CARDIOTOXICIDAD DE DROGAS ONCOESPECÍFICAS

Transcripción

1 CARDIOTOXICIDAD DE DROGAS ONCOESPECÍFICAS Centro Cardiológico Americano Residente Dr. Daniel Leyes Servicio de Oncología del Hospital de Clínicas Residente Dra. Florencia Leyes

2 TEMAS A TRATAR EPIDEMIOLOGIA DEL CÁNCER GENERALIDADES DE TRATAMIENTO TOXICIDAD GENERAL Y CARDIACA FÁRMACOS CARDIOTÓXICOS FRECUENTES Y SU USO FISIOPATOLOGÍA Y MECÁNISMO DE CARDIOTOXICIDAD MONITORIZACIÓN CARDIACA y MANEJO

3 CÁ CER E URUGUAY A

4 CANCER EN URUGUAY: Principales sitios ( ) HOMBRES Comisión Honoraria de Lucha Contra el Cáncer. Registro Nacional del Cáncer

5 CANCER EN URUGUAY: Principales sitios ( ) MJJERES Comisión Honoraria de Lucha Contra el Cáncer Registro Nacional de l Cáncer

6 TERAPEUTICA CO TRA EL CÁ CER CIRUGIA RADIOTERAPIA LOCAL QUIMIOTERAPIA HORMONOTERAPIA INMUNOTERAPIA SISTÉMICA TERAPIAS DIRIGIDAS A BLANCOS MOLECULARES - Anticuerpos monoclonales - Inhibidores Tirosin quinasa

7 QUIMIOTERAPIA Grupo de fármacos cito-tóxicos dirigidos a erradicar las células neoplásicas. Actúan a nivel del ciclo celular por lo que tendrán mayor efecto en células con alto poder replicativo. EFECTOS ADVERSOS NO DESEADOS

8 TERAPIAS DIRIGIDAS Fármacos dirigidos a interactuar con vías especificas en las células tumorales. Mayor conocimiento de las vías de señalización aberrantes que se producen a nivel celular en la patogenia del cáncer. - Sobre expresión de receptores. - Mutación de proteínas clave en vías de señalización intracelulares. OBJETIVO AUMENTAR EFICACIA ANTI- TUMORAL Y DISMINUIR LOS EFECTOS ADVERSOS SISTÉMICOS DE LOS AGENTES CITOTÓXICOS.

9 TERAPIA SISTÉMICA

10 TOXICIDADES GE ERALES QUIMIOTERAPIA AC. MONOCLONALES Mielosupresión Vómitos Diarrea Astenia Rush cutáneo Síndrome mano-pie Neuropatía periférica Hipertensión arterial Hemorragia Falla cardiaca Proteinuria Hipersensibilidad Dolor abdominal Cefalea

11 RIESGO/BENEFICIO BENEFICIO TOXICIDAD

12 TOXICIDAD CARDIACA

13 IMPORTANCIA DEL TEMA Poco frecuente pero potencialmente fatal. Infra-diagnosticada y por tanto sub-tratada. Pueden ocurrir: intra-tratamiento, días, semanas, meses o años luego de finalizada la terapia. Aumento de la expectativa de vida de la población. Aumento de la sobrevida de los pacientes con cáncer. Aparición de nuevas terapias.

14 EXPRESION CLÍNICA DE CARDIOTOXICIDAD DAÑO MIOCARDICO DIRECTO INSUFICIENCIA CARDIACA ARRITMIAS VENTRICULARES Y SUPRAVENTRICULARES ISQUEMIA MIOCARDICA AGUDA HTA ENFERMEDAD PERICARDICA EVENTOS TROMBOEMBOLICOS

15

16 Prevention and Management of Cardiotoxicity From Antineoplastic Therapy. Asher Chanan-Khan, MD, Sridhar Srinivasan, MD, and Myron S. Czuczman, MD. J Support Oncol 2004;2:

17 Quimioterapia

18 Antraciclínicos Antibióticos antineoplásicos. No ciclo especifico Extraídos del hongo Streptomyces. Actúan directamente interfiriendo con la replicación del ADN. Su reducción enzimática produce radicales libres que pueden dañar el ADN, lípidos de membrana y proteínas. INCLUYE: doxorrubicina (adriamicina), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, aclarrubicina, mitoxantrona.

19 DOXORRUBICINA, mas ampliamente utilizado. Administración principalmente i.v. Toxicidades mas frecuentes: mielodepresión, náuseas, vómitos, alopecía, diarrea y mucositis. Toxicidad dosis limitante: cardiotoxicidad del 4 al 36%, depende de varios factores. EPIRRUBICINA: derivado semi-sintético de la doxorrubicina, se ha demostrado menor incidencia de cardiotoxicidad.

20 INDICACIONES MÁS FRECUENTES: Cáncer de mama: Base de los planes de neoadyuvancia y adyuvancia en donde ha demostrado disminución de la recaída y riesgo de muerte por cáncer. Sarcomas de partes blandas: Tratamiento estándar en la enfermedad metastásica. Otros: Cáncer gástrico, endometrio, vejiga superficial.

21 5- FLUORACILO Fluoropirimidinas Perteneciente al grupo de los antimetabolitos, fase especifico (S). Metabolizado a nivel intracelular resulta en 2 metabolitos activos (FdUMP y FUTP), interfieren con la síntesis y reparación del ADN e inhiben la función del ARN. Se emplea por vía intravenosa en bolo o infusión continua. Principales efectos adversos: mielosupresión, mucositis, diarrea.

22 CAPECITABINE Fluoropirimidina via oral. Pro-fármaco que se transforma a 5-Fluoracilo a nivel intracelular mediante la enzima timidina fosforilaza. Ciclos de 14 días en la mayoría de los planes. Principales efectos adversos: síndrome mano-pie, diarrea, nauseas, mielosupresión.

23 I DICACIO ES MÁS FRECUE TES Cáncer colon: - Adyuvancia: disminuye la tasa de recurrencia sobre todo en los primeros dos años y aumenta la SG. ( J Clin Oncol 25:4569, 2007,; J Clin Oncol 27:872, 2009) - Metastásico: En combinación ha logrado aumentar la SLP y SG. (J Clin Oncol 22:23, 2004) Cáncer de recto: Neoadyuvancia junto a RT: Disminuye el riesgo de recaída local, aumenta la tasa de conservación del esfínter. (N England J Med 351:1731, 2004) - Metastásico

24 Cáncer de mama: Fluoracilo en combinación forma parte de planes de adyuvancia y neoadyuvancia. Metastásico: capecitabine monodroga, indicado en pacientes refractarias a otros tratamientos. Otros: gástrico, esófago (fluoracilo), tumores de cabeza y cuello (fluoracilo), páncreas.

25 TERAPIAS DIRIGIDAS

26 Trastuzumab Anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el dominio extracelular del receptor del HER 2 neu (Receptor del factor de crecimiento epidérmico tipo 2)

27 HER 2 NEU (ERBB 2) Miembro de la familia de receptores transmembrana con actividad tirosin kinasa. Fundamental para la diferenciación, crecimiento y proliferación celular.

28 La amplificación/sobreexpresión del gen her 2 neu ocurre en el 25-30% de las pacientes con diagnóstico de cáncer de mama. En mama esta mutación se asocia con curso más agresivo de la enfermedad y mal pronóstico. Sobre-expresado en 5-20 % de los cánceres gástricos (Cell Oncol 32:57, 2010)

29 CÁNCER DE MAMA I DICACIO ES Cáncer de mama invasivo con sobre expresión/amplificación del HER 2. (IHQ o FISH). Adyuvante: pacientes con axila positiva y/o tumores mayores a 1 cm (durante 12 meses) Ha demostrado disminuir el riesgo relativo de recaída y muerte en alrededor de 50 y 40% respectivamente, ya sea utilizado en forma concurrente o secuencial a la quimioterapia. (J Clin Oncol. 2007;25(18S):6s. Abstract 512; Lancet. 2007; 369:29-36.; N Engl J Med. 2005;353: )

30 Neoadyuvante: Aumenta la tasa de RCp combinado con QT, lo que asocia con aumento de la SV ( Lancet 375:377, 2010, J Clin Oncol , 2011) Metastásico: la combinación de trastuzumab con quimioterapia ha evidenciado -aumento de la tasa de respuesta - supervivencia libre de progresión - sobrevida global (25.1 vs meses) y 20 % reducción de muerte por cáncer.(n Engl J Med 2001; 344: ; J Clin Oncol 2005; 23:4265) CÁNCER GASTRICO: Enfermedad metastásica junto a la QT estándar. Ha demostrado aumento de la tasa de respuesta y la SV global. (Lancet 376: 687, 2010)

31 FISIOPATOLOGÍA Y MECA ISMO DE CARDIOTOXICIDAD

32 ANTRACICLINAS EPIRRUBICI A, ADRIAMICI A TERAPIAS BIOLOGICAS FALLA CARDIACA TRASTUZUMAB, BEVACIZUMAB FLUOROPIRIMIDINAS 5 FLUORACILO ISQUEMIA MIOCARDICA

33 MECA ISMO DE CARDIOTOXICIDAD Clasificación propuesta para la cardiomiopatía relacionada con quimioterapicos Cardiotoxicidad Prototipo Relación con dosis acumulativa Tipo 1 Tipo 2 Doxorrubicina Ciclofosfamida Trastuzumab Sunitinibe Sorafenibe SI No Hallazgos de la biopsia endomiocardica vacuolas, destrucción de los sarcómeros, necrosis Apariencia benigna ultraestructural Reversibilidad No Si ( mayoría de casos) Arq Bras Cardiol 2011; 96(2 supl.1): 1-52

34 ANTRACICLINICOS

35 ANTRACICLINAS Estrés oxidativo Radicales libres Lesión del retículo sarcoplásmico y mitocondrial Modificación de miofibrillas Modificación del acoplamiento excitacióncontracción MIOCIT O Alteración de los influjos de Ca Apoptosis Disminución de proteínas sarcoméricas ( sarcopenia cardíaca) Reducción º de miocitos, fibrosis y remodelación ventricular DISFUNCIÓN SISTO-DIASTÓLICA

36 ANTRACICLINAS FACTOR DE RIESGO Dosis acumulativa Dosis por tratamiento Frecuencia de administración Enfermedad cardiaca preexistente HTA Irradiación mediastinal Edad > 65 años Sexo femenino Combinación de drogas TRASTOSUMAB Prevention and Management of Cardiotoxicity From Antineoplastic Therapy. Asher Chanan-Khan, MD, Sridhar Srinivasan, MD, and Myron S. Czuczman, MD. J Support Oncol 2004;2:

37 Guías de práctica clínica de la Sociedad Española de Cardiología en miocardiopatías y miocarditis Rev Esp Cardiol Vol. 53, Núm. 3, Marzo 2000;

38 PRESENTACIÓN CLÍNICA AGUDA < 1% Generalmente reversible - Durante la infusión y en días posteriores - No guarda relación con la dosis administrada. - Su ocurrencia no predice el desarrollo subsecuente de toxicidad tardía Disfunción sistólica Arritmias ( taquicardia sinusal) Derrame pericardio MIOPERICARDITIS Braunwald, E. Antman.K; Pacientes con enfermedad cardiovascular y cáncer. Tratado de Cardiología. 7º edición Cap. 83;

39 Subaguda o crónica (1.6 5%) Miocardiopatía dependiente de dosis acumulada > mg/m2 5-30% < 450 mg/m2. 3-5% Subaguda o temprana Generalmente irreversible Actualmente el régimen no excede los 360 mg/m2 Aparece antes del 1º año de tratamiento. ( %) Lo más frecuente que aparezca luego de 3 meses de la ultima dosis Crónica luego del 1º año (1.6 5%) Cardiac Toxicity From Systemic Cancer Therapy: A Comprehensive Review. Giuseppe Curigliano, Erica L. Mayer, Harold J. Burstein,Eric P. Winerb, Aron Goldhirscha ;53:94-104

40 SUBAGUDA Y CRONICA Histológicamente: Fibrosis e hipertrofia de los miocitos. Clínicamente: Taquicardia, fatigabilidad, disnea, edema pulmonar y dilatación cardíaca. Arritmias( TV/FV, Bloqueos, MS). Braunwald, E. Antman.K; Pacientes con enfermedad cardiovascular y cáncer. Tratado de Cardiología. 7º edición Cap. 83;

41 Diagnostico Síntomas y signos de IC ECG: Bloqueos, FA, QT, anormalidades de la repolarización. Biomarcadores troponinas y BNP Ecocardiograma o Centellograma de perfusión miocárdica Arq Bras Cardiol 2011; 96(2 supl.1): 1-52

42 Propuesta de seguimiento Esquema de monitoreo cardiológico para pacientes que reciben antracíclinicoss u otros agentes tipo 1 Dosis acumulativa de antraciclina (mg/m2 Antes tratamiento Durante el tratamiento Al final de tratamiento 1º año después del tratamiento 2º - 5º año después del tratamiento > 5º años luego del tratamiento <200 Si Cuando clínicamente indicado Si Control anual Control a los 2 y 5 años Cuando este clínicamente indicado Si Después de 200 mg/m2 Si Control a los 6 meses y al año Control a los 2, 3 y 5 años Cuando este clínicamente indicado Si Después de 200, 300, 350 mg/m2 Si Control a los 6 meses y al año Control anual Cada 2 años > 400 Si Después de 200, 300, 350, 400 mg/m2 Si Control a los 3 y 5 meses y al año Control anual Control anual Arq Bras Cardiol 2011; 96(2 supl.1): 1-52

43 TRATAMIENTO Dirigido al tratamiento de la insuficiencia cardiaca Tratar los síntomas Evitar la progresión Aumentar la supervivencia Espironolactona, IECA, BB, Diuréticos de asa, digoxina, amiodarona. Trasplante cardiaco en pacientes refractarios al tratamiento médico y libre de enfermedad neoplásica Felker GM, Thompson RE, Hare JM, Hruban RH, Clemetson DE, Howard DL, et al.. N Engl J Med. 2000;342:

44 Tratamiento en IC pos-qt Clase I IIa indicación Uso de IECA en pacientes con insuficiencia cardiaca y disfunción sistólica asintomática o sintomática, máxima dosis tolerada. El uso de IECA en pacientes con inicio de disfunción diastólica durante o después de la quimioterapia ivel de evidencia C C I ARA II deben recomendarse en pacientes con IC con intolerancia a los IECA C I I El uso de bloqueadores beta (carvedilol, metoprolol, bisoprolol) en pacientes con IC y disfunción sistólica sintomático o asintomático, dosis más alta tolerada Uso de espironolactona (25 a 50 mg/dia) en pacientes sintomáticos (IC CF II- IV), com disfunción sistólica C C IIa III Indicación de trasplante cardíaco en pacientes con insuficiencia cardiaca refractaria a pesar de la medicación máxima para la IC, con más de 5 años sin recurrencia del tumor después del tratamiento El uso de inhibidores de la ECA en pacientes con insuficiencia renal, hipotensión sintomática o hiperpotasemia C C Arq Bras Cardiol 2011; 96(2 supl.1): 1-52

45 CARDIOPROTECCIÓN Estrategias para reducir el efecto cardiotoxico: Evitar pico sérico mediante infusión continua, se han realizado varios estudios pero se pone en duda el mantenimiento de la eficacia. Uso de regímenes alternativos ( sin antraciclinicos) en paciente con factores de riesgo de cardiotoxicidad por antraciclinicos. Uso de doxorrubicina liposomal (investigación en curso) GAMO Vol. 8 Supl

46 Prevención - No sobrepasar dosis toxica acumulativa - Vigilancia clínica permanente - ECG: intervalo QTc > 450 ms puede relacionarse con una injuria cardiaca precoz - Monitorización ecocardiográfica - Troponinas T, BNP (Daño miocárdico agudo)

47 TRASTUZUMAB

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49 GENERALIDADES Se presenta mayormente como disminución de la FEVI asintomática. Globalmente la cardiotoxicidad oscila de 3-7% En asociación con antraciclinicos puede llegar a un 27%. ACTUALMENTE NO SE UTILIZAN DE FORMA CONCURRENTE SINO SECUENCIAL Parece no estar asociada con la dosis acumulada. Toxicidad parcialmente reversible con recuperación de la FEVI Una vez recuperada la FEVI la re-exposición es generalmente bien tolerada (J Clin Oncol 2005; 23:4265)

50 bloqueo de los receptores HER 2 Receptor del factor de crecimiento epidérmico HER 2 CARDIOPROTECCIO TRASTUZUMAB MIOCIT O ATP Disfunción sistólica Habitualmente dosis independiente y reversible

51 Manejo El beneficio del uso de Trastuzumab supera ampliamente el riesgo de toxicidad cardiaca. Esto no excluye la monitorización cercana teniendo en cuenta este potencial efecto adverso.

52 MO ITORIZACIÓ CARDIACA

53 ECG Seguimiento por electrocardiograma (ECG) Clase Indicación ivel de evidencia I Basal de 12 derivaciones D I Realización periódica y después de la quimioterapia en pacientes con alto riesgo de cardiotoxicidad (semestral o anual) D Arq Bras Cardiol 2011; 96(2 supl.1): 1-52

54 Clase Recomendaciones para el Indicación seguimiento de pacientes tratados Nivel con de trastuzumab evdencia Clase 1 Clase 1 Mantener tratamiento en pacientes asintomaticoscon FEVI normal o que no presentan reducción de FEVI. Mantener tratamiento en pacientes asintomáticos con disminución de FEVI de 10% y dentro del valor normal. Repetir Ecocardiograma en 4 semanas. C C Clase 1 Mantener tratamiento en pacientes asintomáticos con disminución de FEVI entre 10 y 15% y que se mantenga mayor a 40%. Iniciar terapia con IECA C Clase 1 Interrupción del tratamiento en pacientes asintomáticos con una caída de la FEVI entre 10% y 15%, pero con valor por encima de 40%. Se recomienda iniciar el tratamiento con betabloquean-tes e inhibidores de la ECA y repetir ecocardiograma dentro de 2 a 4 semanas. Si no hay recuperación de la función se recomienda suspender trastuzumab Clase 1 La interrupción del tratamiento en la disminución asintomática de la FEVI > 15% o FEVI <30%. Se recomienda terapia con betabloqueantes e inhibidores de la ECA y ecocardiografía en 2-4 semanas. Si la FEVI no ha mejorado, mantener la terapia suspendida. Si la FEVI es superior al 45%, se puede reiniciar trastuzumab Clase 1 Clase 1 Los pacientes sintomáticos con FEVI disminución > 10%, pero aún dentro del valor normal, pueden continuar tratamiento. Se recomienda que la terapia con inhibidores de la ECA y los beta-bloqueantes y el ecocardiograma se repita dentro de 2 a 4 semanas. Si la FEVI se mantienen estable o mejora, la terapia debe ser mantenida. Si baja, el trastuzumab se debe interrumpir Se recomienda interrupción del tratamiento en los pacientes sintomáticos con disminución de la FEVI> 15% United Kingdom National Cancer Research Institute C C C C Arq Bras Cardiol 2011; 96(2 supl.1): 1-52

55 ECOCARDIOGRAMA Bajo costo, fácil acceso, no invasivo, no irradia, excelente reproducibilidad Control de FEVI antes de comenzar tratamiento con alto potencial cardiotóxico Durante el tratamiento: 3, 6 y 12 meses. Luego de tratamiento: Cada 2 años O una vez que aparezcan síntomas o signos de IC Arq Bras Cardiol 2011; 96(2 supl.1): 1-52

56 CRITERIOS ACEPTADOS DE CARDIOTOXICIDAD REDUCCION DE LA FEVI > 10% EN RELACIÓN A LA BASAL REDUCCIÓN EN VALOR ABSOLUTO < 50% Este protocolo redujo considerablemente la IC clínica y evita un daño miocárdico irreversible. Arq Bras Cardiol 2011; 96(2 supl.1): 1-52

57 Desventaja de la FEVI en la detección precoz de cardiotoxicidad. Existen parámetros de diagnostico precoz???

58 Parámetros precoces que anticipen el daño miocárdico Alteraciones de la función diastólica (relación E/A, TD, TRIV, relación E/e Análisis de la deformación y velocidad de deformación DT y Speckle tracking ( reducción de la deformación pico > 10%) Marcadores séricos - Troponinas (no existe consenso el valor de corte) No valor aislado elevado, sino el valor elevado persistentemente más de 1 mes luego del uso de QT Péptido natriurético atrial (en estudio) Patrón oro, Biopsia endomiocárdica

59 FLUOROPIRIMIDI AS

60 GENERALIDADES Incidencia: Global 1,6 4% (J Cancer Res Clin Oncol (2008) 134:75-82) Con cardiopatía previa puede llegar a un 15% Potencialmente fatal. La mayoría ocurre en el primer ciclo de tratamiento. Depende del esquema de QT utilizado: J Cancer Res Clin Oncol (2008= 134:75-82 Infusión continua: 6,3 % Corta infusión (< 3 hs) 2,2 % Capecitabine (vía oral) 5,5 % Síntomas y signos reversibles con el cese de la administración.

61 FISIOPATOLOGIA Mecanismo multifactorial y poco conocidos - Producción de daño endotelial - Vasoespasmo -Alteraciones de los factores de la coagulación y función plaquetaria Varios investigadores han demostrado anatomía coronaria normal Pobre respuesta a los vasodilatadores Las biopsias endomiocardicas y hallazgos autópsicos muestran edema intersticial difuso, vacuolización intracitoplasmatica e infiltrado inflamatorio que han conducido a algunos a postular a la miocarditis como etiología. Edición, 2009 De Vita, Hellman and Rosenberg s, CANCER, 8 va

62 Factores predisponentes mas importantes Administración en infusión continua Radioterapia concurrente Enfermedad cardiaca preexistente

63 MANIFESTACIONES CLÍNICAS (alta sospecha!!!!) Ángor Disnea Shock cardiogénico Arritmias ventriculares Muerte súbita Mortalidad 2-3% (SC o IAM) Re-exposición al 5-Fluoracilo reproduce la clínica y cambios en el ECG. Gastrointest Cancer Res Jul-Aug; 3 (4):

64 Toxicidad cardíaca Revisión de 262 pacientes con cardiotoxicidad por 5 FU 76% dentro de las 72 hs del 1º ciclo. Cambios en ECG 69% Marcadores cardiacos 14% Síntomas clínicos: Angina 48%, IAM 23%, arritmias 16%, EAP 7%, Paro cardiaco y pericarditis 2% 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 1215,2001; San Francisco, Calif. Abstract 1613.

65 Tratamiento Unidad de cuidados coronarios como en el IAM. Sintomático (NTG, ACC) Suspender 5 FU (reproducción de síntomas) y más riesgo con exposición repetida.

66 MANEJO NO HAY CONSENSO El uso de fluoropirimidinas no debería contraindicarse sistemáticamente en todos los pacientes con AP de cardiopatía isquémica. o se recomienda iniciar el tratamiento infarto reciente ( < a 6 meses) angina inestable arritmias malignas insuficiencia cardíaca severa Otras cardiopatías no controladas Rev Esp Cardiol 2002;55(7): Angina en relación con 5-fluorouracilo

67 MANEJO Nitratos y BCC como tratamiento profiláctico sin eficacia y seguridad probada. Monitorización de síntomas y/o signos en pacientes sin coronariopatía previa principalmente en los primeros días de tratamiento. Vigilancia cardiológica estrecha de los pacientes con AP de enfermedad coronaria.

68 CONCLUSIONES Encare multidisciplinario Avances en las nuevas terapias oncológicas mejoran la sobrevida con aumento de la toxicidad cardiaca. Baja frecuencia pero potencialmente fatal. Evaluar riesgo/beneficio La aparición constante de nuevas drogas oncoespecificas nos exige actualización continua