CARCINOGÉNESIS HEPÁTICA

Transcripción

1 Organización Mundial de la Salud, Agencia para el estudio del Cáncer CARCINOGÉNESIS HEPÁTICA Dr. ANGEL YOBANY SÁNCHEZ M. PATOLOGÍA, 2006 U. NACIONAL. Grupo 1 Grupo 2A Grupo 2B Grupo 3 Grupo 4 Carcinogeno definitivo Carcinogeno probable Carcinogeno posible Evidencia insuficientes No es carcinogeno Causas de Cáncer establecidas a la fecha: -Fumar Tabaco (tabaquismo) -Hepatitis B y C -Infección por Virus papiloma Humano -Infección por H.Pylori -Exposición a luz solar -Dieta deficiente en frutas vegetales SECUENCIA DE LA CARCINOGÉNESIS GÁSTRICA: Infección por H.Pylori Gastritis crónica Atrofia gástrica Metaplasia intestinal Displasia Adenocarcinoma FACTORES AMBIENTALES PREDISPOSICION GENETICA MUCOSA NORMAL GASTRITIS CRONICA SUPERFICIAL GASTRITIS CRONICA ATROFICA METAPLASIA INTESTINAL DIETA H. PLYLORI FACTORES GENETICOS CANCER GASTRICO METÁSTASIS 1

2 MODELO DE HEPATOCARCINOGÉNESIS HEPATOCARCINOGÉNESIS TRANSVERSIÓN G-T, CODON

3 Initiation Carcinógenos químicos Foco displásico Displasia bajo grado Displasia alto grado HC márgenes indefinidos HC NODULAR Small cell Aflatoxina B1 Etanol Cigarrillo Cl de vinilo Expansión clonal Radiación Thorotrast Virus HepatitisB Hepatitis C Nódulo displásico Displasia bajo grado Displasia alto grado HC en nódulo displásico 3

4 FOCOS DISPLÁSICOS NÓDULOS DISPLÁSICOS (alto y bajo grado) Cambio de célula pequeña Cambio de célula grande (1) Parecido con el hepatocarcinoma bien diferenciado (2) Formado por células con tendencia al crecimiento expansivo (3) Se detecta con frecuencia en pacientes con hepatocarcinoma y cirrosis (4) Alta tasa de proliferación celular (5) Disminución en la apoptosis (6) Carecen de expresión de E-caderina Atipia citológica Difusa o focal Hipercromasia nuclear Irregularidad nuclear Basofilia citoplasmática Cambio de célula clara Aumento de la relación núcleo citoplasma Presencia de ocasionales figuras mitóticas EVIDENCIA DE LA NATURALEZA PRECANCEROSA DEL NÓDULO DISPLÁSICO Aumento progresivo en la actividad proliferativa y apoptosis desde el ND hasta el hepato Ca Aneuploidia es característica del ND de alto grado (58.3%). Evolución clonal del ND a hepato Ca LOH en ND de alto y bajo grado (1p, 4q, and 8p) ND y Hepato Ca actividad de telomerasa HEPATOCARCINOMA PEQUEÑO Márgenes indefinidos (más pequeños) Márgenes definidos Small cell 4

5 CLASIFICACIÓN DE LOS TUMORES HEPÁTICOS BENIGNOS Adenomas (biliar y hepatocelular) Cistadenoma biliar Papilomatosis biliar Hemangioma / hemangioendotelioma Linfangioma Leiomiomas Hiperplasia Nodular Focal Pseudotumor inflamatorio Hamartomas PRIMARIOS SECUNDARIOS (METASTÁSICOS) MALIGNOS EPITELIAL MESENQUIMAL GERMINAL OTROS colon (50%), páncreas(73%), HepatoCa Sarcomas (angio, Teratoma Carcinoides Colangio Ca leio, lipo, fibro) maligno Linfomas mama(49%) CistadenoCa Hemangio - estómago(46%), Hepatoblastoma endotelioma epiteliode esófago(41%), pulmón(36%). FACTORES DE RIESGO Infección por HBV y HCV. Cirrosis alcohólica. Consumo de alimentos contaminados con aflatoxina. Consumo de esteroides anabolizantes. Uso de Thorotrast. Uso de agentes inmunosupresores. Otros: exposición apesticidas, hidrocarburos clorados, aminas aromáticas, clorofenoles, etc Hepatitis Parenquimatosas Aguda Crónica Cirrosis Enfermendades hepáticas Hepatobiliares Virales (A,B, C, D, E, G) Fármacos (B,C,D,G) Fármacos Vasculares Geographic Distribution of Chronic HBV Infection HBsAg Prevalence 8% - High 2-7% - Intermediate <2% - Low 5

6 Hepatitis C: Historia Natural HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIÓN N POR VHC 15% (15) EXPOSICIÓN (Fase aguda) 85% (85) VIH/ALCOHOL RESOLUCIÓN 80% (68) CRONICIDAD 20% (17) ESTABLE CIRROSIS 75% (13) 25% (4) LENTA PROGRESIÓN HEPATOCARCINOMA TRANSPLANTE MUERTE Hepatitis C: Virus Hepatitis C Virus RNA (Flavivirus) aa HCV Linfocitos Citoquinas (IFN, TNF) Vida media 3.5 h Gran producción (10 12 partículas virales/d) Variabilidad genética/mutaciones: Genotipos/subtipos/quasiespecies Hepatocito Apoptosis Hepatitis C: Infección Aguda Hepatitis C: Infección crónica Síntomas +/- anti- HCV Síntomas +/- anti- HCV Niveles HCV RNA Niveles HCV RNA ALT ALT Normal Meses Años Tiempo desde exposición Normal Meses Años Tiempo desde exposición 6

7 Pinchazo aguja Riesgo: HIV: 0.3% HCV: 3% HBV: 30% Pinchazo de mayor riesgo: Aguja hueca OJO: Existe vacuna para hepatitis B TUMORES HEPÁTICOS BENIGNOS: Adenomas de Origen Biliar -Raro de más de 1 cm, nunca tienen bilirrubina. Adenomas de celulas hepáticas. -Hasta 30 cm, bien delimitados -Muy similares a tejido hepático normal. -Tendencia a la ruptura espontánea (embarazo) -Importantes por dx. diferencial con hepatocarcinoma. Condiciones que simulan tumores hepáticos ticos: -Hiperplasia nodular focal. -Quistes (tipo hamartoma). -Malformaciones congénitas TUMORES HEPÁTICOS MALIGNOS Epidemiología: Sudeste asiático, China, Japón y Africa del Sur. 106,9 x habitantes. En USA y Europa 1x a 6 veces más frecuente en el hombre. 3ª- 5ª 6ª y 7ª década Factores de riesgo: Cirrosis hepática presente en 50% de los hepatomas. Alcohol. Hepatitis B. Esquistosomiasis. Aflatoxinas del moho del arroz o maní. Químicos. Histología: Carcinoma hepatocelular: 3ª-5ª década. Cirrosis, hepatitis B, aflatoxinas. Colangiocarcinoma: 6ª-7ª década. Inflamación crónica de VB(clonorchis silensis), litiasis, quistes biliares, colangitis esclerosante TUMORES HEPÁTICOS MALIGNOS Hemangiosarcoma: 6ª-7ª década. Químicos como Thorotrast, cloruro de vinilo, arsénico, pesticidas, Cu.. Hepatoblastomas: niños < 5años. Metástasis hepáticas: el tumor más frecuente del hígado 1. páncreas(73%), 2. colon y recto(50%), 3. mama(49%), estómago(46%), 4. esófago(41%), 5. pulmón(36%). 7

8 TUMORES HEPÁTICOS MALIGNOS Morfología: Únicos uniformes. Multifocales como múltiples nódulos. Forma difusa e infiltrativa. El hígado está aumentado dependiendo del patrón de crecimiento del tumor. Propensión a invadir canales vasculares y de dar metástasis vía hematógena. PRESENTACIÓN CLÍNICA Síntomas vagos: debilidad, anorexia, dolor abdomen superior sordo y distensión, baja de peso, hepatomegalia, ictericia, ascitis. Inicio brusco por ruptura tumoral espontánea o traumatismo moderado con hemoperitoneo. Semejando colecistitis, Insuficiencia hepática aguda o bien insuficiencia respiratoria por metástasis pulmonares, fracturas óseas, hemorragia digestiva, Fiebre de causa desconocida, Hepatitis recurrente y también como ictericia obstructiva. DIAGNÓSTICO Laboratorio: FA, Bilirrubinemia, transaminasas indican infiltración hepática. La AFP como indicador en poblaciones de riesgo y en el seguimiento de hepatomas operados. Imágenes: Rx tórax, Ecografías, TAC, RNM, Laparoscopía(Bp), biopsia con aguja guíada por ECO. MARCADORES CLINICOS Y PATOLÓGICOS, EDAD Y SEXO DEL PACIENTE (el género y las hormonas relacionadas, edad) COEXISTENCIA DE HEPATITIS E HÍGADO CIRRÓTICO (la actividad inflamatoria y la reseva hepática) MARCADORES TUMORALES (AFP y AFP mrna ) CARACTERÍSTICAS PATOLÓGICAS DEL TUMOR (Tamaño, Número de tumores y el estado de la cápsula, Invasión venosa y diseminación intra y extrahepática, infiltración por células inflamatorias) MARCADORES CLINICOS Y PATOLÓGICOS, MARCADORES MOLECULARES ESTADO CLÍNICO (Sistema Okuda, TNM, Cancer of the Liver Italian Program, CLIP ). RELACIONADOS CON LA CIRUGÍA (margen quirúrgico, transfusión sanguínea) TERAPIA ADYUVANTE (Terapia adyuvante Preoperativa y Postoperativa) TIEMPO DE RECURRENCIA (el pronóstico es peor cuando ocurren recurrencias tempranas comparado con las recurrencias tardías) MARCADORES CELULARES RELACIONADOS CON MALIGNIDAD RELACIONADOS CON LA ADHESIÓN CELULAR Y LA MATRIZ EXTRACELULAR ANGIOGENESIS RELACIONADO CON LA GENÓMICA Y PROTEÓMICA 8

9 MARCADORES MOLECULARES MARCADORES CELULARES RELACIONADOS CON MALIGNIDAD Ploidia del DNA Actividad Proliferante de las células del HC MARCADORES MOLECULARES RELACIONADOS CON LA ADHESIÓN CELULAR Y LA MATRIZ EXTRACELULAR Morfologia nuclear El gen p53 Reguladores del ciclo celular Genes promotores tumorales y sus receptores Apoptosis relacionada Actividad de Telomerasa Moleculas de adhesión Degradacion de la matriz extracelular MARCADORES MOLECULARES ANGIOGENESIS Densidad Intratumoral de Vasos (MVD) Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF) Factor de Crecimiento Plaquetario derivado del Endotelio (PD-ECGF) MARCADORES MOLECULARES RELACIONADO CON LA GENÓMICA Y PROTEÓMICA Pérdida alélica de 1p, 1q21-23, 2p , 3p24- p25, 8p22, 8p23, 9 p21, 9q, 10, 13q12, 17p13.3, and 22q13 Aberraciones cromosómicas: Ganancias: 1q, 8q, and 20q Pérdidas: 16q, 4q, 17p, 1p, and 8p EXPRESIÓN GÉNICA 9

10 Hepatoca HEPATOCARCINOMA MULTINODULAR 10

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