Cáncer de pulmón no microcítico avanzado

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1 Cáncer de pulmón no microcítico avanzado Enriqueta Felip. Servicio de Oncología. Hospital Vall d Hebron, Barcelona Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. N Engl J Med. 2005; 353: Background: We conducted a randomized, placebo-controlled, double-blind trial to determine whether the epidermal growth factor receptor inhibitor erlotinib prolongs survival in non-small-cell lung cancer after the failure of first-line or second-line chemotherapy. Methods: Patients with stage IIIB or IV non-small-cell lung cancer, with performance status from 0 to 3, were eligible if they had received one or two prior chemotherapy regimens. The patients were stratified according to center, performance status, response to prior chemotherapy, number of prior regimens, and prior platinumbased therapy and were randomly assigned in a 2:1 ratio to receive oral erlotinib, at a dose of 150 mg daily, or placebo. Results: The median age of the 731 patients who underwent randomization was 61.4 years; 49 percent had received two prior chemotherapy regimens, and 93 percent had received platinumbased chemotherapy.the response rate was 8.9 percent in the erlotinib group and less than 1 percent in the placebo group (P<0.001); the median duration of the response was 7.9 months and 3.7 months, respectively. Progressionfree survival was 2.2 months and 1.8 months, respectively (hazard ratio, 0.61, adjusted for stratification categories; P<0.001). Overall survival was 6.7 months and 4.7 months, respectively (hazard ratio, 0.70; P<0.001), in favour of erlotinib. Five percent of patients discontinued erlotinib because of toxic effects. Conclusions: Erlotinib can prolong survival in patients with nonsmall-cell lung cancer after first-line or second-line chemotherapy. Comentario El cáncer de pulmón no microcítico representa el 80% de todos los cánceres de pulmón que es la primera causa de muerte por cáncer. En enfermedad metastásica, el tratamiento de primera línea con combinaciones de platino con fármacos de tercera generación consigue un aumento moderado de la supervivencia. Los tratamientos de quimioterapia de segunda línea con docetaxel ó pemetrexed pueden también paliar síntomas y prolongar la supervivencia. Sin embargo, a pesar de la introducción de tratamientos de quimioterapia más óptimos, la supervivencia a 5 años de los pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón es inferior al 15%. Así pues, son necesarias nuevas estrategias que ayuden a mejorar estos resultados. Erlotinib, es un fármaco oral que es un inhibidor de la porción tirosín kinasa de receptor del factor del crecimiento epidérmico (EGFR). En los estudios fase I se definió la dosis máxima tolerada de erlotinib en 150 mg/día. En estudios fase II realizados en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico previamente tratados con combinaciones de platino, erlotinib obtenía entre 10-12% de respuestas y 35-40% de estabilizaciones. Las toxicidades más relevantes asociadas a erlotinib fueron rash y diarrea. En el presente estudio, 731 pacientes con cáncer no microcítico de pulmón avanzado y progresión a una o dos líneas de quimioterapia se randomizaron (2:1) a placebo versus erlotinib. La respuesta a erlotinib fue de 8.9%. Se observaron mejorías significativas en el tiempo de deterioro de síntomas como tos, disnea y dolor en los pacientes que recibieron erlotinib. Las toxicidades más significativas asociadas a erlotinib fueron rash (76% pacientes; 9% grado 3-4) y diarrea (55% pacientes; 6% grado 3-4). La supervivencia fue superior Septiembre-Octubre

2 Cáncer de pulmón no microcítico avanzado para los pacientes que recibieron tratamiento con erlotinib (6,7 meses) comparado con los que recibieron placebo (4,7 meses). En los análisis exploratorios univariados, el efecto beneficioso de erlotinib sobre la supervivencia se observó en casi todos los subgrupos. Sin embargo, la prolongación más significativa de supervivencia se observó en aquellos pacientes no fumadores y en aquellos que tenían tumores con expresión de EGFR. Dos estudios randomizados, que han analizado el papel de erlotinib en combinación con quimioterapia en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón avanzado no han demostrado aumento de las respuestas ni mejoría de la supervivencia cuando se añadía erlotinib al tratamiento citotóxico (estudios TRIBUTE y TALENT). En resumen, erlotinib es el primer inhibidor de EGFR en demostrar una mejoría de supervivencia cuando se compara con placebo en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico que han progresado a primera ó segunda línea de tratamiento de quimioterapia. 1. Hidalgo M, Siu LL, Neumunaitis J. et al. Phase I and pharmacologic study of OSI-774, an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced solid malignancies. J Clin Oncol 2001; 19: Perez-Soler R, Chachoua A, Hammond LA, et al. Determinants of tumor response and survival with erlotinib in patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004; 22: Amador ML, Oppenheimer D, Perea S, et al. An epidermal growth factor receptor intron 1 polymorphism mediates response to epidermal growth factor receptor inhibitors. Cancer Res 2004; 64: Felip E, Rojo F, Heller A, et al. Phase II pharmacodynamic trial of erlotinib in advanced nonsmall cell lung cancer (NSCLC) patients previously treated with platinum-based chemotherapy: preliminary results. Proc Am Soc Clin Oncol 2005; 23: 645 (abstr. 7100). 5. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353: Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A, et al. Results of a phase III trial of erlotinib (OSI-774) combined with cisplatin and gemcitabine (CG) chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 22: 617 (abstr. 7010). 7. Herbst RS, Prager D, Hermann R, et al.tribute:a phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005; 23: Activating mutations in the tyrosine kinase domain of the epidermal growth factor receptor are associated with improved survival in gefitinib-treated chemorefractory lung adenocarcinomas Taron M, Ichinose Y, Rosell R, et al. Clin Cancer Res. 2005; 11: Purpose: Activating mutations in the tyrosine kinase domain of the epidermal growth factor receptor (EGFR) confer a strong sensitivity to gefitinib, a selective tyrosine kinase inhibitor of EGFR. Experimental design: We examined EGFR mutations at exons 18, 19, and 21 in tumor tissue from 68 gefitinib-treated, chemorefractory, advanced nonsmall cell lung cancer patients from the United States, Europe, and Asia and in a highly gefitinib-sensitive non-small cell lung cancer cell line and correlated 18 Septiembre-Octubre 2005

3 their presence with response and survival. In addition, in a subgroup of 28 patients for whom the remaining tumor tissue was available, we examined the relationship among EGFR mutations,ca repeats in intron 1 of EGFR, EGFR and caveolin-1 mrna levels, and increased EGFR gene copy numbers. Results: Seventeen patients had EGFR mutations, all of which were in lung adenocarcinomas. Radiographic response was observed in 16 of 17 (94.1%) patients harboring EGFR mutations, in contrast with 6 of 51 (12.6%) with wild-type EGFR (P < ). Probability of response increased significantly in never smokers, patients receiving a greater number of prior chemotherapy regimens, Asians, and younger patients. Median survival was not reached for patients with EGFR mutations and was 9.9 months for those with wild-type EGFR (P = 0.001). EGFR mutations tended to be associated with increased numbers of CA repeats and increased EGFR gene copy numbers but not with EGFR and caveolin- 1 mrna overexpression (P = not significant). Conclusions: The presence of EGFR mutations is a major determinant of gefitinib response, and targeting EGFR should be considered in preference to chemotherapy as first-line treatment in lung adenocarcinomas that have demonstrable EGFR mutations. Erlotinib in lung cancer - molecular and clinical predictors of outcome Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, et al. N Engl J Med. 2005; 353: Background: A clinical trial that compared erlotinib with a placebo for non-small-cell lung cancer demonstrated a survival benefit for erlotinib. We used tumor-biopsy samples from participants in this trial to investigate whether responsiveness to erlotinib and its impact on survival were associated with expression by the tumor of epidermal growth factor receptor (EGFR) and EGFR gene amplification and mutations. Methods: EGFR expression was evaluated immunohistochemically in non-small-cell lung cancer specimens from 325 of 731 patients in the trial; 197 samples were analyzed for EGFR mutations; and 221 samples were analyzed for the number of EGFR genes. Results: In univariate analyses, survival was longer in the erlotinib group than in the placebo group when EGFR was expressed (hazard ratio for death, 0.68; P=0.02) or there was a high number of copies of EGFR (hazard ratio, 0.44; P=0.008). In multivariate analyses, adenocarcinoma (P=0.01), never having smoked (P<0.001), and expression of EGFR (P=0.03) were associated with an objective response. In multivariate analysis, survival after treatment with erlotinib was not influenced by the status of EGFR expression, the number of EGFR copies, or EGFR mutation. Conclusions: Among patients with non-small-cell lung cancer who receive erlotinib, the presence of an EGFR mutation may increase responsiveness to the agent, but it is not indicative of a survival benefit. Comentario Es fundamental identificar los pacientes que pueden obtener beneficio clínico con los inhibidores tirosín kinasa de EGFR. En abril de 2004, dos grupos independientes publicaron que mutaciones de EGFR se observaban en la mayoría de pacientes que respondían a gefitinib. A partir de aquel momento otros grupos investigadores han validado estos resultados. Las mutaciones de EGFR más frecuentes son deleciones del exon 19 en el 45% de los pacientes y mutaciones puntuales en el exon 21 en el 40% de los pacientes (predominantemente L858R). Las mutaciones de EGFR conllevan un cambio conformacional que incrementa la sensibilidad de las células tumorales a los inhibidores tirosín kinasa de EGFR. Hay una clara asociación entre adenocarcinomas y mutaciones de EGFR. Septiembre-Octubre

4 Cáncer de pulmón no microcítico avanzado El incremento del número de copias de EGFR en muestras tumorales determinado por análisis de FISH parece también un buen marcador predictivo de respuesta y supervivencia a los inhibidores tirosín kinasa de EGFR. Las mutaciones de EGFR y de K- ras parecen mutuamente exclusivas en pacientes con cáncer de pulmón. Algunos investigadores sugieren que mutaciones de K-ras pueden ser marcadores primarios de resistencia a inhibidores tirosín kinasa de EGFR. Estudios recientes han identificado una segunda mutación en el momento de progresión en pacientes con mutación de EGFR y respuesta inicial a gefitinib ó erlotinib. Esta mutación secundaria (T790M), se identificó sólo en el tumor obtenido en el momento de la progresión, y abre la puerta a tratamientos diseñados que puedan revertir los efectos de esta mutación. 1. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004; 350: Paez JG, Janne PA, Lee JC, et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004; 304: Pao W, Miller V, Zakowski M, et al. EGF receptor mutations are common in lung cancer from never smokers and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: Taron M, Ichinose Y, Rosell R, et al. Activating mutations in the tyrosine kinase domain of the epidermal growth factor receptor are associated with improved survival in gefitinibtreated chemorefractory lung adenocarcinomas. Clin Cancer Res 2005; 11: Cappuzzo F, Hirsch FR, Rossi E, et al. Epidermal growth factor receptor gene and protein and gefitinib sensitivity in nonsmall-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2005; 97: Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, et al. Erlotinib in lung cancer: molecular and clinical predictors of outcome. N Engl J Med 2005; 353: Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T, et al. EGFR mutation and resistance of non-small cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2005; 325: Pao W, Miller VA, Politi KA, et al. Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain. PLoS Med 2005; 2: Platinum-based versus non-platinum-based chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: a meta-analysis of the published literature D'Addario G, Pintilie M, Leighl NB, et al. J Clin Oncol. 2005; 23: Purpose: This meta-analysis was performed to compare the activity, efficacy and toxicity of platinum-based versus non-platinum-based chemotherapy in patients with advanced nonsmall-cell lung cancer. Methods: Randomized phase II and III clinical trials comparing first-line palliative platinum-based chemotherapy with the same regimen without platinum or with platinum replaced by a nonplatinum agent were identified by electronic searches of Medline, Embase, and Cancerlit, and hand searches of relevant abstract books and reference lists. Response rates, 1-year survival, and toxicity were analyzed. Subgroups of trials using third-generation agents were compared. Results: Thirty-seven assessable trials were identified including 20 Septiembre-Octubre 2005

5 7,633 patients. A 62% increase in the odds ratio (OR) for response was attributable to platinum-based therapy (OR, 1.62; 95% CI, 1.46 to 1.8; P <.0001).The 1-year survival rate was increased by 5% with platinum-based regimens (34% v 29%; OR, 1.21; 95% CI, 1.09 to 1.35; P =.0003). No statistically significant increase in 1- year survival was found when platinum therapies were compared to third-generation-based combination regimens (OR, 1.11; 95% CI, 0.96 to 1.28; P =.17). The toxicity of platinum-based regimens was significantly higher for hematologic toxicity, nephrotoxicity, and nausea and vomiting, but not for neurotoxicity, febrile neutropenia rate, or toxic death rate. Conclusion: Response is significantly higher with platinum-containing regimens. One-year survival was not significantly prolonged when platinum-based therapies were compared with third-generation-based combination regimens. Toxicity is generally higher for platinum-based regimens. Comentario Las guías clínicas de ASCO publicadas en enero 2004 comentan la quimioterapia en pacientes con cáncer no de pulmón no microcítico avanzado debe ser una combinación basada en platino (Pfister DG, et al American Society of Clinical Oncology Treatment of Unresectable Non- Small-Cell Lung Cancer Guideline: Update J Clin Oncol; : ). Sin embargo, como consecuencia del presente meta-análisis, podemos concluir que no hay diferencias de supervivencia entre los dobletes con platino y sin platino cuando estos últimos incluyen fármacos de tercera generación. Por lo tanto, las decisiones de tratamiento deben realizarse teniendo en cuenta otras consideraciones como coste, efectos secundarios ó esquema de administración. En conclusión, un doblete sin platino que contenga fármacos de tercera generación puede ser una alternativa en el tratamiento de primera línea de pacientes con enfermedad metastásica y buen estado general. En ASCO 2005 se han presentado resultados preliminares de un estudio español, fase III de tratamiento individualizado utilizando dobletes de docetaxel con cisplatino ó gemcitabina en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado. Pacientes con estadio IV se randomizaron a tratamiento estándar (Brazo control [A]: docetaxel/cisplatino) ó brazo experimental (Brazo B: individualizado) en el que los pacientes recibían tratamiento en función de los niveles de ERCC1 en muestras tumorales (B1 niveles bajos de ERCC1: docetaxel/cisplatino; B2 niveles altos de ERCC1: docetaxel/gemcitabina). La randomización fue 1 brazo control: 2 brazo experimental. Se presentaron resultados preliminares de los primeros 264 pacientes incluidos. El número de ciclos de quimioterapia administrados fue similar entre los tres brazos de tratamiento (control = 5; B1 = 6; B2 = 5). La toxicidad hematológica y no hematológica no varió en función de los niveles de ERCC1. En el brazo control (docetaxel/cisplatino) las respuestas fueron del 40.4%, mientras que las respuestas en el brazo experimental fueron del 56.6% en el grupo de niveles bajos de ERCC1 (B1 docetaxel/cisplatino) y del 37.7% en el grupo de niveles altos de ERCC1 (B2 docetaxel/gemcitabina). La respuesta radiológica fue estadísticamente superior en los pacientes con niveles bajos de ERCC1 tratados con docetaxel/cisplatino que en el grupo control (p=0.02). Es el primer estudio en el que en pacientes con cáncer de pulmón diseminado se analiza el papel de la quimioterapia individualizada. En la actualidad se está finalizando el reclutamiento de este estudio, y se analizarán los datos de supervivencia libre de progresión y supervivencia global. 1. Non-small-Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. BMJ 1995; 311: Le Chevalier T, Brisgand D, Douillard JI, et al. Randomized study of vinorelbine and cisplatin versus vinorelbine alone in advanced non-small-cell lung cancer: results of a European multicenter trial including 612 patients. J Clin Oncol 1994; 12: Rosell R, Gatzemeier U, Betticher D, et al. Phase III randomised trial comparing paclitaxel/carboplatin with paclitaxel/cisplatin in patients Septiembre-Octubre

6 Cáncer de pulmón no microcítico avanzado with advanced non-small-cell lung cancer: a cooperative multinational trial. Ann Oncol 2002, 13: Kelly K, Crowley J, Bunn PA, et al. Randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin in the treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer: a sothwest oncoloy group trial. J Clin Oncol 2001; 19: Schiller JH, Harrington D, Belani CH, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002; 346: Fossella F, Pereira JR, von Pawel J, et al: Randomized, multinational, phase III study of docetaxel plus platinum combination versus vinorelbine plus cisplatin for advanced nonsmall-cell lung cancer. J Clin Oncol 2003; 21: Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG, et al. American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non-small-cell lung cancer guideline: Update J Clin Oncol; 2004, 22: Alberola V, Camps C, Provencio M, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus a cisplatin-based triplet versus nonplatinum sequential doublets in advanced non-small-cell lung cancer: a Spanish Lung Cancer Group phase III randomized trial. J Clin Oncol; 2003, 21: Smit EF, Van Meerbeeck JP, Lianes P, et al. Three-arm randomized study of two cisplatin-based regimens and paclitaxel plus gemcitabine in advanced non-small cell lung cancer: a phase III trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Group., EORTC J Clin Oncol 2003; 21: Rosell R, Cobo M, Isla D, et al. ERCC 1 m RNA-based randomized phase III trial of docetaxel (doc) doublets with cisplatin (cis) or gemcitabine (gem) in stage IV non-smallcell lung cancer (NSCLC) patients (p). Proc Am Soc Clin Oncol 2005 (abstract 7002). en la SEOM trabajamos por la oncología ayudas a la investigación publicaciones convocatoria de premios, congresos y cursos servicios web SOCIEDAD ESPAÑOLA DE O NCOLOGÍA M ÉDICA Conde de Aranda nº 20, 5º Dcha Madrid. Tel.: Fax: seom@seom.org 22 Septiembre-Octubre 2005