadas por el examen anatomopatológico. Figura 1. Al bombardear agua enriquecida con oxígeno-18 se produce un átomo de flúor-18 y un neutrón. El tercer carbono de la molécula de glucosa se reemplaza químicamente por el átomo de flúor-18 dando origen a la flúordeoxiglucosa (FDG). Figura 2. Metabolismo de la FDG en la célula tumoral. Una vez fosforilada por la hexoquinasa, la FDG-6-fosfato queda atrapada dentro de la célula.

4 La tomografía por emisión de positrones: nuevo paradigma para la evaluación y el manejo del cáncer evaluar enfermedades neoplásicas; el 10% restante corresponde a aplicaciones neurológicas, cardiológicas, infecciosas e inflamatorias (4). Las células tumorales captan ávidamente la FDG, porque tienen: (a) una acelerada tasa de glucólisis; (b) una alta concentración de transportadores de membrana (GLUT); (c) hiperactividad de hexoquinasa; y d. baja concentración de glucosa 6-fosfatasa. La captación de FDG es un reflejo directo de la densidad celular, de la tasa de crecimiento celular, del grado histológico, del potencial metastásico y del número de células tumorales viables. La Tabla 2 muestra la relación entre el grado de captación de FDG y el tipo tumoral específico. La Tabla 3 enuncia causas de resultados falsos negativos. La Figura 3 es una imagen normal de FDG-PET que ilustra la biodistribución de la glucosa (5). Tabla 3. Causas de resultados falsamente negativos Lesiones más pequeñas que la resolución del sistema (4 mm-8 mm). Pacientes hiperglucémicos al momento de la inyección de FDG. Lesiones localizadas en zonas de alta captación fisiológica. Condiciones inherentes al tumor; por ejemplo, poca actividad mitótica, bajo potencial proliferativo y tiempo de duplicación prolongado. Como la captación de glucosa no es exclusiva de las células tumorales, también está presente en el tejido de granulación recién formado y en los macrófagos. La tuberculosis, la silicosis, la histoplasmosis, los abscesos, la sarcoidosis y el tejido de granulación cicatricial son causas potenciales de resultados falsos positivos (1). La FDG ha sido llamada la molécula del siglo, no sólo por su utilidad para el estudio de diversas enfermedades, sino por sus características metabólicas, su rapidez de síntesis y su mayor disponibilidad. Figura 3: Biodistribución normal de la FDG-PET Tabla 2. Grados de captación de la FDG y su relación con el tipo tumoral Alta Moderada Baja Melanoma. Cáncer de mama (ductal infiltrante). Cáncer de mama (lobulillar infiltrante). Linfoma no Hodgkin. Cáncer de tiroides pobremente diferenciado. Cáncer de próstata. Linfoma Hodgkin. Cáncer de testículo. Cáncer de ovario. Cáncer colorrectal. Cáncer de páncreas. Glioma de bajo grado. Cáncer pulmonar de células pequeñas. Tumores recurrentes de ovario. Carcinoide pulmonar. Cáncer de esófago. Linfoma no Hodgkin de bajo grado. Cáncer diferenciado de tiroides. Tumores de cabeza y cuello (excluida tiroides). Sarcomas de alto grado. Cáncer broncoalveolar. Cáncer de cuello uterino. Cáncer de células renales. Tumores de bajo grado, de crecimiento lento o con baja actividad metabólica (lesiones con gran cantidad de mucina, formaciones quísticas, tejido conectivo o áreas necróticas).

5 Diana Isabel Páez Gutiérrez, Amelia De los Reyes, Augusto Llamas Olier El flúor-18 tiene un periodo de semidesintegración de 110 minutos, lo que facilita su transporte desde el centro de producción a varios centros de atención. Es un isótopo emisor de positrones que se produce en ciclotrón, a partir del bombardeo con protones de un átomo de oxígeno-18 contenido en una molécula de agua enriquecida (H 2 O 18 ) (Figura 1). La Tabla 4 presenta algunos de los trazadores utilizados en PET. Tabla 4. Radiofármacos y radionúclidos utilizados en PET Radiofármaco Aplicación Radiofármaco Aplicación F-18 Deoxiglucosa F-8 Fluoruro de sodio C-11 o F-18 Metionina C-11 o F-18 Colina C-11 o F-18 Acetato Oncología/ cardiología/ neurología Patología ósea C-11 Carfentanil Neurología C-11 Cocaína Neurología Oncología C-11 Raclopride Neurología Oncología F-18 FDDNP Neurología Oncología O-15 CO2 Neurología C-11 Leucina Oncología F-18 Ethylspiperone Neurología F-18 Timidina Oncología F-18 Haloperidol Neurología G-68 DOTATOC Oncología Rb-82 Cardiología F-18 Dopamina Oncología/ cardiología F-18 Cox 2 Oncología/ inflamación C-11 Acetato Cardiología N-13 Amoniaco Cardiología F-18 RTK Oncología O-15 Cardiología Periodos de semidesintegración: F-18 = 110 min.; O-15 = 2,1 min.; C-11= 20 min.; N-13= 10 min.; Rb-82 = 138 min. Por qué fusionar PET con tomografía computarizada? La resolución espacial es la menor distancia discernible entre dos objetos. Los métodos imagenológicos convencionales, como la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM), generan imágenes estructurales de alta resolución espacial (< 1 mm), que están orientadas a buscar cambios anatómicos. La resolución espacial de la PET no es tan buena (de 4 mm a 8 mm), pero es un estudio funcional con sensibilidad y resolución de contraste altos. La sensibilidad es la capacidad de detectar pequeñas cantidades de un rastreador molecular, incluso en el rango nanomolar, mientras que la resolución de contraste es la habilidad para diferenciar entre varios tonos. Los sistemas híbridos de obtención de imágenes, como la PET/TC, combinan las fortalezas de las imágenes anatómicas con aquéllas de las imágenes funcionales. La corrección de atenuación es indispensable para las imágenes PET: con la TC se hace en menos de 1 minuto, lo que acorta el tiempo de adquisición de los estudios PET de un 25% a un 30%. La corrección de atenuación se requiere para mejorar la resolución de contraste y para calcular el valor estándar de captación o SUV (standardized uptake value), una medida semicuantitativa de la captación de FDG (6). Desde la comercialización de los sistemas PET/ TC en el 2001, las ventas han crecido exponencialmente, convirtiéndolos en la modalidad imagenológica de mayor auge, con más de sistemas vendidos en el 2004, cifra que supera el crecimiento de la RM en los años noventa. La PET/TC es mucho más que la suma de sus partes; es la creación de una nueva técnica de imágenes más sensible y específica que la de sus precursores. Para qué sirve la PET en oncología? El primer paso para elegir la estrategia terapéutica más adecuada es la tipificación de las lesiones orgánicas que subyacen a una determinada sintomatología clínica. En el caso de los tumores, cuyo diagnóstico temprano es imprescindible si se quiere hacer una terapia con intención curativa, es necesario evaluar los parámetros que primero se alteran. En el proceso de conversión maligna los primeros cambios ocurren en los espacios bioquímico y molecular (7). La PET pone de manifiesto los cambios en la actividad metabólica tisular, adelantándose así a otras exploraciones en el estudio de una gran variedad de procesos oncológicos. Sus resultados, de alto valor predictivo, y su capacidad para rastrear todo el cuerpo la hacen una herramienta ideal para el diagnóstico de malignidad en lesiones estructurales, para la estadificación inicial del proceso tumoral, el control de la respuesta terapéutica a la quimioterapia, la búsqueda de enfermedad residual después del tratamiento inicial, la detección de recaídas y la reestadificación de la enfermedad. Puede inducir cambios de decisión terapéutica entre el 30 y el 40% de los pacientes (8).

6 La tomografía por emisión de positrones: nuevo paradigma para la evaluación y el manejo del cáncer Las principales indicaciones clínicas de la PET con FDG en oncología son: a b c a. Diagnóstico de enfermedad maligna en lesiones nuevas o residuales: ayuda a evitar biopsias innecesarias o pruebas diagnósticas adicionales (Figura 4). b. Determinación de la extensión tumoral para estadificación y reestadificación: provoca modificaciones en los tratamientos. La Tabla 5 muestra el papel de la PET en la estadificación de algunas enfermedades oncológicas. Figura 4: Recidiva de cáncer de mama. (a) En la PET se observa una zona de hipercaptación en la mama derecha, lateral a la prótesis. (b) La TC no permite caracterizar la naturaleza de la lesión. (c) Las imágenes fusionadas (PET/TC) permiten localizar la recidiva y comprobar que no hay extensión ósea. Tabla 5. Papel de la PET en la reestadificación (9) Tipo de cáncer Tiempo de estadificación con PET Principal aporte de la PET Cáncer pulmonar no microcítico Cáncer de mama Cáncer colorrectal Cáncer de esófago Cáncer de cabeza y cuello Linfoma Melanoma De dos a seis meses después de completar la quimioterapia. De uno a dos meses después de la cirugía. De dos a seis meses posterior a la finalización de la quimioterapia. De uno a dos meses posterior a la cirugía. De tres a cuatro semanas posterior a la finalización de la quimioterapia. De dos a tres meses posterior a la radioterapia externa. Diferenciación entre tumor persistente/recurrente y fibrosis en pacientes con alteraciones residuales en los rx de tórax. Determinación de la extensión de la enfermedad recurrente. Diferenciación entre metástasis y plexopatía braquial benigna. Localización de recaída cuando hay elevación del ACE. Diferenciación entre tumor y fibrosis posterapia. Determinación de la extensión de la enfermedad recurrente. Evaluación de resecabilidad de las metástasis hepáticas. Estadificación más exacta que la obtenida con imágenes convencionales. Tiene menor exactitud para la detección de recurrencia perianastomótica. Evaluación de la respuesta a la terapia y detección temprana de enfermedad persistente/recurrente. Estadificación de la enfermedad. Diferenciación entre tumor viable y necrosis o fibrosis en pacientes con masas residuales. Diferenciación más exacta entre respuesta parcial y completa que con imágenes convencionales. Determinación de la extensión de la enfermedad recurrente. Estadificación más exacta que la obtenida con imágenes convencionales, excepto para metástasis pulmonares (es menos sensible que la tomografía computarizada). Carcinoma folicular de tiroides Tiroglobulina sérica elevada (> 10 ng/ml) y rastreo con I-131 negativo. Diagnóstico y determinación de la extensión de la enfermedad residual/recurrente. Identificación de pacientes que son candidatos a resección quirúrgica potencialmente curativa. 10

7 Diana Isabel Páez Gutiérrez, Amelia De los Reyes, Augusto Llamas Olier c. Detección de recaída o persistencia tumoral en las masas fibróticas o en la radionecrosis; secuelas de los tratamientos con radioterapia, quimioterapia o cirugía. d. Localización de lesiones tumorales en pacientes con evidencia bioquímica de recaída tumoral y sin evidencia de enfermedad en las imágenes convencionales. e. Búsqueda del tumor primario en pacientes con enfermedad metastásica de origen desconocido. f. Valoración temprana de la respuesta al tratamiento identificando los cambios metabólicos asociados a una buena respuesta terapéutica: ayuda a decidir sobre la continuación o suspensión de un tratamiento. Puede evitar morbilidad y toxicidad innecesarias por quimioterapia ineficaz, así como retrasos en el inicio de terapias de segunda línea (9). g. Determinación de las zonas más agresivas de los tumores para asistir en la toma de biopsias (Figura 5) (10). PET TC PET/TC + = Figura 6: Planeación de campos de radioterapia con base en imágenes de PET/TC en un paciente con un carcinoma pulmonar en estadio avanzado. Conclusiones Si se quiere tomar ventaja de los grandes avances de las últimas dos décadas en áreas como el estudio del genoma humano, el conocimiento de los procesos biológicos a escala celular y molecular y los avances en tecnología de imágenes, entonces las imágenes moleculares son la ruta. La PET, como el mejor representante de las técnicas de imagen molecular, nos permite no sólo hacer una evaluación más apropiada de los pacientes, sino realizar un enfoque de terapia personalizada, al ayudar a resolver algunas de las preguntas más frecuentes relacionadas con el cáncer, como: es maligna la lesión?, el cáncer está diseminado?, la terapia que se va a formular es óptima?, está funcionando la terapia administrada? y el tumor está controlado, o en recaída? Figura 5: Imágenes de PET, de TC y de PET/TC en un paciente con un carcinoma pulmonar derecho con necrosis central. La PET determina correctamente la extensión de la lesión viable y de la necrosis central, no diferenciada por la TC. La fusión PET/TC es ideal para dirigir la biopsia hacia el borde más activo. El futuro de la PET está ligado al desarrollo de trazadores más específicos que permitan la evaluación temprana y exacta de los procesos de conversión maligna. De la mano de estos desarrollos podremos realmente entrar a la oncología del siglo XXI. h. Planeación precisa de los campos de radioterapia (Figura 6): en el 56% de los pacientes aumenta o disminuye el volumen tumoral en 25% o más. El volumen del blanco se modifica en más del 20% para el 46% de los pacientes. En un reporte, la PET/TC cambió la intención de tratamiento, de curativa a paliativa, en el 16% de los pacientes al descubrir metástasis insospechadas (11). Referencias 1. Gambhir SS, Czernin J, et al. A tabulated summary of the FDG PET literature. J Nucl Med 2001;42:1S-93S. 2. Keppler JS. Federal Regulations and Reimbursement for PET. J Nucl Med Technol 2001;29: Jaroff L. What s new. Inventions of the year. Time: November 30;

8 La tomografía por emisión de positrones: nuevo paradigma para la evaluación y el manejo del cáncer 4. Von Schulthess GK, Steinert HC, Hahy TF. Integrated PET/ CT: current applications and future directions. Radiology 2006;238: Beyer T, Townsend DW, Brun T, et al. A combined PET/CT scanner for clinical oncology. J Nucl Med. 2000;41: Von Schulthess GK. Clinical molecular anatomic imaging: PET, PET/CT and SPECT/CT. Philadelhia: Lippincott, Williams & Wilkins; Czernin J, Dahlborn M, Ratib O, Schieprs C. Atlas of PET/TC imaging in oncology. Springer; Vibhu K, Barry M, et al. An introduction to PET-CT imaging. Radiographics. 2004;24: Malik J, Bruce C. Positron-emission tomography and assessment of cancer therapy. N Engl J Med. 2006;354: Christian C, Wahl RL. Applications of PET/CT image fusion in clinical positron emission tomography-clinical use, interpretation methods, diagnostic improvements. Semin Nucl Med. 2003;23: Ciernik IF, Dizendorf E, et al. Radiation treatment planning with an integrated positron emission and computed tomography (PET/CT): a feasibility study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;57:854. Von Schulthess GK, Steinert HC, Hahy TF. Integrated PET/CT: current applications and future directions. Radiology. 2006;238: