Leucemia cutis aleucémica

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1 Trabajos originales Leucemia cutis aleucémica Presentación de un caso clínico y revisión de la bibliografía 7 Adolfo Rubén Reizner 1, Marcela García Simón 2, Yamila B. Amicarelli 3, José G. Casas 4 y Diego Petrina 5 RESUMEN Se define como leucemia cutis (LC) a la infiltración de células leucémicas a nivel de la piel. Generalmente ocurre durante el curso de una leucemia ya diagnosticada y sugiere una recaída o resistencia al tratamiento. Sin embargo, la piel puede ser la primera manifestación de la neoplasia o presentarse sólo el compromiso cutáneo sin manifestación en sangre o médula ósea, denominándose a este cuadro leucemia cutis aleucémica (LCA). Presentamos un paciente de sexo masculino de 66 años, con diagnóstico de leucemia cutis aleucémica, el cual recibe tratamiento con citarabina, corticoides, y radioterapia superficial, presentando una sobrevida superior a tres años con dicha patología. Palabras clave: lecucemia cutis; leucemia cutis aleucemica ABSTRACT Aleukemic leukemia cutis: case report and literature review Leukemia cutis (LC) is defined as the infiltration of the skin by leucemic cells. Generally occurs during the course of an already diagnosed leukemia and suggests a relapse or refractory to treatment. However, the skin may be the first manifestation of the neoplasm, or presenting without a cutaneous manifestation in blood or bone marrow, denominating this entity as aleukemic leukemia cutis (ALC). We describe a 66 year-old male, with diagnosis of ALC, treated with citarabin, steroids, and radioterapy, showing a survival exceeding three years with this disease. Key words: leukemia cutis; aleukemic leukemia cutis INTRODUCCIÓN La leucemia es una neoplasia maligna que afecta al sistema hematopoyético. Las manifestaciones de la enfermedad aparecen paulatinamente y se deben a la disminución de las células sanguíneas normales de las tres series, y a la infiltración de los órganos por células atípicas. Las manifestaciones dermatológicas se clasifican en inespecíficas (basadas en la anormal hematopoyesis o desórdenes paraneoplásicos cutáneos) y especificas 1,2. Estas últimas incluyen a todas las lesiones caracterizadas por infiltrados de células leucémicas en la piel, denominándose así a la Leucemia Cutis (LC) como una entidad distinguida y separada de otros desórdenes dermatológicos manifestados en el curso de una leucemia 3. CASO CLÍNICO Paciente de 66 años, sexo masculino. Antecedentes personales: Hipertensión arterial, depresión, enfermedad de Parkinson. Examen físico: Pápulas, placas y nódulos eritematovioláceos, redondos y ovalados, de 0,5 a 3 cm de diámetro, indurados de límites netos, con bordes definidos, en cara, dorso y tronco de dos meses de evolución, asintomáticos (Figs.1 y 2). Sin adenopatías ni visceromegalias. 1 Médico Dermatólogo de Corporación Médica de General San Martín 2 Médica de planta de dermatología del Hospital Tornú. Dermatóloga de la Corporación Médica de San Martín 3 Médica cursista de la Carrera de especialista Hospital Tornú 4 Sub-Jefe Servicio de Anatomía patológica Hospital Alemán 5 Médico Dermatólogo de Corporación Médica de General San Martín Recibido: Aceptado para publicación: Arch. Argent. Dermatol. 63: 7-12, 2013

2 8 Trabajos originales Leucemia cutis aleucémica Fig. 1: Pápulas eritematosas, en tórax y miembros. Fig. 2: Pápulas eritematosas, algunas confluyen formando placas en el dorso. Exámenes complementarios: Biopsia cutánea: Infiltración dérmica difusa por células mononucleares de aparente estirpe linfohistiocitaria (Figs. 3, 4 y 5). Inmunomarcación: CD68 claramente + y en menor medida CD4 (Figs. 6 y 7). CD 45, CD 1ª, CD3, CD 7, CD8, CD 20, CD 79a, CD 30 negativos. Figs. 3, 4 y 5: Tinción con hematoxilina-eosina: se observa piel con infiltración dérmica difusa por células mononucleares de aparente estirpe linfohistiocitaria.

3 Adolfo Rubén Reizner y colaboradores 9 Fig. 6: Inmunomarcación positiva para CD 68. Fig. 7: Algunas células positivas para mieloperoxidasa, se observa además positividad para CD4. Laboratorio: Hematocrito (HTO) 49 % Hemoglobina (Hb) 16,4 g/dl Glóbulos blancos (GB) 8700 por mm 3 Plaquetas: Eritrosedimentación: 10 mm Neutrófilos: 61%, linfocitos: 31%, eosinófilos: 2%, monocitos: 6 %. Tomografía axial computada de abdomen y pelvis: sin evidencia de visceromegalias ni adenopatías Punción Aspiración de médula ósea: Los caracteres morfológicos y el perfil inmunológico corresponden a una médula ósea activa normocelular con discreta hiperplasia de la serie eritroide. No se observa patología a nivel de la serie mielomonocítica. Por lo que es considerada una punción aspiración de médula ósea con resultado negativo. Con dichos hallazgos se arriba al diagnóstico de leucemia cutis aleucémica. Luego de evaluación y consenso por los servicios de dermatología y hematología, inicia tratamiento quimioterápico con citarabina y corticoides, presentando remisión de las lesiones cutáneas a los 12 meses aproximadamente, luego de los cuales presenta nuevas lesiones cutáneas (Fig. 8). Se realiza biopsia de piel y médula ósea, interpretándose cuadro de recaída de leucemia cutis por lo cual realiza tratamiento conjunto con quimioterapia, durante 3 meses, y radioterapia que consistió en la irradiación corporal total con un equipo de acelerador lineal con bajas energías de electrones (6 MeV), remitiendo las lesiones en un período aproximado de 18 meses. El paciente presenta un nuevo episodio de brote de lesiones nodulares cutáneas, acompañado de episodio de neutropenia febril, por lo que es internado e inicia tratamiento antibiótico, evolucionando desfavorablemente y falleciendo a las 48hs de internación. COMENTARIOS Se define como leucemia cutis (LC) a la infiltración de células leucémicas a nivel de la piel 2,4. Generalmente ocurre durante el curso de una leucemia ya diagnosticada y sugiere Fig. 8: Placas y nódulos eritematovioláceos en cara, tronco y miembros superiores. una recaída o resistencia al tratamiento. Sin embargo, la piel puede ser la primera manifestación de la neoplasia o presentarse sólo el compromiso cutáneo sin manifestación en sangre o médula ósea, denominándose a este cuadro leucemia cutis aleucémica (LCA). Existen otras denominaciones en la literatura que tienen relación con el tipo histológico del infiltrado. En los casos en los que el infiltrado es a predominio de precursores granulocíticos se denomina sarcoma mieloide, sarcoma granulocítico o leucemia primaria extramedular. Para aquellos en los que el infiltrado está compuesto por pre-

4 10 Trabajos originales Leucemia cutis aleucémica cursores monocíticos neoplásicos se denomina sarcoma monoblástico 5,6. La LC está frecuentemente relacionada con enfermedad diseminada y en ocasiones puede ser marcadora de recidiva, por lo tanto se considera un signo de mal pronóstico. La LC se observa con mayor frecuencia en las leucemias monoblásticas agudas (LA M5) o mielomonoblásticas (LA M4). La incidencia y prevalencia de LC es baja, entre el 2 y el 10% de todas las leucemias, y varía según el tipo de leucemia: la LA M5 en primer lugar (25-31% de los casos) y la LA M4 (10-20%) 7. Afecta a adultos en su mayoría y no se observan diferencias significativas entre ambos sexos 5,8. La relación descripta entre las manifestaciones hematológicas y cutáneas de la leucemia es la siguiente: 55% presenta manifestaciones hematológicas y dentro del año manifestaciones cutáneas; 38% presentan diagnóstico simultáneo; y 7% presentan sólo manifestaciones cutáneas al inicio 7. Si bien los mecanismos patogénicos de esta enfermedad son desconocidos, está ampliamente aceptado su pronóstico grave. En la mayoría de los casos publicados se describe la expresión completa del proceso hematológico (con mayor frecuencia leucemias agudas monocíticas ó granulocíticas) en los 10 a 14 meses posteriores al inicio del cuadro cutáneo, así como una supervivencia media de unos 22 meses 8. Si bien su etiopatogenia es desconocida, se han observado anomalías numéricas a nivel del cromosoma 8 en pacientes con leucemia mieloide y LC. En la LA M5 por técnicas de inmunofluorescencia e hibridización, podemos observar trisomía del cromosoma 8 y en menor frecuencia se describieron tetrasomías y pentasomías 9. Uno de los fenómenos moleculares que explicaría la invasión de las células leucémicas a la piel es el siguiente: las células T de memoria presentan en su superficie el antígeno (S) cutáneo del linfocito (CLA) con un receptor específico de quimioquina (CCR4), los cuales se unen a las selectinas de las vénulas postcapilares de la dermis iniciando la migración y anclaje de las células leucémicas. Esta unión a receptores específicos junto con selectinas, moléculas de adhesión (ICAM 1), quimioquinas y el antígeno asociado a linfocito funcionante 1 (TARC), permitirían la migración y anclaje de las células leucémicas en la dermis 9. El mecanismo del secuestro de los linfocitos B en la piel no está definido 9. Podría explicarse en parte por la expresión del CLA circulante en inmunoglobulinas secretadas por las células B. Las manifestaciones dermatológicas de la leucemia son variables y se dividen en inespecíficas y específicas. Las manifestaciones inespecíficas o leucemides se presentan en el 25-40% de los pacientes con leucemia, siendo el resultado de alteraciones hematológicas (equimosis, petequias), inmunosupresión (infecciones) y también como síndromes paraneoplásicos (síndrome de Sweet, pioderma gangrenoso, eritema multiforme, eritema nodoso) 10. Las manifestaciones específicas afectan más frecuentemente a la piel que a las mucosas y anexos cutáneos. Se presentan en el 60 % de los casos como pápulas, nódulos o placas 5,2,6,11. Estas lesiones pueden ser únicas o múltiples, eritematosas, purpúricas o pardas. Se presentan con mayor frecuencia en tronco, extremidades y cara. 1,2,7 Las lesiones, cuando responden al tratamiento, resuelven sin dejar cicatriz 1. Pueden afectar un área circunscripta o manifestarse como un rash exantemático. Generalmente son asintomáticas, aunque en algunos casos los pacientes refieren prurito y dolor. Las diferentes velocidades de crecimiento de las formas cutáneas pueden servir para orientarnos en el diagnóstico de los distintos tipos de leucemia. La velocidad de crecimiento rápida está asociada a leucemia aguda, mientras que la lenta a leucemia crónica 3. Existe cierta relación entre la topografía de las lesiones y el tipo de leucemia implicado. En cara y extremidades, las más frecuentes son las leucemias agudas y leucemias linfáticas crónicas. En tronco, la leucemia mieloide crónica; y cuando la afección es difusa, la leucemia monocítica 2. Otras formas menos frecuentes son las ulceradas, ampollares, eritrodérmicas, eritema figurado y paroniquia 10. Las úlceras frecuentemente se presentan como formas únicas, en sitios como escroto o articulaciones, de tamaño variable y fondo purulento o hemorrágico. Las formas ampollares se ubican en dedos, manos y brazos. Presentan contenido variable (purulento, hemorrágico o claro), y son simétricas 5,12. En la cara la transición del eritema a nódulo o placa infiltrada da una apariencia grotesca que se ha denominado facies leonina 3. En la mucosa oral frecuentemente se observa hiperplasia gingival, la cual presenta tendencia al sangrado y a necrosar fácilmente 1,13. Una forma especial de LC es el cloroma, el cual es un tumor nodular que afecta a dermis y ganglios linfáticos del sistema gastrointestinal, de color verdoso-amarillento y tamaño variable 3,14. Algunos autores lo consideran una manifestación exclusiva de la leucemia mieloide aguda, pero se ha descripto asociado a otros síndromes linfoproliferativos. En los infantes la presentación clínica de LC difiere de los adultos. En los pacientes pediátricos la mayor frecuencia de estas lesiones se presenta asociada a leucemias congénitas 2. El diagnóstico de LC se basa en la histopatología (patrón de infiltrado en la piel), cambios citológicos y en el inmunofenotipo de las células tumorales, siendo éste el más específico. La mayoría de los tipos de leucemia presentan características histopatológicas comunes, éstas son 15 : Infiltrados de células blásticas en dermis e hipodermis con predominio perianexial y perivascular La epidermis suele no estar comprometida En el límite dermo-epidérmico es característica la aparición de una banda de dermis papilar respetada 3,13. De acuerdo a la estirpe celular podemos observar distintos cambios histopatológicos: Sarcoma mieloide (granulocítico): infiltrado nodular

5 Adolfo Rubén Reizner y colaboradores 11 con distribución perianexial o perivascular, o intersticial y difuso. Las células neoplásicas son grandes, con citoplasma eosinófilo, pueden observarse figuras mitóticas. Sarcoma mieloide (monoblástico): el infiltrado puede ser nodular, con distribución perianexial e intersticial difusa. Afecta frecuentemente al tejido subcutáneo. Leucemia/linfoma linfoblástico agudo precursor de células B o T: el infiltrado es profundo, con epidermotropismo negativo. Las células son monomorfas y en todo el contorno nuclear se observa cromatina, son frecuentes las mitosis. Leucemia linfática crónica/leucemia linfocítica de células pequeñas: se caracteriza por linfocitos pequeños y monótonos distribuidos en tres patrones: - Perivascular y perianexial - Nodular y difuso - Tipo banda Enfermedades linfoproliferativas de células T: infiltrado heterogéneo con linfocitos T pleomórficos. En el estudio de inmunofenotipo podemos observar los siguientes marcadores: Mieloperoxidasa y lisozima: son marcadores de granulocitos, monocitos y macrófagos. En las neoplasias mieloides son positivas y en las neoplasias linfoides negativas. CD 56: es una molécula de adhesión de las células neurales expresado en las células natural killer, linfocitos T y monocitos. Es positiva para este marcador la leucemia mieloide aguda con diferenciación monocítica. La expresión de CD 56 no ha sido asociado a la presencia de leucemia cutis en pacientes con leucemia mieloide aguda. CD 68/KP-1: es positivo en pacientes con leucemia mieloide aguda. CD117: es positivo también en pacientes con leucemia mieloide aguda incluyendo las formas mieloblásticas. CD2, CD3, CD4, CD5: se observan en leucemia/linfoma de células T del adulto. CD1a, CD3, CD 10, TdT: se expresan en leucemia/linfomas precursoras de células T. Si los cambios cutáneos preceden a la enfermedad sistémica debe realizarse mediciones en sangre periférica, biopsia de médula ósea, y los estudios complementarios necesarios para descartar enfermedad hematológica de base 4. Los pacientes con LC presentan compromiso meníngeo en el 40% de los casos por lo que se recomienda el estudio de líquido cefalorraquídeo. 10 Los diagnósticos diferenciales de acuerdo al tipo y distribución pueden simular distintas afecciones dermatológicas: Pápulas y nódulos solitarios: semejan a metástasis cutáneas de otras neoplasias, por ejemplo el cáncer de mama. 7 Hemorragias, nódulos o placas en miembros inferiores y tronco: pueden simular vasculitis alérgicas, Sarcoma de Kaposi. Nódulos con eritema: pueden parecer eritema nodoso, micosis fungoide o distintos cuadros de paniculitis. Lesiones exantemáticas diseminadas o lesiones nodulares múltiples: debe descartarse exantemas virales, erupción papular por drogas, pitiriasis rosada, sarcoidosis y sífilis. Eritema circunscripto en la cara: pueden simular dermatitis seborreica, lupus eritematoso sistémico (LES) 12. En cavidad oral: debe diferenciarse la hiperplasia gingival leucémica, de la hiperplasia gingival producida por ciertos medicamentos (ciclosporina, fenitoina, nifedipina) 3,5. La LC es una manifestación de una enfermedad sistémica, por lo tanto el tratamiento debe ser realizado de acuerdo a la enfermedad de base del paciente. El uso de quimioterapia sistémica está claramente indicado en aquellos pacientes que tienen diagnóstico de leucemia humoral o por punción de médula ósea. En pacientes con LCA su uso es controversial. Existen estudios que demuestran una mayor supervivencia y menor tasa de desarrollo de leucemia en pacientes tratados desde el inicio del cuadro dermatológico. Por lo tanto se debe evaluar el riesgo/beneficio para cada paciente, incluyendo la toxicidad quimioterápica antes de iniciar cualquier tratamiento. 8, 16 La quimioterapia sistémica sola no ha demostrado remisión del cuadro cutáneo. Por esta razón debe utilizarse en conjunto la radioterapia con baño de electrones (electrón beam) 10,11, que sí logra la remisión del cuadro dermatológico. De no ser tratada puede considerarse a la piel como un reservorio y ser origen de una recaída posterior. En general la aparición de LC es un signo de mal pronóstico. La presencia de LC está asociada en la literatura a una sobrevida de 1 año. CONCLUSIÓN La LC es una entidad poco frecuente, puede presentarse como primera manifestación de una patología hematológica o como un marcador de recidiva. La LC presenta diferentes formas clínicas, específicas e inespecíficas, muchas veces difícil de diferenciar de un proceso benigno, por lo tanto todas las manifestaciones cutáneas de evolución no habitual deben ser estudiadas para diferenciarlas de un proceso maligno. La mayoría de los estudios concluyen que la presencia de LC asociado a LMA o LMC, significa una conducta más agresiva y sobreviva más corta. El pronóstico en pacientes con diagnóstico de LC es desalentador, alrededor del 88% de los pacientes mueren en el primer año luego de realizado el diagnóstico. El tratamiento de la LC debe ser realizado por un equipo multidisciplinario (dermatología/hematología) y estar enfocado a la enfermedad hematológica de base, como así también a las manifestaciones cutáneas, evaluando a cada paciente en particular. BIBLIOGRAFÍA 1. Blázquez Sánchez, N.; Fernández Canedo, M.I.; Cardeñoso Álvarez, E.; Morán, M.; Unamuno, P.; Antúnez, P.; Martín Pascual, A.: Leucemia cutánea aleucémica. 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