LAPATINIB Un nuevo inhibidor de la tirosina cinasa EGFR/HER2 contra el cáncer

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3 Reprinted from Drugs of Today 2006; 42 (7): Copyright 2006 PROUS SCIENCE CCC: /2006 LAPATINIB Un nuevo inhibidor de la tirosina cinasa EGFR/HER2 contra el cáncer Stephen R.D. Johnston y Alex Leary Departamento de Medicina, Royal Marsden NHS Foundation Trust, Londres, Reino Unido Resumen El lapatinib es un doble inhibidor de la tirosina cinasa, de administración oral, que se une al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y al receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), que están con frecuencia sobreexpresados en el cáncer humano. Los datos preclínicos han demostrado que el lapatinib es un inhibidor potente y selectivo del dominio tirosina cinasa del EGFR y el HER2 y que inhibe el crecimiento de las células tumorales que sobreexpresan estos receptores tanto in vivo como in vitro. Los estudios clínicos de fase I han demostrado que el lapatinib se tolera bien y los efectos adversos más frecuentes son diarrea leve y exantema. Se han publicado datos que sustentan su eficacia clínica, sobre todo en el cáncer de mama que expresa HER2. Varios estudios de fase II han demostrado que el lapatinib actúa contra el cáncer de mama que no responde al trastuzumab, tanto en monoterapia como en combinación con este último. Administrado como tratamiento de primera línea en monoterapia para el cáncer de mama avanzado, produce respuestas tumorales objetivas en el 28% de los pacientes con cáncer de mama avanzado HER2-positivo no tratado. En este momento, se está realizando un amplio programa de fase III en carcinomas de mama avanzados, como tratamiento de enfermedades resistentes y también como tratamiento de primera línea combinado con quimioterapia con o sin trastuzumab y con tratamiento endocrinológico. También se han realizado ensayos de fase II sobre otros tipos de tumores, incluidos los carcinomas renales. Estudios paralelos sobre marcadores biológicos están empezando a determinar unos fenotipos moleculares predictores que podrían permitir la estimación de la posible respuesta al lapatinib y convertirse en el factor que oriente los futuros ensayos clínicos sobre este inhibidor de la tirosina cinasa de administración oral. Introducción Los recientes descubrimientos en la biología de las células tumorales están permitiendo desarrollar nuevos tratamientos basados en la inhibición de determinadas alteraciones moleculares específicas en éstas células, y varios fármacos nuevos han obtenido resultados verdaderamente prometedores en los estudios clínicos fundamentales. Los tratamientos que inhiben la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano, y más concretamente los anticuerpos monoclonales cuya diana es el dominio externo del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (cetuximab) y el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) (trastuzumab), son el mejor ejemplo de la revolución que se

4 2 S.R.D. Johnston y A. Leary está produciendo en la clínica. Estas intervenciones han demostrado una mayor eficacia con una toxicidad mínima en el cáncer colorrectal avanzado y en el cáncer de mama metastásico, respectivamente. Los avances recientes más importantes se han producido en el tratamiento adyuvante, ya que se ha conseguido un notable efecto sobre la supervivencia libre de recidiva mediante la administración de trastuzumab a pacientes con cáncer de mama HER2-positivo en estadios precoces, lo que hace pensar que esta intervención puede por sí sola modificar de forma muy significativa el pronóstico en cuanto a la supervivencia de estos pacientes (1, 2). El éxito del trastuzumab en el cáncer de mama ha supuesto un verdadero impulso para el desarrollo clínico de varios inhibidores de la tirosina cinasa de molécula pequeña de la familia HER y, especialmente, el doble inhibidor de la tirosina cinasa lapatinib. En este artículo se revisan los resultados más recientes con el lapatinib y se resumen los estudios que se están realizando en la actualidad, centrándose especialmente en su evolución en el cáncer de mama. HER2 como diana Los receptores del factor de crecimiento epidérmico ErbB humanos (HER) forman parte de la familia de receptores de la tirosina cinasa de tipo I, que está constituida por cuatro miembros: EGFR, HER2, HER3 y HER4, receptores que comparten una estructura común con un dominio de unión extracelular y otro dominio tirosina cinasa interno (3). El HER2 carece de un ligando conocido y el HER3 no presenta actividad tirosina cinasa. Cuando se produce la unión con el ligando, estos receptores forman homodímeros (p. ej., EGFR-EGFR) o heterodímeros (p. ej., EGFR-HER2 o HER2-HER3), tras lo cual se produce la autofosforilación del receptor, que activa una serie de vías de transmisión de señales que regulan la proliferación, el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia celular. Parece que el HER2 es la pareja favorita de otros receptores ErbB unidos a ligando para la formación de heterodímeros, debido a su dominio de dimerización constitutivamente activo (4). Las vías de transmisión de señales intracelulares dominantes son la proteína cinasa activada por mitógenos (Erk 1/2) y las vías homo/heterodímero de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K)/Akt (Fig. 1). En distintos tipos de células se forman diferentes combinaciones de homo/heterodímeros de receptores de la familia HER, como sucede también en respuesta a distintos ligandos, que a su vez determinan las vías de transmisión de señales específicas y las distintas respuestas celulares (5). La formación de heterodímeros entre HER2 y EGFR o HER3 activa la proliferación celular dependiente de MAPK, mientras que la formación de heterodímeros entre HER2 y HER3 activa específicamente la vía de supervivencia celular PI3K/Akt. Por tanto, HER2 se considera un elemento central en muchas de las vías de transmisión de señales. En el cáncer, los receptores ErbB pueden mutar o sobreexpresarse, lo que con frecuencia se traduce en una activación constitutiva de las vías de crecimiento y proliferación. Es frecuente encontrar una sobreexpresión de EGFR en el cáncer de cabeza y cuello, el de colon, el de pulmón no microcítico y en los gliomas. La activación de EGFR puede deberse también a mutaciones en su dominio extracelular o a la expresión autocrina del ligando en las células tumorales. La amplificación del gen de HER2 en el cromosoma 17, con la consiguiente sobreexpresión de su receptor, se encuentra en el 25-30% de los carcinomas de mama humanos y se asocia con un pronóstico peor (6). La sobreexpresión de HER2 se ha descrito también en carcinomas de ovario, próstata, cabeza y cuello y pulmón. La vía de transmisión de señales de HER2 en el cáncer de mama puede estar implicada en la activación cruzada de la transmisión de señales por los receptores de estrógenos y la consiguiente resistencia al tamoxifeno (7), y también puede activar la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular y la angiogénesis (8, 9). También hay pruebas de que existe interacción en el cáncer de mama en-

5 Lapatinib 3 Fig. 1. Cascada de transmisión de señales mediada por ErbB. La unión del ligando condiciona la formación de homo o heterodímeros con el receptor ErbB y su consiguiente activación. HER2 carece de un ligando endógeno conocido, pero se comporta como el compañero preferido para la dimerización de EGFR, HER3 y HER4. La fosforilación de las cinasas receptoras activa la cascada de segundos mensajeros distales, entre los que se incluyen las vías Mek y Akt, aunque no son las únicas. Los inhibidores orales de la tirosina cinasa (TKI) de molécula pequeña se unen al dominio interno de EGFR (p. ej., gefitinib o erlotinib) o HER2 (p. ej., lapatinib). Dada la formación de heterodímeros con HER2, los TKI dobles para EGFR/HER2, como lapatinib, inhibirán una serie de combinaciones receptoras y sus diversas vías distales, incluidas las vías de transmisión de señales Akt y Mek. HER = receptor del factor de crecimiento epidérmico humano; Mek = proteína cinasa activada por mitógenos; Erk = cinasa regulada a nivel extracelular o cinasa MAP; Akt = proteína cinasa B; mtor = diana de la rapamicina en mamíferos. tre EGFR o HER2 y la vía de transmisión de señales del factor de crecimiento insulinoide (10, 11). El papel central de los receptores ErbB en el crecimiento y la supervivencia de las células tumorales, tanto de forma aislada como en combinación con otras vías de transmisión de señales, los convierte en una diana atractiva para su inhibición mediantenuevos tratamientos. Lapatinib: un inhibidor doble de la tirosina cinasa El lapatinib (GW572016) es una molécula pequeña, activa tras su administración oral, que se comporta como un inhibidor potente y reversible del sitio de unión del ATP de los dominios tirosina cinasa tanto del EGFR como del HER2 (12) (Fig. 2). Está clasificado como inhibidor doble de la tirosina cinasa porque impide que el dominio tirosina cinasa utilice el ATP como cofactor para la fosforilación de los residuos tirosina, un paso necesario para la activación del receptor tras la unión de su ligando y la homo/heterodimerización. La capacidad de inhibir específicamente el EGFR y el HER2 es única entre los inhibidores de la tirosina cinasa de molécula pequeña y contrasta con los efectos de los otros inhibidores de la tirosina cinasa comercializados (gefitinib y erlotinib),

6 4 S.R.D. Johnston y A. Leary H 3 C S O O H N O Fig. 2. Estructura química de GW (lapatinib). que sólo inhiben el EGFR. Las ventajas de esta inhibición doble de la tirosina cinasa se relacionan con la capacidad de inhibir un mayor número de vías de transmisión de señales en las células que se activan por la homo o heterodimerización de EGFR y/o HER2 consigo mismos o con otros miembros de la familia HER, como HER3 y HER4. Este espectro de eficacia podría ser mayor al obtenido mediante la inhibición de un solo receptor, ya que la redundancia consiguiente podría contrarrestar la aparición de resistencias mediante procesos de regulación al alza o por la transmisión de las señales a través de otros miembros de la familia HER. Del mismo modo, hay datos que apoyan la sinergia de la inhibición simultánea del EGFR y el HER2, con la que se consigue una mayor inhibición del crecimiento celular que mediante la inhibición de uno solo de estos receptores (13). Farmacología preclínica En los estudios in vitro iniciales sobre cinasas se demostró la potencia y selectividad del lapatinib, que resultó tener unos valores de concentración inhibidora al 50% (CI 50 ) frente a EGFR y HER2 purificados de 10,2 y 9,8 mm, respectivamente (14). Comparada con otras tirosinas cinasas relacionadas, la selectividad por EGFR y HER 2 fue más de 300 veces superior. A diferencia de otros inhibidores de la tirosina cinasa selectivos para el EGFR, como el gefitinib y el erlotinib, el lapatinib se disocia más lentamente de su diana, lo que se traduce en un bloqueo prolongado de su receptor (15). En varias líneas de células tumorales humanas que sobreexpresan EGFR o HER2 (carcinomas de HN N N O Cl F cabeza y cuello, pulmonares, mamarios, gástricos, vulvares), se ha observado que el lapatinib es un poderoso inhibidor del crecimiento con valores de CI 50 < 0,16 mm y se ha confirmado una selectividad superior a 100 veces en comparación con fibroblastos de control normales y con líneas de células tumorales que no sobreexpresan (14). Los efectos farmacológicos del lapatinib sobre sus dianas y vías efectoras se midieron a través de la inhibición de la activación del EGFR y el HER2 (autofosforilación), asociadas con la inhibición de las proteínas cinasas activadas por mitógenos más distales en estas vías (Erk 1/2) e implicadas en la proliferación celular, y también de Akt, un efector distal que participa en la supervivencia celular (14). La inhibición de estas vías tras el tratamiento con lapatinib se tradujo en una detención del crecimiento celular, en la apoptosis de las células o en ambos fenómenos (16). La administración in vivo de lapatinib produjo una inhibición dependiente de la dosis del crecimiento de xenoinjertos de tumores humanos en los tumores HN5 de cabeza y cuello y BT474 de cáncer de mama, y estos resultados indican que el lapatinib puede ser un tratamiento eficaz para pacientes cuyos tumores sobreexpresan EGFR o HER2 (14). Los efectos del lapatinib solo o combinado con otros tratamientos se han analizado en diversas líneas de cáncer de mama humano. En las células del cáncer de mama que sobreexpresan una forma truncada, pero activada, de HER2 (p95 erbb2 ), HER2 forma heterodímeros principalmente con HER3 y está regulado por una heregulina (un ligando de HER3), pero no por EGF (17). Por eso, las células HER2-positivas resultaron resistentes frente al anticuerpo monoclonal trastuzumab, pero sensibles al lapatinib. Otros estudios han sugerido que la combinación de lapatinib con anticuerpos anti- HER2 puede conseguir efectos sinérgicos y estimular la apoptosis en las células de cáncer de mama que sobreexpresan HER2 (18). Como los dos tratamientos anti-her2 tienen mecanismos de acción diferentes que no generan resistencias cruzadas, estos da-

7 Lapatinib 5 tos han llevado a la realización de estudios clínicos para valorar el tratamiento combinado con lapatinib y trastuzumab (véase más adelante). Algunos estudios han demostrado también que el lapatinib puede sensibilizar a las células del cáncer de mama EGFRpositivas frente a los efectos de la radioterapia (19). Algunos autores han sugerido que en este mecanismo puede participar Ras oncogénico, dado que estas células suelen ser resistentes a la radioterapia por la transmisión de señales autocrinas originadas en Ras y transferidas a través de EGFR (20). Por último, las combinaciones de inhibidores de la tirosina cinasa con tratamiento hormonal para el cáncer de mama están atrayendo gran atención porque son mecanismos que pueden vencer las resistencias endocrinas debidas a la activación cruzada de la vía de transmisión de señales por los receptores de estrógenos mediadas por EGFR, HER2 o ambos (21). Las células del cáncer de mama que sobreexpresan HER2 muestran resistencia frente al antiestrógeno tamoxifeno y la combinación lapatinib-tamoxifeno resultó más eficaz que ninguno de estos dos tratamientos por separado para inducir la detención del ciclo celular y reducir la transcripción genética dependiente de los receptores de estrógenos (22). En este momento se está ensayando en la clínica una estrategia de combinación de tratamiento endocrino y lapatinib. Estudios de fase I El lapatinib se administra por vía oral como un derivado ditosilato monohidrato. Dos estudios de fase I realizados con voluntarios sanos demostraron que el lapatinib oral (en dosis únicas o múltiples) se toleraba bien, que la velocidad de absorción en el tubo digestivo era constante y que las concentraciones séricas dependían de la dosis, llegando al valor máximo entre 3 y 4 horas después de la administración (23). La semivida aproximada fue de 17 horas y la concentración estable se alcanzó a los 6 ó 7 días administrando una sola dosis diaria. La eliminación se produjo mediante metabolismo de primer paso catalizado por la enzima CYP3A4/5. Dos estudios posteriores de fase I en pacientes oncológicos demostraron que la tolerabilidad de dosis reiteradas de hasta mg/día era buena en general, con efectos secundarios leves, como diarrea transitoria, exantema, náuseas, fatiga y anorexia; se observaron signos precoces de eficacia clínica en los pacientes que recibían > 650 mg/día (24, 25). Recientemente se han publicado los resultados finales de otro estudio de fase I con 67 pacientes con carcinomas metastásicos muy pretratados y que sobreexpresaban EGFR o HER2. Estos enfermos recibieron tratamiento con dosis de 500 a mg de lapatinib una vez al día durante 20 días (26). Las toxicidades relacionadas con el fármaco más frecuentemente descritas fueron diarrea leve relacionada con la dosis (grado 1/2) (42%), exantema acneiforme (31%), náuseas (13%) y fatiga (10%). No se produjeron casos de neumonitis ni disfunción cardiaca secundarias al fármaco. Cuatro pacientes mostraron una respuesta parcial durante una mediana de 5,5 meses (intervalo de 38 meses); todos ellos presentaban cáncer de mama metastásico resistente al trastuzumab y dos tenían un tumor inflamatorio. En 24 pacientes (36%) se consiguió estabilizar la enfermedad, estabilización que persistió durante más de 6 meses en 10 casos (también la mayoría de éstos presentaban cáncer de mama avanzado). La mayor parte de los casos que lograron estabilizar la enfermedad o respondieron habían recibido entre 900 y mg/día. En general, los pacientes con cáncer avanzado toleran muy bien el lapatinib oral en un intervalo de dosis amplio y el perfil de seguridad de este compuesto se parece al de otros inhibidores de la tirosina cinasa de molécula pequeña. Los efectos adversos más frecuentes relacionados con este fármaco tras la administración de dosis diarias de 175 a mg/día fueron exantemas, diarrea, náuseas, fatiga y anorexia, todos ellos en grado 1 ó 2. Las complicaciones de grado 4, que pueden causar la muerte, resultaron extremadamente infrecuentes en los ensayos realizados hasta la fecha. En to-

8 6 S.R.D. Johnston y A. Leary dos los estudios clínicos sobre lapatinib se está llevando a cabo una monitorización cardiaca, dado el perfil de seguridad de otros tratamientos contra HER2, sobre todo del anticuerpo monoclonal trastuzumab. Sin embargo, hasta la fecha no han aparecido indicios serios de una posible toxicidad cardiaca a largo plazo del lapatinib. Estudios de fase II en el cáncer de mama Dados los signos iniciales de eficacia en pacientes con cáncer de mama avanzado observados en los estudios de fase I, se emprendieron estudios de fase II con lapatinib específicamente en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo metastásico (Tabla I). Un estudio de fase II no aleatorizado, abierto y multicéntrico (EGF-20002) analizó la eficacia y la seguridad de mg/día de lapatinib en monoterapia para pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-positivo resistente, con uno o dos regímenes que contuvieran trastuzumab (27). En el análisis intermedio planificado de los 36 primeros pacientes se vio que el lapatinib se toleraba bien y las toxicidades más frecuentemente Tabla I: Resumen de los estudios de fases I y II sobre lapatinib que describen datos de eficacia clínica en pacientes con cáncer de mama. Fase Eficacia tumoral: N (%) del con RC/RP o con EE Autores (ref.) N estudio Situación clínica Dosis de lapatinib como mejor respuesta Versola et al. (24) 64 I Monoterapia de mg/d o 1 RC; 22 EE (34%) segunda línea para mg 2x/d tumores sólidos avanzados (colon, riñón, mama, ovario, cabeza y cuello) Burris et al. (26) 67 I Monoterapia de mg/d 4 RP (todos carcinomas segunda línea para de mama HER2-positivos); tumores sólidos 24 EE (36%) avanzados (riñón, mama, ovario, cabeza y cuello) Storniolo et al. 27 I/II Segunda línea en mg/d 1 RC y 5 RP (22% TRO); (28) combinación con 10 EE (37%) trastuzumab para el cáncer de mama avanzado resistente a trastuzumab Blackwell et al. 81 II Monoterapia de mg/d 7 RC/RP (9% TRO); (27, 29) segunda línea para 19 EE a las 16 semanas el cáncer de mama (23%) HER2-positivo resistente a trastuzumab o monoterapia de tercera línea para el cáncer de mama avanzado que no responde a quimioterapia Gómez et al. 60 II Monoterapia de mg/d o 17 RP (28% TRO); (30, 31) primera línea para el 500 mg 2x/d 24 EE a las 8 semanas cáncer de mama (40%) avanzado HER2- positivo RC = respuesta completa; RP: respuesta parcial; EE: enfermedad estable; TRO = tasa de respuesta tumoral objetiva en los estudios de fase II

9 Lapatinib 7 descritas fueron exantemas leves, fatiga y diarrea. Los primeros datos sobre la eficacia en este grupo de pacientes muy pretratados resistentes al trastuzumab indicaron que tres consiguieron una respuesta parcial objetiva y en ocho la enfermedad no había avanzado al cabo de 16 semanas (índice de beneficio clínico: 22%) (27). Se realizó un segundo estudio de fase II (EGF20008) con más de 200 pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-positivo o negativo resistente al tratamiento (Tabla I). Aunque de este segundo estudio de fase II no se han publicado los resultados finales sobre la eficacia, un análisis de los primeros 81 pacientes que combinaban ambos ensayos indicó que 19 de ellos (23%) estaban libres de progresión a las 16 semanas y que 7 (8,6%) mostraron una respuesta tumoral objetiva (29). Los datos de eficacia más alentadores publicados hasta la fecha se han obtenido de un estudio de fase II (EGF-20009) con lapatinib (en dosis de mg/día o 500 mg dos veces al día) como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-positivo que no habían recibido previamente trastuzumab. El análisis intermedio de los primeros 40 pacientes indicó una respuesta parcial objetiva en 14 de ellos (35%) y en otro 35% más la enfermedad permanecía estable a las 12 semanas (30). Se observaron respuestas objetivas en la enfermedad cutánea, las metástasis viscerales (incluidas las hepáticas) y las metástasis intracerebrales. El fármaco se toleró bien sin toxicidades de grado 3 ó 4 y sin que aparecieran episodios adversos pulmonares ni cardiacos. El análisis de eficacia más actualizado de este estudio indica una tasa de respuestas objetivas del 28% (17/60 enfermos) y enfermedad estable al menos durante 8 semanas en el 40%. No se han encontrado diferencias entre las pautas de dosificación de una y dos veces al día (31). Estos hallazgos en cuanto a eficacia antitumoral global son comparables a las tasas de respuesta descritas usando trastuzumab en monoterapia como tratamiento de primera línea en el cáncer de mama HER2- positivo metastásico y suponen la prueba más sólida encontrada hasta la fecha de la eficacia del lapatinib en el cáncer de mama (32). Estudios sobre marcadores biológicos Un paso importante en el desarrollo del lapatinib, como sucede en todos los tratamientos dirigidos a nuevas dianas, será la identificación de marcadores biológicos fiables. Estos podrán resultar útiles como marcadores in vivo de la actividad farmacológica y también servirán como factores biológicos de predicción de la respuesta. Posiblemente, no todos los pacientes responderán al lapatinib y el reconocimiento de marcadores biológicos validados permitirá definir el subgrupo de enfermos que con más probabilidades se pueden beneficiar de este tratamiento, para poder excluir razonadamente de futuros estudios clínicos a los pacientes que no vayan a responder. Una serie de estudios que analizan muestras de tumores de pacientes tratados con lapatinib han empezado a aclarar algunos posibles factores predictivos de la respuesta a este compuesto. En un ensayo de fase I se analizaron mediante pruebas inmunohistoquímicas parejas de biopsias de tumores malignos sólidos que sobreexpresaban EGFR, HER2 o ambos, obtenidas antes y después del tratamiento con lapatinib (33). Se encontraron respuestas objetivas sólo en pacientes cuyos tumores sobreexpresaban HER2. Otros marcadores biológicos de la respuesta a lapatinib fueron el factor de crecimiento insulinoide, el factor transformador del crecimiento alfa y la cinasa p70s6. Es interesante destacar que la expresión basal de EGFR no permitió distinguir entre los pacientes que respondían y los que no. En el día 21 todos los tumores que respondieron presentaban una inhibición de pakt, perk, factor transformador del crecimiento alfa y ciclina D1; sin embargo, en los enfermos que no respondieron también se encontró una inhibición variable de estos marcadores. Recientemente se han publicado los resultados preliminares de un análisis combinado sobre marcadores biológicos con pacientes procedentes de dos estudios de fase

10 8 S.R.D. Johnston y A. Leary II sobre lapatinib en cáncer de mama metastásico (29). En estos dos ensayos participaron pacientes con cáncer de mama metastásico, HER2-negativos o HER2-positivos, muy pretratados y que no habían respondido al trastuzumab. Los primeros resultados sugirieron que los tumores con más probabilidad de responder al lapatinib eran los HER2-positivos y que expresaran receptores de estrógenos y progesterona, y que el beneficio clínico de este fármaco se puede predecir mediante una reducción de las concentraciones séricas del dominio extracelular de HER2. En un trabajo más reciente se han analizado parejas de biopsias de pacientes con cáncer de mama avanzado HER2-positivo que participaron en un estudio de fase II sobre lapatinib, para tratar de definir las características fenotípicas de los tumores sensibles (31). Se vio de nuevo que la expresión de EGFR no se correlacionaba con la respuesta al lapatinib, pero, a diferencia de los resultados del estudio anterior, tampoco se encontró relación con la expresión de los receptores de estrógenos o progesterona (29). La expresión del factor de crecimiento insulinoide y la disminución de la concentración sérica del dominio extracelular de HER2 a las 8 semanas fueron factores predictivos de la respuesta clínica. Otro resultado interesante fue el valor predictivo de la expresión de PTEN (homólogo de la fosfatasa y la tensina delecionado en el cromosoma 10). La pérdida de PTEN condiciona una activación constitutiva de PI3K, un efector distal dentro de la cadena de transmisión de señales de EGFR y HER2, y esta pérdida se produce en un 25-30% de los cánceres de mama resistentes a los tratamientos que actúan inhibiendo el EGFR, como el gefitinib (34) y el trastuzumab (35). Un 26% de los pacientes con pérdida de PTEN del estudio sobre lapatinib respondieron a este compuesto. El pequeño número de pacientes participantes en estos estudios, la heterogeneidad del tipo de tumores y las dosis variables empleadas en los ensayos de fase I dificultan la obtención de conclusiones firmes, pero este estudio es útil porque ha identificado posibles marcadores de sensibilidad al lapatinib, que se deberían valorar en ensayos a mayor escala. Los estudios preclínicos in vitro también han analizado los efectos distintos del lapatinib en líneas celulares resistentes y sensibles y pueden aportar también datos interesantes sobre la capacidad de predecir la respuesta. La sobreexpresión de HER2 puede ser un requisito para la sensibilidad al lapatinib, según se ha confirmado en 21 líneas de cáncer de mama con grados variables de expresión de EGFR y HER2 (36). Aunque la respuesta al lapatinib se correlacionó significativamente con la expresión de HER2, en una línea celular que no tenía sobreexpresión de HER2 ni de EGFR se encontró una inhibición por lapatinib de los mediadores distales de las cascadas, como pakt y perk. Otros estudios han indicado que el lapatinib puede recuperar la sensibilidad endocrina en las células resistentes al tamoxifeno con una expresión de EGFR/ HER2 normal (22). Aunque los estudios clínicos sobre marcadores biológicos se han centrado en gran medida en la expresión de los receptores de factores de crecimiento y las vías distales Akt y Erk, los estudios in vitro sugieren que las proteínas implicadas en la regulación del ciclo celular, como p27 y ciclina D1 (22), y en la apoptosis, como el inhibidor de la proteína de supervivencia a la apoptosis (37), pueden ser también marcadores biológicos útiles de respuesta al lapatinib. Aunque todavía no hay datos definitivos, los estudios preclínicos y clínicos sobre marcadores biológicos sugieren que la sobreexpresión de HER2 (pero no la de EGFR) es un factor predictivo potente de respuesta al lapatinib y que los mediadores distales, como los reguladores de la apoptosis y la progresión en el ciclo celular, pueden resultar importantes marcadores biológicos de la sensibilidad. Sin embargo, hacen falta más investigaciones para determinar si la sobreexpresión de HER2 es un requisito obligatorio para la sensibilidad, y hay en marcha varios estudios sobre lapatinib que siguen incorporando pacientes sin tener en cuenta su expresión de HER2.

11 Lapatinib 9 Primeros estudios de terapia combinada en el cáncer de mama Se han realizado varios estudios de fase I sobre la combinación de lapatinib con tratamientos convencionales empleados en el cáncer de mama para tratar de establecer las dosis y pautas de administración óptimas de cara a la realización de estudios aleatorizados de fase III. La combinación de mg/día de lapatinib con mg/m 2 de capecitabina fue bien tolerada y resultó activa; con esta combinación se consiguió una respuesta completa en una paciente con un carcinoma de mama inflamatorio HER2-positivo que no había respondido al trastuzumab (38). Dada la sinergia entre el trastuzumab y la quimioterapia con taxanos, se ha combinado lapatinib con paclitaxel siguiendo pautas de administración tres veces a la semana o una vez a la semana (39). La combinación de mg/día de lapatinib con paclitaxel (175 mg/m 2 tres veces a la semana u 80 mg/m 2 a la semana durante 3 semanas de cada 4) fue bien tolerada y se observó actividad en pacientes con cáncer de mama muy tratados previamente. Quizá la combinación más interesante sea la de lapatinib con trastuzumab, dada la sinergia constatada en los estudios preclínicos y el incremento de la apoptosis observado en las líneas celulares HER2-positivas (18). Como ambos fármacos presentan mecanismos de acción distintos y actúan sobre lugares diferentes del receptor HER2, cabría esperar un incremento de la eficacia con posibilidad de superar algunos mecanismos de resistencia al trastuzumab. Se optó por una dosis de mg/día de lapatinib con una dosis semanal plena de trastuzumab como régimen mejor tolerado y se observó una respuesta objetiva en 6 de 27 pacientes (22%) muy tratados con anterioridad que eran resistentes al trastuzumab en la fase de aumento de la dosis; además, en otros 4 pacientes la enfermedad permaneció estable durante más de 6 meses (28). En una publicación actualizada se incluyeron otros 27 pacientes tratados con el protocolo de dosis óptimas y en ellos se analizó detalladamente la secuencia farmacocinética, sin que se encontraran efectos sobre la farmacocinética del lapatinib ni del trastuzumab al combinar ambos compuestos (40). Se ha sugerido que la combinación de lapatinib con tratamiento endocrinológico puede resultar beneficiosa para vencer la resistencia endocrina cruzada. Se combinaron dosis convencionales de ambos tipos de fármacos sin observar toxicidades y no se describieron interacciones farmacocinéticas (41). Tres de 18 pacientes con cáncer de mama que no habían respondido a tratamientos endocrinológicos previos (incluidos inhibidores de la aromatasa en 2 casos) presentaron enfermedad estable durante más de 6 meses. En este momento, se está realizando un gran estudio aleatorizado de fase III sobre letrozol más lapatinib en comparación con lapatinib solo (véase más adelante). Estudios en marcha de fase II/III sobre cáncer de mama Dados los alentadores resultados iniciales en pacientes con cáncer de mama, en este momento están en desarrollo un total de 12 estudios activos de fase II/III sobre el lapatinib en el cáncer de mama como tratamiento de primera línea o en pacientes con tumores avanzados/metastásicos que no responden a otros tratamientos. En el ámbito de los tumores resistentes, se están realizando 5 estudios sobre la utilidad del lapatinib en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo que han recibido previamente trastuzumab y en los que ha progresado la enfermedad con posterioridad en diferentes escenarios (Tabla II). Entre ellos destacan dos estudios aleatorizados que están analizando la combinación de lapatinib con capecitabina frente a capecitabina sola (EGF100151) y lapatinib más trastuzumab frente a lapatinib solo (EGF104900). Los resultados preliminares del estudio EGF se presentaron en la reunión de la American Society of Clinical Oncology en junio de 2006 y en ellos destaca una mejoría significativa del tiempo hasta la progresión de la enfermedad en el grupo tratado con capecitabina y lapatinib (mediana 8,5 me-

12 10 S.R.D. Johnston y A. Leary Tabla II: Estudios en marcha de fases II y III sobre lapatinib en el cáncer de mama metastásico resistente (tratamiento previo). Criterio de Fase/diseño Opciones de valoración Estudio nº del estudio Tipo de CMM tratamiento N principal EGF III/EAC abierto Pacientes HER2+ Capecitabina 528 TPE resistentes a antraciclinas, (2.000 mg/m 2 /d taxanos o trastuzumab cada 3 semanas) previos para CMM + lapatinib (1.250 mg/d) frente a capecitabina (2.500 mg/m 2 /día cada 3 semanas) EGF III/EAC abierto Pacientes HER2+ Lapatinib ( SSP resistentes a antraciclinas, mg/d) + trastuzumab taxanos o trastuzumab (2 mg/kg/sem) frente previos para CMM a lapatinib (1.500 mg/d) CALGB40302 III/EAC Pacientes posmenocontrolado con páusicas RE+ con tto. Fulvestrant ± 350+ TPE placebo endocrino previo para lapatinib CMM EGF II/abierto Pacientes HER2+ con Lapatinib 750 mg 220 TRO SNC metástasis en el SNC cada 12 horas resistentes a trastuzumab y radioterapia craneal EGF II/abierto Cáncer de mama Lapatinib mg/día 60 TRO (dos cohortes) inflamatorio HER2+ o EGFR+; progresión tras tto. previo incl. antraciclinas EAC: estudio aleatorizado y controlado; CMM: cáncer de mama metastásico; RE: receptores de estrógenos; SNC: sistema nervioso central; TPE: tiempo hasta la progresión de la enfermedad; SSP: supervivencia sin progresión; TRO: tasa de respuestas objetivas ses) en comparación con el que recibió sólo capecitabina (mediana 4,5 meses) (42). El estudio CALGB va a comparar fulvestrant asociado o no a lapatinib en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo y receptores de estrógenos tratados previamente con un inhibidor de la aromatasa. Los alentadores resultados iniciales de los estudios de fase I que demostraron actividad sobre las metástasis en el sistema nervioso central y en los carcinomas inflamatorios de mama han llevado a desarrollar estudios de fase II sobre estas dos complicadas situaciones clínicas, para valorar si la monoterapia con lapatinib en estos casos tiene suficiente eficacia clínica como para justificar más estudios. Los primeros resultados de un estudio de fase II sobre 39 pacientes con metástasis cerebrales resistentes tratados con 750 mg de lapatinib cada 12 horas indican respuestas parciales en 2 casos, y otros 12 enfermos se mantuvieron sin progresión durante al menos 16 semanas (43). En un estudio de fase II sobre carcinoma inflamatorio de mama resistente se encontró actividad significativa en 24 enfermos con enfermedad inflamatoria HER2-positiva con una tasa inicial de respuestas parciales del 62% (44). Se están realizando seis estudios (tres de ellos aleatorizados) en los que se emplean diversas combinaciones de lapatinib con taxanos como tratamiento de primera lí-

13 Lapatinib 11 nea y algunos de ellos incluyen también trastuzumab (Tabla III). Aunque la mayor parte de estos estudios se han realizado en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-positivo, uno de ellos valora la utilidad del lapatinib asociado a paclitaxel en el cáncer de mama inflamatorio recién diagnosticado (HER2 o EGFR-positivo) (EGF102580). Otro estudio de primera línea (EGF300001) ha terminado el proceso de inclusión de pacientes con carcinomas de mama metastásicos con sobreexpresión de HER2 y va a comparar la administración de paclitaxel tres veces a la semana más lapatinib con paclitaxel solo; se esperan resultados a finales de este año. Todos estos estudios tratan de determinar si el lapatinib puede mejorar todavía más la eficacia de los regímenes basados en taxanos/trastuzumab. Está en marcha otro ensayo de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer metastásico que expresa receptores hormonales (positivo para los receptores de estrógenos), en el cual las pacientes se distribuyen aleatoriamente para recibir tratatamiento con letrozol asociado o no a lapatinib, con independencia de su estado HER2 (EGF30008). Las pacientes son estratificadas en función del tiempo transcurrido desde la administración de tamoxifeno adyuvante previo, sobre la base de que el tratamiento combinado puede mejorar la eficacia y retrasar la progresión de la enfermedad mediante la prevención de la activación cruzada de HER2, que es un fenómeno que explica la resistencia adquirida durante el tratamiento endocrinológico prolongado. Se sabe, a partir de estudios previos sobre biopsias en serie y de medidas secuenciales del dominio extracelular de HER2 en suero, que un porcentaje de los pacientes (10-15%) con cáncer de mama que expresa receptores de estrógenos, pero no HER2, pueden desarrollar tumores positivos para ambos marcadores en el momento de la recidiva cuando reciben tratamiento endocrinológico (45, 46). La administración combinada de un tratamiento frente a HER2 con un inhibidor de la aromatasa podría prevenir esta conversión y mejorar la duración de la respuesta. El actual estudio sobre letrozol y lapatinib se ha ampliado hasta incluir a más de enfermos y tiene potencia suficiente para detectar una mejoría del tiempo hasta la progresión de la enfermedad hasta del 30%, con posibilidad de realizar análisis de subgrupos de tumores que en el momento de la incorporación al estudio expresen simultáneamente el receptor de estrógenos y HER2. La mayor parte de los estudios antes descritos se han realizado en carcinomas de mama metastásicos HER2-positivos y los primeros resultados obtenidos sobre marcadores biológicos no han sido alentadores en lo que respecta a la expresión de EGFR aislado como posible factor de predicción de la respuesta al fármaco en el cáncer de mama. En este momento se está desarrollando un análisis más detallado de los perfiles de los marcadores biológicos que pueden predecir o no la respuesta al lapatinib a partir de varios estudios sobre cáncer de mama primario iniciados por investigadores, a corto plazo, de forma preoperatoria o definitiva y en el contexto de la neoadyuvancia. Esto permitirá comprender mejor los efectos biológicos del fármaco en una población de pacientes no tratados más homogénea, y los resultados derivados de estos estudios pueden ayudar a identificar marcadores biológicos útiles para predecir la respuesta máxima al lapatinib en los futuros estudios sobre cáncer de mama. Efecto sobre otros tumores sólidos Aunque la mayor parte del desarrollo del lapatinib hasta el momento ha tenido por objetivo el cáncer de mama, se han realizado algunos ensayos de fase II con otros tumores sólidos, incluidos los que expresan HER2 o EGFR. Se ha encontrado poca actividad como tratamiento de segunda línea en el cáncer de colon metastásico y sólo 1 de 86 pacientes (1%) consiguió una respuesta parcial y se observó un beneficio clínico menor en otros 5 casos (47). Un ensayo de fase II sobre cáncer de vejiga ha encontrado una actividad limitada, de forma que sólo 2

14 12 S.R.D. Johnston y A. Leary Tabla III: Estudios clínicos en desarrollo de fases II y III sobre lapatinib como tratamiento de primera línea para el cáncer de mama metastásico/avanzado. Criterio de Fase/diseño valoración Estudio nº del estudio Tipo de CMM Opciones de tratamiento N principal EGF III/EAC doble ciego Primera línea en Paclitaxel (80 mg/m 2 /sem 700 TPE controlado con HER2+ (sin tto. cada 3-4 semanas) + placebo previo para CMM; trastuzumab (2 mg/kg/ tto. adyuvante previo sem) + lapatinib completado hace (1.000 mg/d) o placebo más de 12 meses) EGF III/EAC doble ciego Primera línea en Paclitaxel (80 mg/m 2 /sem 424 TBC controlado con HER2+ (sin tto. cada 3-4 semanas) + placebo previo para CMM; lapatinib (1.500 mg/d) o tto. adyuvante previo placebo (lapatinib en completado hace monoterapia si se produce más de 12 meses) progresión con placebo) EGF30001 III/EAC doble ciego Primera línea en Paclitaxel (175 mg/m TPE controlado con HER2+ (sin tto. cada 3 semanas) + placebo previo para CMM; lapatinib (1.500 mg/día) tto. adyuvante previo o placebo completado hace más de 12 meses) EGF II/abierto Primera línea en Paclitaxel (175 mg/m 2 56 TRO HER2+ (sin tto. cada 3 semanas) + previo para CMM; lapatinib (1.500 mg/día) tto. adyuvante previo completado hace más de 12 meses) EGF I/II/EAC abierto Primera línea en Docetaxel (100 mg/m 2 50 Tolerabilidad CMM HER2+ cada 3 semanas) + fase I + + TRO trastuzumab (2 mg/kg/ 129 sem) + lapatinib fase II (incremento de la dosis) EGF II/abierto Cáncer de mama Lapatinib mg/día x 60 RCp (dos cohortes) inflamatorio HER2+ 2 semanas y después o EGFR+ no tratado paclitaxel (80 mg/m 2 /sem susceptible de cada 3-4 semanas) + cirugía posterior lapatinib (1.500 mg/d) x 12 semanas seguido de cirugía EGF30008 III/EAC doble CMM en mujeres Letrozol (2,5 mg/día) TPE ciego controlado posmenopáusicas lapatinib (1.500 mg/día) con placebo RE+ (sin tto. previo frente a letrozol para CMM; (2,5 mg/día) + placebo estratificación según tto. adyuvante previo con tamoxifeno) EAC: estudio aleatorizado y controlado; CMM: cáncer de mama metastásico; RE: receptores de estrógenos; TPE: tiempo hasta la progresión de la enfermedad; TBC: tasa de beneficio clínico; TRO: tasa de respuestas objetivas; RCp: respuesta completa patológica.

15 Lapatinib 13 pacientes de 59 (3%) mostraron respuesta (49). Un estudio de fase I ha combinado lapatinib con irinotecán, 5-fluorouracilo y leucovorina (FOLFIRI) y ha encontrado una actividad prometedora en cánceres de páncreas y de hígado (50). También se está realizando un programa de estudios de fases II/III sobre cáncer renal tras constatarse indicios de eficacia en los estudios de fase I y un ensayo está comparando la eficacia del lapatinib frente al acetato de megestrol. Posibles beneficios Los inhibidores de la tirosina cinasa de molécula pequeña frente a HER2/EGFR aportan varias ventajas teóricas en comparación con los anticuerpos monoclonales comercializados cetuximab y trastuzumab. Entre ellas están la vía oral de administración, la eficacia en casos en los que los receptores diana carecen del dominio extracelular por una mutación o por degradación proteolítica, y la eficacia a pesar del exceso de ligando, que puede competir con los anticuerpos por la unión al receptor. La capacidad de ampliar la especificidad de la diana mediante la inhibición de más de un receptor podría ser una ventaja específica del lapatinib en comparación con otros inhibidores de la tirosina cinasa, como gefitinib o erlotinib, que sólo inhiben al EGFR. Estos últimos fármacos han demostrado una actividad mínima en el cáncer de mama (21) y la inhibición doble de EGFR y HER2 podría aportar ventajas porque bloquea distintas rutas de transmisión de señales para la proliferación y la supervivencia celular reguladas por los heterodímeros de HER2 (Figura 1). Además, la evidencia de eficacia en tumores HER2-positivos que no responden al trastuzumab implica una resistencia parcial no cruzada, en la cual el lapatinib tiene ventajas para superar los mecanismos de compensación que limitan la eficacia del trastuzumab (p. ej., la pérdida de PTEN) (35). Todavía quedan por resolver varios retos durante el desarrollo clínico del lapatinib, sobre todo en el cáncer de mama. El principal es definir la importancia del lapatinib como complemento o sustituto del trastuzumab y todo el abanico de ensayos clínicos que se han recogido antes debería aportar suficientes datos para responder a estas cuestiones. Tampoco se sabe si la expresión de HER2 es un requisito obligatorio para conseguir respuesta y se están desarrollando varios estudios sobre marcadores biológicos preoperatorios para tratar de aportar información que permita resolver estos aspectos. En los tumores de mama con expresión de receptores de estrógenos que desarrollan resistencia al tratamiento hormonal se puede producir una comunicación cruzada entre el receptor ErbB y los receptores de estrógenos, con evidencia de conversión de HER2-negativo a positivo en el momento de la progresión (45, 46). Se está investigando una importante estrategia para analizar este problema, en la que se plantea si la combinación con lapatinib puede mejorar la capacidad de respuesta al tratamiento endocrinológico y evitar el desarrollo de este tipo de resistencia. Algunos datos previos apuntan a que puede haber otras indicaciones del lapatinib, entre ellos su eficacia para las metástasis cerebrales en situaciones en las cuales el trastuzumab no atraviesa la barrera hematoencefálica, sobre todo porque hasta un 35% de los pacientes con carcinomas de mama avanzados que expresan HER2 sufren recidivas intracraneales, frecuentemente a pesar de un control eficaz con trastuzumab de la enfermedad generalizada (51). El lapatinib puede tener otra indicación adicional en el cáncer de mama inflamatorio HER2-positivo. Sin embargo, dados los recientes éxitos del trastuzumab en el tratamiento adyuvante (1, 2), la prueba final para el lapatinib será que mejore la supervivencia en el cáncer de mama precoz, en sustitución o como complemento del trastuzumab, o combinado con el tratamiento endocrinológico. Estos estudios todavía no han comenzado, pero siguiendo los primeros indicios de eficacia clínica que se han descrito antes, se están valorando varios diseños para estudios a gran escala como tratamiento adyuvante.

16 14 S.R.D. Johnston y A. Leary Conclusiones Durante los próximos años tendremos que determinar si el lapatinib constituye un avance importante en el tratamiento de determinados tumores malignos, sobre todo del cáncer de mama. Como tratamiento por vía oral y dirigido que sigue los pasos del trastuzumab, las esperanzas de conseguir buenos resultados con lapatinib son elevadas. Aunque todavía está por determinar si este optimismo está fundado, los primeros ensayos preclínicos y clínicos han generado un notable entusiasmo entre los oncólogos por este fármaco y su estrategia de desarrollo antes comentada. Bibliografía 1. Romond, E.H., Perez, E.A., Bryant, J. y cols. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005, 353: Piccart-Gebhart, M.J., Procter, M., Leyland-Jones, B. y cols. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2- positive breast cancer. N Engl J Med 2005, 353: Hynes, N.E., Lane, H.A. ErbB receptors and cancer: The complexity of targeted inhibitors. Nat Rev Cancer 2005, 5: Garret, T.P.J., McKern, N.M., Lou, M. The crystal structure of a truncated ErbB2 ectodomain reveals an active conformation, poised to interact with other ErbB receptors. Mol Cell 2003, 11: Olayioye, M.A., Neve, R.M., Lane, H.A., Hynes, N.E. The ErbB signaling network: Receptor heterodimerisation in development and cancer. EMBO J 2000, 19: Slamon, D.J., Clark, G.M., Wong, S.G., Levin, W.J., Ullrich, A., McGuire, W.L. Human breast cancer: Correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science 1987, 235: Schiff, R., Massarweh, S., Shou, J., Osborne, C.K. Cross-talk between estrogen receptor and growth factor pathways as a molecular target for overcoming endocrine resistance. J Clin Oncol 2004, 10: 331S Blackwell, K.L., Dewhirst, M.W., Liotcheva, V. y cols. HER-2 gene amplification correlates with higher levels of angiogenesis and lower levels of hypoxia in primary breast tumors. Clin Cancer Res 2004, 10: Konecny, G.E., Meng, Y.G., Untch, M. y cols. Association between HER-2/neu and vascular endothelial growth factor expression predicts clinical outcome in primary breast cancer patients. Clin Cancer Res 2004, 10: Knowlden, J.M., Hutcheson, I.R., Barrow, D., Gee, J., Nicholson, R. IGF-1R signaling in tamoxifen-resistant breast cancer: A supporting role to the EGFR. Endocrinology 2005, 146: Balana, M.E., Labriola, L., Salatino, M. Activation of ErbB2 via hierarchical interaction between ErbB2 and type I insulinlike grwoth factor in mammary tumour cells. Oncogene 2001, 20: Rusnak, D.W., Affleck, K., Cockerill, S.G. y cols. The characterization of novel, dual ErbB-2/EGFR, tyrosine kinase inhibitors: Potential therapy for cancer. Cancer Res 2001, 61: Burris, H.A. 3rd. Dual kinase inhibition in the treatment of breast cancer. Initial experience with the EGFR/ErbB-2 inhibitor lapatinib. Oncologist 2004, 9 (Suppl. 3): Rusnak, D.W., Lackey, K., Affleck, K. y cols. The effects of the novel, reversible epidermal growth factor receptor/erbb-2 tyrosine kinase inhibitor, GW2016, on the growth of human normal and tumorderived cell lines in vitro and in vivo. Mol Cancer Ther 2001, 1: Wood, E.R., Truesdale, A.T., McDonald, O.B. y cols. A unique structure for epidermal growth factor receptor bound to GW (Lapatinib): Relationships among protein conformation, inhibitor off-rate, and receptor activity in tumor cells. Cancer Res 2004, 64:

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