TERAPIA GENICA COMO TRATAMIENTO PARA LA INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA HUMANA SCID -X1, SOLUCION O PROBLEMA?
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- Mercedes Ayala Quintero
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1 TERAPIA GENICA COMO TRATAMIENTO PARA LA INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA HUMANA SCID -X1, SOLUCION O PROBLEMA? Por: Jimena Hurtado Sánchez Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana Abril de 2005 En la actualidad, y en vista de que los avances en biología molecular han demostrado que la mayoría de las enfermedades crónicas tienen una base genética, se han buscado opciones múltiples de tratamiento que den la pauta para la cura de estas. Uno de los mas importantes, y que se ha venido desarrollando y aplicando aproximadamente desde la década de los 90'tas, es la denominada Terapia Génica. Que es la Terapia Génica? núcleo de las células humanas y se unen al mensaje génico (mrna), bloqueando la lectura del mensaje o destruyéndolo. Este tratamiento se ha polemizado en el mundo, puesto que el lugar de inserción de los genes, transportados por retrovirus o medicamentos no se puede prever, de modo que este podría producirse cerca de un oncogén y activarlo poniendo pues, en marcha su maquinaria de desarrollo tumoral lo cual conllevaría a la aparición de colonias celulares malignizadas. La Terapia Génica es un tratamiento que se encuentra basado en el desarrollo de medicamentos o virus atenuados que permiten la incorporación de genes normales al organismo del afectado, para suplir la función de genes ausentes o deficientes en el. El propósito de este tratamiento se lleva a cabo a partir de la síntesis de genes normales en un laboratorio, los cuales posteriormente son introducidos en virus atenuados. Luego, estos virus son administrados al paciente con el fin de infectar sus células y así dejar su carga genética en ellas. Una segunda área en terapia génica es la producción de medicamentos para disminuir la expresión de genes nocivos. En este caso, se administran trozos pequeños de DNA, que entran al Sin embargo, algunas enfermedades genéticas como las catalogadas Inmunodeficiencias Severas se han tratado insistentemente con este tipo de tratamiento. Una de las principales, y que ha causado más polémica por los resultados obtenidos ha sido la Enfermedad de Inmunodeficiencia Combinada Severa Humana SCID -X1 o Enfermedad de los Niños Burbuja. Que es la Inmunodeficiencia Severa Humana Ligada al X? La Inmunodeficiencia Combinada Severa Humana ha sido descrita como un desorden hereditario, caracterizado por el bloqueo temprano de las líneas linfocitarias T y Natural Killer, como consecuencia de mutaciones en el gen
2 que codifica para receptores de Citokinas γc 1. Dichos receptores participan activamente en el proceso de diferenciación y desarrollo adecuados de los linfocitos antes mencionados, y al estar mutados no permiten la evolución de estas líneas en el organismo del afectado. Las mutaciones del gen codificador para γc, se presentan como resultado de la expresión de un receptor en la cola de la proteína de membrana P1- R289, o por el truncamiento de otra proteína transmembranal P2, que por tanto no se expresa correctamente en la superficie membranal de la célula. Este truncamiento es común en diferentes locus manifestándose así: Arg 289-stop. Deleción del exón 6. Deleción del exón 4. Tyr 219-stop. Gln 258-Ala. linfocitos B. Por ello los niños que últimamente han presentado esta grave enfermedad han sido sometidos a un aislamiento total hacia todo medio externo, consistente en una burbuja esterilizada, la cual se mantiene bajo un estricto control, tratando de mantenerla fuera de contacto con todo agente que pueda ocasionar daño a su habitante, tales como bacterias, virus, entre otros, y que además proporciona las condiciones normales básicas para que el niño pueda vivir en ella, tales como temperatura, oxigeno, dióxido de carbono etc. De aquí el Nombre popular de la enfermedad en cuestión, Niños Burbuja. Adicional a la burbuja y todos sus controles, estos niños son constantemente inyectados con antibióticos e inmunoglobulinas que actúan de manera complementaria a la esterilización de la burbuja y a la carencia de las dos líneas linfocitarias en sus organismos. El diagnostico para la SCDI X1, se realiza a través del conteo linfocitario en sangre periférica, y posteriormente el análisis confirmatorio de la mutación en el gen que codifica para γc. Esta enfermedad es letal en el primer año de vida pues, aunque la línea linfocitaria B se encuentra presente en el organismo de manera normal o incluso incrementada, tratando de compensar la ausencia de las poblaciones linfocitarias T y Killer, infecciones oportunistas pueden atacar el organismo sin que este tenga una forma primaria y efectiva de contraatacarlo, o hacerlo evidente y posteriormente presentarlo a los 1 SCIENCE, Vol Abril 28, Este drástico pero eficaz método es el único que ha permitido de manera inhumana por un lado pero efectiva por otro, la vida de estos pequeños. Cave aclarar que pese al desarrollo de la burbuja, y el constante suministro de medicamentos como antibióticos e inmunoglobulinas, la vida promedio de estos niños es de unos 10 años, cuestión que ha sido motivo de gran interés para los genetistas que a partir de la evolución de la terapia génica buscan no solo prolongar la vida de estos niños, sino que además mejorar sus condiciones de vida, y por que no, llegar a pensar en la posibilidad que se hagan independientes de su burbuja y puedan llegar a tener una vida normal como la del resto de niños de su edad.
3 Terapia Génica en la SCID-X1: desarrollo de líneas linfocitarias Natural Killer y T, P1. Ahora bien y hablando en profundidad sobre el tratamiento para la SCID -X1, lo que se ha utilizado con mayor frecuencia en la terapia génica que se ha establecido para esta enfermedad es la implementación del modelo exvivo. Este se ha llevado a cavo, por ejemplo, en varios pacientes2, a partir de la infusión de un factor de expresión de γc, en dos poblaciones celulares de linfocitos CD34 extraídas de la muestras de sangre o medula ósea roja obtenidas de dichos pacientes, y mantenidas en un medio adecuado para su desarrollo temperatura, nutrición y esterilidad durante tres días, con el fin de determinar cambios en las mutaciones de las proteínas de membrana P1 y P2 antes descritas, tales como la proliferación celular de las líneas afectadas por la carencia o mutación del receptor Citokinas. Para analizar los resultados obtenidos a partir del experimento, se utilizan métodos como: La Inmunofluorescencia, que permite observar como influyo la presencia del factor de expresión de γc en células CD34 que no tenían proteínas transmembranales que expresaran este receptor, P2. PCR, que permitiera analizar cambios o inhibiciones en el receptor expresado en la cola de otra proteína transmembranal, que evidenciaran la acción de γc y por lo tanto la diferenciación y 2 The New England Journal of Medicine, Vol 346. Abril 18 de Posterior a estos experimentos y análisis, y al haber notado una gran proliferación, diferenciación y desarrollo de linfocitos Natural Killer y T, se decidió aplicar este modelo pero de forma Invivo, de tal manera que esto conllevara a cambios en los organismos de los niños afectados y sus reacciones inmunes. El modelo invivo se realizo a partir de la infusión intravenosa de las muestras obtenidas en el modelo Ex-vivo, a los pacientes antes relacionados con la terapia. A dichas muestras se les aplicaron algunas modificaciones con el fin de que fuesen aceptadas adecuadamente por el organismo de estos niños y además para que permitiesen ver la proliferación celular y la expresión de algunos antígenos en las membranas de estas células. Las modificaciones consistieron básicamente en la adición de sustancias como interleuquinas e inmunoglobulinas marcadas con anticuerpos para diferentes antígenos, además de fragmentos de fibronectina y algunas citokinasas las cuales potencian la proliferación de la línea celular CD 34 y contribuyen con el adecuado desarrollo de la terapia del gen para el receptor γc. La infusión fue realizada a partir de un estricto control, durante un periodo de tiempo de aproximadamente tres días al final de los cuales se empezaron a analizar nuevas muestras realizadas, por medio de técnicas como:
4 El análisis de sangre periférica, partir de la separación por centrifuga de los granulocitos y agranulocitos presentes en ellas, y su posterior análisis por citometria de flujo. La utilización de otras técnicas como la Inmunofluorescencia y PCR. A partir de estos análisis de muestras de sangre post-infusión, se detectaron: 1. Incrementos en las líneas CD34 de aproximadamente 24 millones de células por kilogramo de peso, en un periodo de tres días después de la infusión. 2. Un incremento en la proliferación de células Natural Killer, a los 30 días de la infusión, gracias a la presencia del receptor de membrana γc expresado en la proteína transmembranal P2. 3. Presencia de pequeñas concentraciones de Ig M e Ig G, a los 5 meses de la infusión, que indicaban el evidente aumento de las poblaciones linfocitarias NK y T, el cual contribuyo a que se hiciese posible la presentación de anfígenos a linfocitos B. Cave aclarar que esta última reacción detectada en el organismo de estos pequeños se hizo evidente gracias a la marcación realizada con anticuerpos monoclonales, a las inmunoglobulinas presentes en la infusión. Estos hallazgos y cambios en el sistema inmune de los niños tratados se fueron evidenciando hacia los 50 días después de la terapia génica, de manera positiva en la disminución e incluso erradicación de los síntomas frecuentes y comunes que ellos presentaban antes del tratamiento, como lo eran las fuertes diarreas, neumonías por Neumonitis Carinni o por Estreptococos, adenovirus e infecciones pulmonares, constantes lesiones cutáneas con cicatrización prolongada e incompleta, y otros tipos de infecciones a las cuales sus organismos no podían responder. Pero aquí no termina este asunto que aparentemente funciono tan bien y con gran eficacia frente al problema de la SCDI X1. Polémica: Al continuar el seguimiento de los niños tratados con terapia génica, en dos de ellos, se empezó a encontrar en los análisis que constantemente eran realizados a estos como control del tratamiento, múltiples variaciones celulares que indicaban la proliferación errónea de colonias linfocitarias3. Todo esto alarmo a la comunidad médica y genetistas a cargo de estos tratamientos pues se encontraban evidentemente frente a casos de leucemias linfoblásticas, derivadas muy posiblemente de una reacción inesperada y descontrolada en el oncogén LMO2 que conlleva a la proliferación tumoral de estas líneas celulares y que era relacionado directamente con la terapia génica practicada a estos pacientes. A partir de este desastroso descubrimiento para la vida de los dos pacientes involucrados en este 3 SCIENCE, Vol 302. Octubre 17 de 2003.
5 incidente, los médicos e investigadores comenzaron a tratar de averiguar como se había desarrollado esta reacción en las células linfocitarias y a partir de experimentos Ex-vivo como PCR, Northern, Western y Southern Blot, y además de los signos y síntomas presentados por los dos pacientes, (como esplenomegalia que llevo a la expansión del mediastino posterior, anemia, perdía de peso y aparición de infecciones repetidamente, lo que indicaba una posible inmunosupresión), se pudo empezar a dilucidar el hecho de que cuando se introdujo el gen corrector en el genoma de los pacientes, se desencadenó una respuesta en un gen cercano al que codifica para recetores de γc, que tiene el potencial de promover el desarrollo tumoral. Por medio del hallazgo del gen que desencadeno la promoción del desarrollo tumoral, se pudo establecer que como consecuencia de su expresión se ocasionó una proliferación clonal incontrolada de células T maduras en dos de los pacientes más jóvenes tratados con la terapia. En ambos niños se observó que en los clones se había producido una integración del vector de retrovirus que contenía al receptor para γc como en el resto, pero con el promotor del protooncogén LMO2 activo, lo que produjo una transcripción y expresión aberrante del LMO2 provocando así la proliferación celular premaligna, no regulada de una frecuencia inesperada en un loci del gen. Todo esto conllevó a un reforzamiento de la actividad del promotor del gen LMO2 y a su inminente expresión, traducida esta en la enfermedad de Leucemia Linfocitaria Aguda que efectivamente presentaron estos dos pequeños pacientes, aproximadamente unos 30 meses después de comenzado el tratamiento. Posteriormente a estos importantes hallazgos se dio la lamentable muerte de uno de los dos niños a los que se les había diagnosticado Leucemia Linfocitaria Aguda. El otro pequeño continúa en tratamiento en un centro Oncológico de Francia, donde también son atendidos otros niños que al haber sido tratados con terapia génica manifestaron tiempo después la enfermedad. Alrededor de estos casos y sobre la terapia génica se han levantado múltiples polémicas que sostienen en su mayoría que no se debe justificar la aparición de una enfermedad, a partir de la cura de otra, sabiendo que existe una gran probabilidad de que esta se produzca4. Sin embargo, y frente a estos comentarios realizados por investigadores de Estados Unidos, se han tejido otros ha modo de contra parte por los investigadores franceses directamente involucrados con los casos de Leucemia Linfocitaria Aguda asociada con la terapia practicada a pacientes con SCDI X1, Alan Fischer y Marina Cavazzana-Calvo5-6, debido a que son los líderes del grupo conformado por médicos y genetistas de varias partes del mundo en el Hospital de Necker, en Francia, y quienes aseguran que dicho grupo ha realizado investigaciones minuciosas acerca de los tratamientos por medio de terapia génica y sus consecuencias, y que pese a los resultados obtenidos con la implementación de este tratamiento génico, no dejaran de lado su proyecto 4 NATURE, Vol 434. Marzo 10 de SCIECE, Vol Octubre de NATURE, Vol Febrero 10 de 2005.
6 de algún día tratar completa y satisfactoriamente a pacientes con enfermedades tan difíciles de llevar como la de "Los Niños Burbuja" o SCDI X1. Conclusión y/o Reflexión: Frente a un problema que crea tanta controversia y toca tan en profundidad el campo de la bioética solo resta decir, que si el desarrollo de nuevas curas para enfermedades letales como La Inmunodeficiencia Severa Humana Ligada al X trae como consecuencias otras enfermedades como la Leucemia Linfoide Aguda, debemos asumirlas, ya que son enfermedades que a diferencia de la SCDI X1, se han venido presentando diariamente en el mundo y tenemos una mayor referencia para tratarlas. Además debemos ser concientes que para llegar ha desarrollar curas efectivas en su totalidad, y no temporales, para esta clase de enfermedades debemos asumir las consecuencias obviamente tratando que estas no se produzcan, y seguir en la constante búsqueda de sus curas, es decir, que bebemos ponernos del lado de la ciencia y la investigación no con el fin de llegar a dominar en su totalidad las enfermedades que se puedan presentar, sino en pro de mejorar la calidad de vida de millones de personas. Un ejemplo claro de lo anterior es el hecho de poder brindarles una vida "normal" a los niños que padecen de SCDI X1, pues como se sabe estos niños por su condición de inmunosupresión total tienen que vivir aislados del mundo exterior en su burbuja, lejos del aire, la naturaleza, los juegos y todas las cosas y actividades con las que un niño de su misma edad esta normalmente en contacto. Pensando en esta dura realidad que preferiría usted, vivir toda su vida sin conocer lo que sucede a su alrededor, teniendo como mundo solo el entorno del laboratorio donde albergan y controlan su vivienda, o preferiría usted al menos disfrutar por unos años de las maravillas que diariamente nos regala la naturaleza, y la vida, y que muy seguramente los niños burbuja conocen hoy o lo llegaran a hacer gracias a la terapia génica? REFERENCIAS: 1. Cavazzana-Calvo Marina, Hacein- Bey Salima et al. Gene Therapy of Human Severe Combined Immunodeficiency (SCDI)-X1 Disease. SCIENCE 288, (Abril 28 de 2000). 2. Hacein-Bey Salima, Le Deist Francoise et al. Sustained Correction of X-Linked Severe Combined Immunodeficiency by Exvivo Gene Therapy. The New England Journal of Medicine 346, 16, (Abril 18 de 2002) Hacein-Bey Salima, Von Kalle C., et al. LMO2 Associated Clonal T Cell Proliferation in Two Patients alter Gene Therapy for SCID-X1. SCIENCE 302, (Octubre 17 de 2003). 4. Check Erika. Gene Therapy Trials to Restart Following Cancer Risk Review. NATURE 434, 127 (Marzo 10 de 2005). 6. Check Erika. Gene Therapy Put on Hold as Third Child Develops Cancer. NATURE 433, 561 (Febrero 10 de 2005).
7 7. Chinen Javier, PhD, and Puck Jennifer, MD. Successes and Risk of Gene Therapy in Primary Immunodeficiencies. Journal Allergy and Clinical Immunology 113, 4, (Abril de 2004).
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