El Manejo del Cancer Hereditario. I. Benjamin Paz F.A.C.S Director, Cooper Finkel Women s Health Center

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1 El Manejo del Cancer Hereditario I. Benjamin Paz F.A.C.S Director, Cooper Finkel Women s Health Center

2 Quien está a riesgo de Cancer Hereditario? Los Canceres Hereditarios son una proporción muy pequeña de todos los canceres

3 Incidencia de Cancer de Mama y Ovario Hereditario 15% -20% Cancer de Mama 5% 7% 5% 10% Esporádico Familiar Hereditario Cancer de Ovario ASCO

4 Características que indican una alta probabilidad de tener una mutación Casos de cancer de mama multiples a temprana edad Cancer de ovario con historia familiar de cancer de mama u ovario Cancer de mama y ovario en la misma mujer Cancer de mama bilateral Cancer en una mujer judía ashkenazy Cancer de mama en el hombre ASCO

5 Cáncer de Seno y de Ovario Hereditario Ligado a BRCA1 92 Seno, dx 45, d Ovario, Seno, dx 59, dx 59 d. 62 No portador Portador de mutación BRCA1 Afectado(a) con cáncer Seno, dx 36

6 Cáncer de Seno y Ovario Hereditario Ligado a BRCA2 Seno, dx 44, d. 48 Occurrencia frecuente Penetración incompleta d. 83 Ovario, dx 65, d. 68 Próstata, dx 64 No afectado(a) Portador de mutación Afectado(a) con cáncer Seno, dx 33,

7 Causas de Cancer Mamario Hereditario Gen BRCA1 BRCA2 TP53 PTEN Genes no descubiertos Contribución al Cancer Hereditario 20% 40% 10% 30% <1% <1% 30% 70%

8 Indicaciones para estudios genéticos American Society of Clinical Oncology: Los estudios de predisposición genética estan indicados si... Tienen una probabilidad alta de ser positivo (10%) Pueden ser interpretados Tienen trascendencia J Clin Oncol 1996; 14:1730-6

9 Metodos de deteccion de Mutaciones No todas las mutaciones se detectan con métodos convencionales 300 familias con estudios de BRCA convencional negativo y cáncer familiar tuvieron un estudio genético completo y se encontró una incidencia del 17% de mutaciones 12% de cambios dentro del gen BRCA 1 y 2 15% de mutaciones en CHEK2 1% de mutaciones en TP53 Probabilidad de tener una mutación en los genes BRCA1 y 2, TP53, CHEK2 JAMA, March 22/29, 2006 Vol 295, No. 12 N Familias con Mutaciones Cáncer de Mama en mujeres solamente (12%) Cáncer de Mama y Ovario en mujeres (21%) Cáncer de Mama en ambos sexos 13 3 (23%) Cáncer de Mama en ambos sexos y de ovario en mujeres 13 3 (26%)

10 Mutaciones del Gen BRCA1-2 aumentan el riesgo de Cancer Mamario Hasta los 40 Hasta los 50 Hasta los 70 Riesgo normal 0.5% 2% 7% Riesgo hereditario 10%-20% 33%-50% 56%-87%

11 Mutaciones del Gen BRCA1-2 aumentan el riesgo de Cancer Ovarico Hasta los 70 Riesgo Normal 1% Riesgo Hereditario ~44% (BRCA1) 27% (BRCA2)

12 Características de los canceres hereditarios Mama BRCA1: más probable de ser ER/PR (-) BRCA2: más probable de ser ER/PR (+) Pronóstico similar al cancer esporádico Ovario Papilar y seroso predominantemente Pronóstico mejor al cancer esporádico Lancet 1998;351: J Clin Oncol 1999;17: New Engl J Med 1996;335: JAMA 2000;283:2260-5

13 Cómo estimar el riesgo hereditario? Datos Empíricos Historia Familiar Estudio Genético

14 Metódos para estimar el riesgo Probabilidad de desarrollar cancer de Mama Modelo de Gail Modelo de Claus Modelo de Parmigiani & Berry Probabilidad de ser portador de la Mutación Modelo de Couch (BRCA1) Modelo de Myriad (BRCA1 & BRCA2) BRCAPRO (BRCA1 & BRCA2)

15 Probabilidad de tener una Mutación en BRCA1 Edad del Cáncer de Mama < >59 Probabilidad (%) Cáncer de Mama Probabilidad (%) Cáncer de Mama y Ovario Promedio de 3.5 cánceres por familia Couch FJ et al. N Engl J Med 336:1409, 1997 ASCO

16 Modelo de Gail Usa Edad Historia reproductiva Enfermedad benigna de la Mama Cáncer de Mama en la hermana o mamá No Usa Otros cánceres Cáncer en otros parientes Historia paternal Edad de diagnóstico en familiares

17 Análisis de riesgo usando el Modelo de Gail Edad: 39 Menarquia: 15 Biopsias de mama previas: 0 Hiperplasia Atípica: No Edad al nacer el primogénito: 0 cáncer de mama en hermana-madre: 1 Riesgo de Cancer 15% 11% 10% 7% 5% 3% 0% Age

18 Tablas de Claus Modelo estadístico para calcular el riesgo acumulativo de cáncer de mama basado en la historia familiar. Calculo del riesgo basado en la historia familiar de cánceres de mama desarrollados entre los 20 y los 54 años y de controles pareados por edad en USA. La historia de cáncer de mama en la familia es el único factor considerado

19 Comparando métodos para determinar el riesgo Beth Mama, 27 Diana Mama, 32 Modelo Gail Claus Población Riesgo de Cáncer de mama a los % 39 % 7 % Cindy, 39 Menarquia: 15 Biopsias de mama previa: 0 Hiperplasia atípica: desconocido Edad al nacer el primogénito: 0 Cáncer de mama en familia inmediata: 2 Probabilidad de tener mutación en el gen BRCA-1= 17% en la hermana con cáncer y de 8.5% en Cindy(Couch)

20 Manejo del riesgo Hereditario Detección Prevención Cirugía Profiláctica JAMA 2000; 283:617-24

21 Consejo Genético Tratamiento Prevención Detección

22 Tamoxifeno Contraceptivo Orales Detección Efectos Secundarios Saludable Mastectomía Profiláctica Cáncer de Mama Ooforectomía Profiláctica Mastectomía Profiláctica y Ooforectomía Profiláctica Calidad de Vida Muerte Cáncer de Ovario

23 Detección de Cancer Mamario Examen mamario bianual empezando a los 25 años Mamografía e imagen de resonancia magnética anual empezando a los años Biopsia inmediata de lesiones sospechosas JAMA 1997; 277:

24 Prevención de Cancer Mamario Tamoxifeno Mujeres con alto riesgo tienen una reducción de cancer mamario del 45% Pacientes con mutaciones en BRCA1-2 tienen una reducción de cancer mamario contralateral del 75% Tamoxifeno previene el desarrollo de cancer de mama en un 62 % en portadores de mutaciónes en BRCA 2 Lancet 2000; 356: JNCI 1998; 90: JAMA 2001; 286:

25 Prevención de Cancer de Ovario Ooforectomía Prevención Detección con CA125

26 Detección de Cancer de Ovario No hay un método comprobado Anual o semianual empezando a los años: Ultrasonido Transvaginal con doppler CA-125 A pesar que no hay estudios que demuestren que estos métodos de detección reduzcan la mortalidad de cancer de ovario recomendamos estos estudios (NIH Concensus Conference, 1995)

27 Prevención de Cancer de Ovario Contraceptivos Orales El riesgo de cancer de ovario se reduce en un 60% en mujeres con mutaciones en BRCA1-2 que tomaron contraceptivos orales por 6 años o más pero el rol de los contraceptivos en la reducción de cancer ovárico hereditario es controversial New Engl J Med 1998; 339:424-8 New Engl J Med 2001;345:235-40

28 Cirugía Profiláctica Fertilidad Calidad de Vida Imagen, autoestima Perdida de la sensación Menopausia quirúrjica Riesgo residual de cancer Terapia hormonal?

29 Eficacia de ooforectomía profiláctica en mujeres con mutaciones en BRCA1/2 551 mujeres con mutaciones en BRCA1/2 259 ooforectomía bilateral profiláctica 292 controles pareados que no tuvieron ooforectomía 6 mujeres (2.3%) diagnosticadas con estadío I cancer ovárico durante el procedimiento 2 mujeres diagnosticadas con cancer peritoneal primario 3.8 y 8.6 años después del procedimiento 58 mujeres (19.9%) diagnosticadas con cancer ovárico, seguimiento de 8.8 años Rebbeck TR. N Engl J Med. 2002;346:

30 Es efectiva la ooforectomía profiláctica en portadores de BRCA1? 99 mujeres que tuvieron ooforectomía profiláctica fueron estudiadas para determinar el riesgo de cancer mamario: El cancer mamario se desarrolló en 21 (21.2%), comparado con (42.3%) en el grupo control. Reducción de el 50% Rebbeck TR. N Engl J Med. 2002;346:

31 Eficacia de ooforectomía profiláctica en mujeres con mutaciones en BRCA1/2 170 mujeres mayores de 35 años con una mutación en BRCA1/2 identificadas en un periodo de seis años 98 mujeres escogieron una ooforectomía profiláctica 72 mujeres escogieron detección Seguimiento 24 meses 3 (3%) cancer mamario 1 (1%) cancer peritoneal primario 8 (11%) cancer mamario 4 (5.5%) cancer ovaríco 1 (1.4%) cancer peritoneal primario Kauff et. al. NEJM 2002;346:

32 A quien debiera ofrecerse una Salpingo Ooforectomía Bilateral? Tres estudios han demostrado que la Salpingo-Ooforectomía Bilateral reduce el riesgo de cáncer de ovario, de los tubos de Falopio y peritoneal en un 71-96% y el riesgo de cáncer de mama en un 50-68% en mujeres con mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 Society of Gynecologic Oncologists Clinical Practice Committee Gynecologic Oncology 98 (2005)

33 Mastectomía profiláctica en mujeres con cancer mamario familiar M uje res M a s te ctom ía Bila te ral Mujeres H istoria Fam iliar Muje res S in H istoria Fa m iliar 2 5 M uje res E x c luídas Muje res A lto R ie s go Muje res R ie s go M ode ra do Hartmann L. et al, N Engl J Med, 340:77-84, 1999

34 Mastectomía profiláctica en mujeres con riesgo alto de cancer 214 Mujeres A lto R ie s go C a nc e r M a m a rio Inc ide nc ia C a nc e r M a m a rio M orta lida d 37 casos E s pe ra do S e guim iento de he rm a nas 3 c as os O bs e rv a dos 10.5 Casos E s pera dos S e guim iento de he rm a nas 2 C a s os O bs e rv a dos 92% Reducción de Riesgo 81% Reducción de Riesgo

35 Mastectomía Profiláctica Bilateral La mastectomía profiláctica bilateral reduce el riesgo de cáncer de mama en mujeres con mutaciones del gen BRCA1 y 2 en un 90%: 2 (1.9%) de 105 mujeres desarrollaron cáncer de mama después de una mastectomía bilateral 184 (48.7%) de 378 mujeres controles desarrollaron cáncer de mama en un periodo de seguimiento medio de 6.4 años Rebbeck et al; J Clin Oncol 22:

36 Modelos Matemáticos Asumiendo una reducción de riesgo del 85% con mastectomía En una mujer de 30 años con una mutación en BRCA espera prolongar su vida en años con mastectomía bilateral Schrag et al. N Engl J Med 1997;336: En una mujer de 60 años con una mutación en BRCA la mastectomía bilateral tiene una ventaja mínima

37 Tratamiento de Cancer Mamario Mama Ipsilateral Cirugía Conservadora Radiación Mastectomía Total Mama Contralateral Mastectomía Profiláctica

38 Pronóstico del Cáncer de Mama Probabilidad actuarial a 10 años BRCA2 (103) BRCA1 (223) No BRCA (311) No Hered (759) p Recurrencia Local Cancer Contralateral DFS NS < NS BCSS NS OS NS EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 4 3 ( )

39 Cancer de Mama y Recurrencia Local Aunque la cirugía conservadora en el manejo de el cancer de mama es efectiva a 5 años en el cancer hereditario (2%) y esporádico (4%), los pacientes con mutaciones en BRCA tienen una alta incidencia de recurrencia ipsilateral tardía (22-49%) a 10 años Pierce et al, JCO. 18:3360, 2000; Haffty et al, Lancet. 359:1471, 2002; Robson et al, JNCI. 91:2112, 1999

40 Cancer Ovárico y Mamario Hereditario Indicaciones para cirugía profiláctica no está definida La detección del cáncer debe empezar a temprana edad a pesar de que no tenemos evidencia concreta Consejo genético es esencial para guiar estos pacientes El tratamiento del cáncer mamario en mujeres con mutaciones debe tomar en cuenta el riesgo de cancer bilateral Basado en la inefectividad de los métodos de detección de cáncer ovárico, se recomienda la ooforectomía a los 35 años o cuando se ha completado la familia El Tamoxifeno previene el cáncer de mama en algunos casos hereditarios

41 El Futuro. Hubiera llegado antes si no fuera por la prevención

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