Peritonectomía y Quimioterapia Intraperitoneal Hipertérmica (HIPEC)

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1 Oñate y Aiello, Cancerología 3 (2008): Peritonectomía y Quimioterapia Intraperitoneal Hipertérmica (HIPEC) en pacientes con Carcinomatosis Peritoneal por Carcinoma Gástrico Luis F. Oñate Ocaña 1 y Vincenzo Aiello Crocifoglio 1 1 Departamento de Gastroenterología, Subdirección de Cirugía. Instituto Nacional de Cancerología de México Resumen LA CARCINOMATOSIS PERITONEAL constituye la causa más frecuente de irresecabilidad, de incurabilidad, de recurrencia después de resección con intento curativo, de morbilidad durante el seguimiento, y de muerte en pacientes con carcinoma gástrico. La cirugía citorreductiva y quimioterapia intraperitoneal hipertérmica es una técnica novedosa que puede ser usada para prevenir recurrencias peritoneales en pacientes de alto riesgo, o puede ser usada como tratamiento de pacientes con carcinomatosis peritoneal establecida. Sin embargo, estas técnicas todavía se encuentran en fase de investigación. Palabras Clave: Cáncer Gástrico, HIPEC, Carcinomatosis Abstract Peritoneal carcinomatosis is the most frequent cause of unresectability, uncurability, recurrence after curative intention resection, morbidity during follow-up, and death in patients with gastric carcinoma. Cytoreductive surgery and hiperthermic intraperitoneal chemotherapy is a novel technique that can be used to prevent peritoneal recurrence in high risk patients, and to manage established peritoneal carcinomatosis. However, this technique is still under extensive research. Key words: Gastric Cancer, HIPEC, Carcinomatosis Correspondencia: Dr. Luis Fernando Oñate Ocaña Departamento de Gastroenterología. Instituto Nacional de Cancerología San Fernando 22, Col. Sección XVI. Tlalpan, México DF, CP Tel: +52 (55) Fax: +52 (55) lfonate@gmail.com 131

2 Peritonectomía y Quimioterapia Intraperitoneal Hipertérmica Antecedentes El carcinoma gástrico (CG) es la segunda causa mundial de muerte asociada a cáncer (1) y en México es la causa más frecuente de cáncer gastrointestinal (2) por lo que constituye un problema grave de salud a nivel nacional y mundial. La mayoría de los pacientes en México se presenta con enfermedad avanzada de manera similar a lo que ocurre en los países occidentales, y la mayoría de los enfermos se presentan con actividad metastásica transcelómica desde momento del diagnóstico o presentan recurrencias peritoneales como sitio único o como parte de un cuadro de enfermedad diseminada con múltiples sitios de metástasis (3). En el Instituto Nacional de Cancerología de México (INCan), desde 1987 hasta 1999 se atendieron 793 casos de CG, de los cuales el 62% fueron etapa IV, principalmente por presentar carcinomatosis peritoneal. El 27% del total se encontraron en etapas IIIa y IIIb, y la mayoría de estos pacientes pudieron someterse a resecciones con intento curativo, tuvieron recurrencia peritoneal como sitio único de recurrencia o asociado a recurrencia local o hepática (3). En la figura 1 se representa la frecuencia relativa por etapas TNM que se observó en el INCan. En pacientes con CG, la carcinomatosis peritoneal constituye la causa número uno de irresecabilidad, la más frecuente de incurabilidad, de IV 62% Ia 3% 2% Ib II 6% IIIb 13% IIIa 14% Figura 1 Frecuencia relativa de etapas TNM de la AJCC- UICC en pacientes con carcinoma gástrico atendidos en el INCan. recurrencia después de resección con intento curativo, de morbilidad durante el seguimiento, y de muerte por CG (4,5). La mayoría de estos pacientes no recibe un tratamiento antineoplásico útil, ya que aún cuando la quimioterapia sistémica con fines paliativos puede mejorar la calidad de vida, rara vez tiene un efecto importante sobre la carcinomatosis peritoneal. Los patrones anatómicos de recurrencia después de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante son esencialmente los mismos que se observan después de cirugía radical sola (6, 7). No se conocen medicamentos antineoplásicos utilizados por vía intravenosa efectivos como tratamiento de la carcinomatosis peritoneal. La cirugía y la radioterapia no son tratamientos adecuados para esta condición. Tradicionalmente, la carcinomatosis peritoneal se ha manejado con paracentesis evacuadoras, con lo que se consigue reducir el volumen de ascitis, y el paciente logra respirar mejor durante unos días o semanas, hasta que se vuelve a acumular la enorme cantidad de líquido intraperitoneal lo que vuelve a incrementar la presión intrabdominal produciendo importante restricción a los movimientos de ventilación (8). La diseminación transcelómica puede contenerse en la cavidad abdominal gracias al peritoneo parietal. Este fenómeno habitualmente progresa hacia la oclusión intestinal o hacia la ascitis maligna, debido a la invasión directa y al flujo del líquido peritoneal (9). Los sitios predilectos de diseminación transcelómica son el fondo de saco de Douglas, la corredera parietocólica izquierda y al espacio subfrénico derecho. Sin embargo, el fenómeno de diseminación transcelómica, eventualmente afecta la totalidad de la cavidad abdominal, incluyendo peritoneo parietal, y todos los órganos que presentan peritoneo visceral (9). La localización de la enfermedad neoplásica en la cavidad peritoneal, en ausencia de actividad metastásica a otros órganos, hace que resulte atrac- 132

3 Oñate y Aiello, Cancerología 3 (2008): tivo intentar la citoreducción completa seguida de quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC), que se ha desarrollado desde hace más de 20 años en el caso particular del CG (10). Desde entonces se ha intentado una citoreducción quirúrgica extensa asociada a quimioterapia intraperitoneal, ya que los agentes antineoplásicos tienen un limitado poder de penetración a través del peritoneo, y la actividad peritoneal mínima favorece los resultados de este abordaje. La penetración de quimioterapia aplicada por la vía sistémica está muy limitada por la barrera peritoneal que impide un efecto adecuado en las neoplasias intraperitoneales. La quimioterapia aplicada por la vía intraperitoneal permite tener un efecto importante sobre las lesiones metastásicas peritoneales sin esta limitación (11). Por otro lado, la infusión hipertérmica permite modificar la función de las membranas celulares, el citoesqueleto, la síntesis de macromoléculas y los procesos de reparación del DNA, potenciando el efecto de diversos agentes antineoplásicos como 5 fluorouracilo, oxaliplatino, mitomicina C, irinotecan, gemcitabine y cisplatino. Este abordaje permite una mayor exposición tumoral al medicamento y por otro lado, reduce la toxicidad asociada a la infusión sistémica (11). También es claro que la infusión transoperatoria tiene ventajas sobre la infusión postoperatoria. Evita la reducción del efecto producido por las adherencias postoperatorias, reduce la viabilidad de células tumorales exfoliadas y reduce las complicaciones asociadas al manejo de catéteres intrabdominales (11). Peritonectomía Con el término peritonectomía nos referimos a una serie de procedimientos quirúrgicos que se han diseñado con el objetivo de asistir en el tratamiento de las neoplasias de superficie peritoneal, independientemente de su origen primario (12). Estos procedimientos se han definido con claridad y corresponden a seis procedimientos: 1) Omentectomía del epiplón mayor con esplenectomía; 2) peritonectomía del cuadrante superior izquierdo; 3) omentectomía del cuadrante superior derecho; 4) omentectomía del epiplón menor con colecistectomía y bursectomía de la retrocavidad; 5) peritonectomía pélvica con resección en guante del colon sigmoides; y 6) antrectomía. La cirugía citorreductiva incluye la resección del tumor primario y los procedimientos de peritonectomía que se requieran en cada caso dependiendo de la extensión de la enfermedad. Durante el período transoperatorio, una citoreducción óptima permite un efecto óptimo de la HIPEC, eliminado los implantes que no pueden verse sobre la superficie peritoneal, reduciendo al máximo la probabilidad de recurrencia. En términos generales se considera que estos procedimientos requieren una gran infraestructura humana y tecnológica, se asocian a alta morbilidad y requieren habitualmente de una unidad de cuidados intensivos. Por otro lado, los mecanismos moleculares asociados a la diseminación transcelómica no han sido definidos con claridad y por lo tanto no se han desarrollado agentes farmacológicos contra blancos moleculares específicos. Actualmente existen varios métodos experimentales que se están evaluando para el tratamiento de la enfermedad transcelómica en CG, en términos generales: 1) la quimioterapia intraperitoneal postoperatoria inmediata, y 2) HIPEC. Sólo la HIPEC se ha asociado a los procedimientos de peritonectomía como tratamiento experimental en estos pacientes. Quimioterpia Intraperitoneal en Cáncer Gástrico La quimioterapia intraperitoneal en pacientes con CG se utiliza desde hace casi 30 años (13), aunque solo recientemente se ha iniciado su evaluación en muchas instituciones a nivel mundial. Los primeros trabajos de quimioterapia intraperitoneal normotérmica se reportan desde 1982, sugiriendo que las células neoplásicas libres en 133

4 Peritonectomía y Quimioterapia Intraperitoneal Hipertérmica cavidad peritoneal eran viables y capaces de implantarse a distancia (14), y que una sola dosis intraoperatoria de mitomicina-c era capaz de inactivarlas definitivamente (13). Existen algunos estudios fase II, en uno de ellos se reporta el uso de quimioterapia intraperitoneal hipertérmica por laparoscopía en 5 pacientes con CG avanzado con carcinomatosis peritoneal extensa asociada a ascitis clínicamente significativa con resultados alentadores, logrando el control de la ascitis y una paliación adecuada (15). En este estudio no se realizó citoreducción, y se colocaron dos catéteres, uno de entrada y uno de salida de la infusión, utilizando una solución de mitomicina-c y cisplatino. No hubo mortalidad operatoria, y los cinco pacientes tuvieron un control adecuado de los síntomas asociados a la ascitis a tensión, aún cuando no se realizó evaluación de la calidad de vida (15). Un estudio fase III realizado en Corea desde 1990 hasta 1995 en pacientes con CG, en donde 125 recibieron quimioterapia intraperitoneal postoperatoria temprana (EPIC) con mitomicina-c y 5-fluorouracilo después de la resección quirúrgica estándar y 125 pacientes fueron sorteados a recibir solamente la resección quirúrgica estándar (16). La resección quirúrgica estándar fue la gastrectomía subtotal o total con linfadenectomía D2. El grupo experimental tuvo una supervivencia a 5 años de 54% y el grupo control 38%, con p=0.028 (16). Estas ventajas se conservan particularmente en los subgrupos con metástasis a ganglio linfático, con invasión de la serosa, y en etapa III y IV (16). Este estudio es muy importante, porque sugiere una alternativa de tratamiento potencialmente muy efectivo y radicalmente diferente al enfoque tradicional Norteamericano y Europeo. HIPEC en Cáncer Gástrico Sin duda que la adición de soluciones hipertérmicas al baño peritoneal con aplicación de la quimioterapia intraperitoneal con un protocolo transoperatorio constituye un paso adelante en el tratamiento de la carcinomatosis peritoneal en Figura 2 Quimioterapia intraperitoneal hipertérmica intraoperatoria (HIPEC) con la técnica cerrada CG. La hipertermia incrementa el efecto citotóxico de los agentes antineoplásicos. La figura 2 muestra un paciente con CG al que se le realizó una gastrectomía total radical con linfadenectomía D2, y posteriormente un lavado peritoneal quimioterapia a base de mitomicina-c y 5-fluorouracilo con solución hipertérmica a 42 C durante 90 minutos previamente al procedimiento de reconstrucción. Un estudio fase III realizado en pacientes sometidos a cirugía con intento curativo por CG, reporta el uso de HIPEC después de resección quirúrgica estándar como tratamiento adyuvante en 52 pacientes, y se comparó con 51 pacientes sometidos solamente a resección quirúrgica estándar. El protocolo de HIPEC incluye un baño para diálisis peritoneal al 1.5% con mitomicina-c a 10 μg/ml, con temperatura de entrada a 44 C durante 2 horas (17). En el subgrupo de pacientes con invasión a la serosa se encontró una supervivencia a 5 años de 58.6% en el grupo experimental, y 44.4% en el grupo control (p=0.038). Los sitios de recurrencia mas frecuentes fueron locoregionales en el grupo experimental, mientras que en el grupo control fueron peritoneales (17). Este estudio concluye que la citoreducción completa seguida de HIPEC es efectiva para prevenir y tratar metastasis peritoneales y se asocia con ventajas en la supervivencia para los pacientes con invasión de la serosa. Sin embargo, estos procedimientos tienen limitaciones en 134

5 Oñate y Aiello, Cancerología 3 (2008): los pacientes con enfermedad en etapa IV con metástasis a distancia (17). Un estudio controlado por sorteo de 174 pacientes sometidos a resección quirúrgica radical seguida de HIPEC y quimioterapia sistémica postoperatoria como tratamiento adyuvante estándar (18). El protocolo de HIPEC consistió en una solución de mitomicina-c a una temperatura de entrada de 44 a 45 C. Solamente en el subgrupo de pacientes con 1 a 9 metástasis a ganglio linfático presentaron una ventaja para el grupo experimental en cuanto a la supervivencia a 5 años (66% contra 44%, p=0.084). Este estudio concluye que la HI- PEC mejora el pronóstico de los pacientes con invasión a la serosa, pero solamente a aquellos con 1 a 9 metástasis a ganglio linfático (18). Un estudio con controles sorteados evalúa también la utilidad del HIPEC como tratamiento adyuvante después de resección completa en pacientes con CG (19). El protocolo de HIPEC usa una solución de mitomicina-c después de la resección quirúrgica estándar en 42 pacientes y 40 pacientes reciben solamente la resección quirúrgica estándar (19). La supervivencia a 5 años del grupo experimental fue de 71.5%, mientras que en el grupo control fue de 59.7%. Y los autores concluyen que esta diferencia debe considerarse importante, sobre todo considerando que no existe hasta hoy un tratamiento adecuado para la carcinomatosis peritoneal (19). Dos estudios fase II realizados en Japón sugieren fuertemente que cuando existe carcinomatosis peritoneal establecida en pacientes con CG, la gastrectomía radical estándar asociada a citoreducción completa de las lesiones peritoneales, seguida de HIPEC con mitomicina-c puede asociarse con un incremento significativo en la supervivencia (20), mientras que en ausencia de cirugía citorreductiva la probabilidad de respuesta o incremento en la supervivencia es nula (21). Un meta-análisis reciente demostró que la citoreducción completa seguida de HIPEC (ya sea en combinación o no con quimioterapia intraperitoneal postoperatoria) tiene un importante papel en términos de supervivencia global para pacientes con CG. Sin embargo, se requiere un estudio multiinstitucional con un tamaño de muestra adecuado, estandarización apropiada de los procedimientos quirúrgicos y optimización del esquema combinado de quimioterapia, para demostrar claramente las ventajas y complicaciones de este abordaje (22). Por lo que parece importante subrayar que el grado de diseminación peritoneal es un importante factor de pronóstico. Aquellos pacientes con CG avanzado con algunos implantes transcelómicos perigástricos, que fácilmente pueden resecarse en bloque con la gastrectomía radical usual tienen mejor pronóstico y pueden ser sometidos a HIPEC con cierta probabilidad de incremento en el pronóstico. Aquellos pacientes con carcinomatosis peritoneal avanzada, con actividad en la totalidad del abdomen, no pueden ser sometidos a citoreducción completa y la utilización de HIPEC probablemente no tenga utilidad alguna. Existen varios métodos para medir el grado de enfermedad peritoneal, pero probablemente el más útil y completo sea el Indice de Carcinomatosis Peritoneal (PCI) popularizado en todo el mundo por Sugarbaker (23). En pacientes con CG, la resección R0 se logra cuando no hay actividad peritoneal o en aquellos con un PCI de 5 o menor. En estos pacientes y en aquellos que tengan alto riesgo de recurrencia peritoneal (invasión a la serosa y ganglios linfáticos positivos para metástasis) son quienes pueden tener beneficio de la HIPEC (23, 24). Conclusiones El CG es el tumor gastrointestinal más común en México y en el resto del mundo y la carcinomatosis peritoneal asociada es un problema muy común y particularmente letal en nuestro medio. La carcinomatosis peritoneal progresiva es la causa número uno de muerte por CG, de irresecabilidad, de incurabilidad, y de recurrencias después de cirugía curativa R0. 135

6 Peritonectomía y Quimioterapia Intraperitoneal Hipertérmica Este grupo de pacientes tiene una calidad de vida muy mala, peor que las metástasis retroperitoneales o hepáticas aisladas. No tiene un tratamiento estándar. No responde con la HIPEC como tratamiento aislado. No presenta buenos resultados cuando se trata con citoreducción como tratamiento único. Sin embargo, se han reportado resultados prometedores en estudios clínicos, por lo que se está investigando su utilidad como quimioterapia adyuvante después de resección curativa para prevenir recurrencias peritoneales y su papel como tratamiento paliativo en pacientes con carcinomatosis peritoneal establecida. En este momento, estos procedimientos solamente deben realizarse en instituciones con experiencia y dentro del contexto de protocolos de investigación bien diseñados, cuidando ante todo la seguridad de los pacientes. Referencias 1. Hohenberger P, Gretschel S, Gastric cancer. Lancet 2003; 362: Oñate-Ocaña LF. 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