NEUROTOXICIDAD. Mecanismo de toxicidad de ORGANOFOSFORADOS Y CARBAMATOS

Transcripción

1 NEUROTOXICIDAD Mecanismo de toxicidad de ORGANOFOSFORADOS Y CARBAMATOS

2 - En 1950 s Schrader y Ghosh encuentran que ciertos compuestos organofosforados tienen actividad NEUROTÓXICA. El 1 er gas insecticida organofosforado - AMITON - fue sintetizado por R. Ghosh y J.F. Newman en Se le calificó de muy buen insecticida. - A partir de ahí se desarrollaron los conocidos agentes V. - En Suecia el Dr. Tammelin, en la U.R.S.S. el Dr. Mirzayanov (1985) participan en programas para el desarrollo de agentes tóxicos. La ultima sustancia tóxica descubierta fue el gas VX. Este compuesto, descubierto en 1958, se comenzó a producir en 1961, aunque su formula no se publicó hasta Es posible encontrar en el supermercado algunos preparados fitosanitarias con compuestos organofosforados.

3 Los agentes nerviosos son ésteres del ácido fosfórico, con los OH sustituidos por otros radicales: Con enlace P-C fosfonato, Con enlace P-N fosforamido, Con enlace P-S fosfotiolato, Con enlace P=S fosfotionato

4 1950 Ingleses descubren en Alemania neurótoxicos, los productos más peligrosos conocidos hasta la época El ejercito estadounidense declara las armas bioquímicas como no ilegales y reserva el derecho de usarlas al ejercito E.E.U.U. se plantea el uso de gases tóxicos para controlar manifestaciones o contra las Reivindicaciones civiles E.E.U.U. ratifica definitivamente el protocolo de Ginebra propuesto en En Norteamérica comienza a tomar fuerza la idea de que los agentes tóxicos son los sustitutos de las armas nucleares Los Estados Unidos reanudan la producción de gases tóxicos para la guerra suspendida desde Se celebra en París un congreso para fomentar lo tratado el Ginebra. En el participan 149 países que son conscientes de la urgencia de prohibir las armas químicas. Estados Unidos se une a la condena pero presenta un programa para la producción de gases venenosos Tras 9 meses de negociaciones el 14 de enero se firma en París el tratado de armas químicas, definición, empleo y almacenamiento.

5 - Alemania produjo y ensayó Tabun, Sarin y Soman en la 2ª G.M. - Después de terminar la 2ª Guerra Mundial, Reino Unido y USA fabricaron Sarin y la U.R.S.S. decide fabricar Soman. - Los gases han sido empleados en muchos paises: Yemen, Vietnam, Irán, Irak, etc.. - Egipto los usó contra los monárquicos yemenies, desde 1963 hasta Irak emplea Tabun, Sarin y VX contra Irán ( ) Durante la guerra del golfo son usadas armas químicas así como destruidas plantas (KHAMISIYAH) sospechosas de producir productos tóxicos con fines destructivos Se suceden ataques con armas químicas con fines terroristas. El grupo Aum Shinrikyo lanza Sarin en Matsumoto (94) y Sarin fue liberado en el metro de Tokio (95) - 12 muertes y afectados-

6 Union Carbide MIC CH3=N=O Isocianato de metilo El MIC se empleaba como producto de partida para la síntesis del plaguicida, de tipo carbamato, CARBARIL o SEVIN. El veneno respiratorio (MIC), proviene del fosgeno (oxicloruro de carbono, COCl 2 ), que es más tóxico. Éste y el fosfuro de aluminio tienen las mismas propiedades tóxicas. Carbaril Sevin - En Bhopal (India), la trágica noche de 2-diciembre-1984, el escape de isocianato de metilo (MIC) desde una factoría de la Union Carbide productora de SEVIN, produjo varios 10 3 de +, la intoxicación de más personas, unas catalogadas como inválidas permanentes, por lesiones en pulmones.

7 Insecticidas organofosforados Son ésteres de fostato, con O sustituidos por S o por otros radicales. (fosfotiolato, fosfotionato, fosfonato, fosforamido, etc) y tienen actividad biológica porque inhiben la acetilcolinesterasa.

8 Derivados del ácido fosfórico H 3 C O CH 3 O P O H 3 C F DIFP CH 3

9 Derivados del ácido fosforo-tiolo-tiónico Hidrólisis y desactivación del Malation en diferentes sistemas biológicos FONOFOS

10 CARBAMATOS: Derivados del ácido carbámico Aldicarb Inhibidores de la acetilcolinesterasa Carbaril Dioxicarb Isolan

11 Las neuronas se conectan mediante sinapsis y se comunican con neurotransmisores SINAPSIS Cuerpo celular Neurotransmisor Extremo del nervio receptor Célula nerviosa Axón Dendritas Terminaciones sinápticas Extremo del nervio transmisor

12 Los neurotransmisores abren poros en las membranas sinápticas, que permiten el paso de iones. Los cambios en la concentración de iones generan el potencial de Membrana o potencial de acción. El potencial de acción se genera por la polarización y despolarización periódica de las membranas. El potencial de acción se transmite de una neurona a la siguiente a través de sinapsis. Así se transmite el impulso nervioso. Las sinapsis suelen establecerse entre un terminal de axón y una dendrita u otro axón de otra neurona Así se conectan las neuronas en el sistema nervioso. Inhibición previene la transmisión

13 SINAPSIS COLINÉRGICA: El neurotransmisor acetilcolina y la enzima acetilcolinesterasa permiten la transmisión de los impulsos nerviosos Con la apertura y cierre de los canales iónicos se va cambiando el potencial de la membrana. La Acetil colina (Ach) abre canales y despolariza la membrana; la acetilcolinesterasa (AChE) permite que se repolarice de nuevo la membrana.

14 Axón terminal Acetilcolina Receptor de Acetilcolina Los compuestos organofosforados inhiben la actividad enzimática de la ACETILCOLINESTERASA y paralizan la transmisión nerviosa colinérgica Membrana post-sináptica Neurotransmisor: ACETILCOLINA Se une a su receptor Abre canales iónicos Se transmite el impulso nervioso Es degradada por la enzima: Acetilcolinesterasa H + 3 ACETATO COLINA

15 Las esterasas son enzimas que hidrolizan ésteres Tanto los plaguicidas organofosforados, como los carbamatos, tienen estructuras de ésteres. Los ésteres son hidrolizados por esterasas. Enzima Enzima

16 ACETILCOLINA Acetilcolinesterasa 3 ACETATO COLINA La acetilcolinesterasa es una esterasa que sigue un mecanismo de acción propio de las SER-proteasas Tiene en el centro activo un resto de SER y cursa con un mecanismo de acción catalítica del tipo: Catálisis covalente, con la generación de un intermediario covalente transitorio.

17 LA INHIBICIÓN DE LA ACETILCOLINESTERASA por ORGANOFOSFORADOS es IRREVERSIBLE por tanto sus efectos adversos no son fáciles evitar CENTRO ACTIVO DE LA ENZIMA Lugar esteárico ENZIMA Lugar aniónico CENTRO ACTIVO DE LA ENZIMA Unida la Acetilcolina que se hidroliza Unido irreversiblemente el paration Los organofosforados forman un éster estable con el OH de la SER del centro activo de la Enzima y la reacción no prospera; la enzima queda bloqueada e inactiva. Los carbamatos forman ésteres menos estables. Soman Envejecimiento Inhibición

18 Enzima inhibida con paration SER RECUPERACIÓN DE LA ACETILCOLINESTERASA TRATAMIENTO CON OXIMAS La estructura de los aductos del paration o del DIPF con la aceticolinesterasa son covalentes y estables. El grupo hidroxilo del resto de SER en el centro activo de la E se encuentra fosforilado irreversiblemente. Enzima inhibida con DIFP + H Acetilcolinesterasa reactivada PAM REACTIVACIÓN de la acetilcolinesterasa con I- DE ALDOXIMA DE METILPIRIDINA (PAM). El PAM tiene un ión amonio cuaternario que se une al lugar aniónico del centro activo de la E inhibida. El grupo hidroxilamina del PAM ataca al fosforilo de la E inhibida, liberando un complejo PAM-DFP y produciendo la regeneración de la acetilcolinesterasa.

19 La protección física es la mejor prevención. Para fallos en la protección física: trajes, guantes, botas y máscaras. Se ha diseñado la defensa individual: AUTO-ADMINISTRACIÓN DE ANTÍDOTOS Autoinyector de antídotos 2 mg de Atropina y 600 mg de Cl de pralidoxime ATROPINA, benacticina Son antagonistas de la Acetilcolina; la 1ª bloquea los receptores muscarínicos. Estos tratamientos son válidos para dosis que alcancen hasta algo más de la DL 50 Para dosis más graves, además es necesaria respiración asistida. PRETRATAMIENTO: PIRIDOSTIGMINA (Carbamato): Inhibidores reversibles de la Acetilcolinesterasa, previene la unión de los agentes nerviosos y sus efectos. En su presencia, la formación de ésteres estables entre la ENZIMA y los organofosforados será más lenta. OXIMAS: PRALIDOXIME Reactivan a la acetilcolinesterasa que ha sido inhibida por un agente nervioso. Es más eficaz en aquellos órganos donde abundan los receptores nicotínicos (uniones neuromusculares o placas motoras)

20 MONOOXIGENASAS El citocromo P450 transforma los xenobióticos en derivados más polares y a veces más tóxicos, el paraoxion es 9000 veces más tóxico que su precursor Malation INSECTOS Cit P450 Malaoxon Paraoxon (x 9000)

21 ESTERASAS Las esterasas son enzimas hidrolíticas que descomponen ésteres, lo que generalmente significa su desactivación. Productos de hidrólisis Las dotaciones enzimáticas de los organismos son diferentes y hacen que las HIDRÓLISIS de los organofosforados sean distintas. Esto explica las toxicidades diferenciales o específicas de acción de algunos compuestos sobre algunos organismos y no sobre otros.

22 Las esterasas hidrolizan los ésteres fosfato hasta derivados más inactivos. Los organismos con actividades esterasas en suero pueden paliar mejor el impacto tóxico de los Insecticidas organofosforados o de los agentes nerviosos. Esto es lo que ocurre en mamíferos. Aunque el efecto tóxico siempre dependerá de la dosis del compuesto. Los insectos no tienen estas actividades o las poseen de forma minoritaria y sí que tienen actividades enzimáticas O.F.M. Cit P450, que transforman metabólicamente a los compuestos organofosforados en derivados, a veces, más tóxicos. Además, la transmisión nerviosa en insectos es siempre colinérgica, por lo que los insecticidas organofosforados paralizan inmediatamente todos sus sistemas. Todos estos factores hacen que algunos insecticidas sean específicamente más activos contra los insectos. Los carbamatos tienen la ventaja de que inhiben la acetilcolinesterasa reversiblemente.