BNCT Y EL CAMINO DE LA DOSIS AL EFECTO

Transcripción

1 Gustavo A. Santa Cruz Departamento Coordinación BNCT Gerencia Química Nuclear y Ciencias de la Salud GAATEN - CNEA BNCT Y EL CAMINO DE LA DOSIS AL EFECTO

2 BNCT BORON NEUTRON CAPTURE THERAPY TERAPIA POR CAPTURA NEUTRÓNICA EN BORO

3 BNCT 10 B + n th 4 He + 7 Li + Q (2.79 MeV)

4 Compuestos más populares Borocaptato de sodio ( 10 BSH) Lp Borofenilalanina ( 10 BPA)

5 Ensayos Clínicos de BNCT en el mundo USA, MIT,BNL 1959/2004 GBM, MM BPA EORTC (Holanda) 1997/2004 FINLANDIA, 1999/ SUECIA 2000/04 REP. CHECA 2000/ GBM BPA, BSH ITALIA 2001/ MCH BPA JAPON TAIWAN 1968/ 2010/ GBM, MM, GBM, Cabeza y cuello, Cabeza y cuello, pulmón, BPA tiroides BPA, BSH ARGENTINA 2003/ MM BPA GBM: Glioblastoma multiforme, MM: Melanoma metastásico, MCH: metástasis de colon en hígado

6 Neutrones Haces de neutrones para BNCT Térmicos: Distribución Maxwelliana con T=Tambiente => E(más probable) = ev. Epitérmicos: Energías entre 0.5 ev y 10 kev. Mezcla: (llamados hipertérmicos). Reactor RA-6 CAB

7 MELANOMA CLASIFICACIÓN (patrón de crecimiento) Superficial (SSM) 65% Lentigo maligna (LMM) 5% Acral lentiginous (ALM) 5% Radial Nodular (NM) 25% Vertical SSM LMM ALM NM

8 BNCT: un problema en varias escalas espaciales para la dosimetría m

9 y también para la comprensión del efecto.

10 Investigación y Desarrollo Argentino en BNCT

11 y qué hay de la dosimetría macroscópica en BNCT?

12 Componentes de la dosis en BNCT DosisBoro- productosdelareacción 10 B(n,α) 7 Li Neutrones térmicos-productosde la reacción 14 N(n,p) 14 C (E p = 580 kev) Dosis de neutrones rápidos núcleos de recoil, mayormente colisioneselásticasconelh: 1 H(n,n) 1 H(E p delmismoorden) Dosis de fotones- contaminacióndel hazy de la reacciónde capturaen H: 1 H(n,γ) 2 H (E γ = 2.2 MeV) Inevitable, no específica, mezcla de componentes de bajo y alto LET. sinergismo?

13 Dosimetría Computacional Cuatro componentes de dosis con diferentes características para el transporte que conforman un campo complejo de radiación Métodos determinísticos para el transporte Métodos basados en simulaciones estocásticas Monte Carlo Transcripcióndirectaen términoscomputacionalesde un proceso inherentemente probabilístico MCNP Los Alamos National Laboratory (1977)

14 Modelo voxelizado para el MCNP Segmentación de imágenes: AIRE, TEJIDOS BLANDOS Y HUESO Materiales: la proporción de cada material primario es redondeada al incremento del 20% más próximo Modelo material voxelizado 21x21x25 celdas de 1 cm 3 Parte inferior de pierna y pie.

15 Cálculo de Dosis Tallies en MCNP: Estimadores de la fluencia neutrón/fotón por celda (F4), asignando el valor promedio al centro de cada vóxel de 1 cm 3 Integración con factores de conversión para el cálculo de una aproximación a la dosis: K = Φ(E) k(e) de Φ(E): Valor medio de la fluencia escalar en energía, k(e): coeficientes de conversión fluencia-a-kerma; consideran la energía cinética inicial de todas las partículas primarias cargadas puestas en movimiento por las no cargadas(icru 1999). Se asume: condiciones CPE (Charged Particle Equilibrium) satisfechas en todas partes de la geometría. Bajo esta hipótesis, la dosis es aproximada por el KERMA.

16 Asignación de factores kerma para la dosimetría Conc( 14 N) piel> C( 14 N) músculo Conc( 14 N) piel> C( 14 N) hueso Conc( 14 N) melanoma> C( 14 N) piel Factor kerma de piel Se sobreestimala dosis no boro en músculo Se subestimala dosis no boro en melanoma (µ en /ρ Efot<0.1 MeV) hueso >> (µ en /ρ Efot<0.1 MeV) músculo (µ en /ρ Efot>0.1 MeV) hueso (µ en /ρ Efot>0.1 MeV) músculo (µ en /ρ) músculo Diferencias ~ 1% Conservativo desde el punto de vista terapéutico Boron neutron capture therapy of skin melanomas at the RA-6 reactor: a procedural approach to beam set up and performance evaluation for upcoming clinical trials, H. R.Blaumann, S. J. González, J. Longhino, G. A. Santa Cruz, O. A. Calzetta Larrieu, M. R Bonomi, B. M. C. Roth, Medical Physics 31(1), pp , (2004).

17 Planificación de Tratamientos: NCTPlan (CNEA-Harvard) Segmentación aire tejido blando hueso Orientación del haz de neutrones Modelo voxelizado celdas de 1 cm 3 21x21x25 cm 3 S. J. González Tesis doctoral UBA (2005) Interacción de neutrones y fotones (secciones eficaces de interacción) Conversión flujo tasa de KERMA Descripción de la fuente de n y γ del RA6 Aplicación de factores concentraciones de boro en piel y tumor (valores típicos) factores de calibración del haz Transporte por Monte Carlo

18 Herramientas para la evaluación de Histogramas Dosis-Volumen: DVHTool (CNEA)

19 Dosimetría computacional 3D: Sphere (CNEA) Gossio, S., Carando, D.G., González S.J., A Computational Dosimetry Tool for the Study of Tumor Doses and Skin Toxicities, Appl. Radiat. Isot. 67 (7-8), (2009).

20 BNCT en el RA-6 Centro Atómico Bariloche Antigua columna térmica Facilidad de BNCT

21 Haz Clínico B1 de BNCT RA-6 ( )

22 Sala de Tratamiento Haz B1 ( )

23 Dosimetría en fantomas S. González et al., Phys. Med. Biol.50, (2005). Fantoma cilíndrico

24 Protección radiológica del paciente ( ) INFORME TECNICO CNEA-CAB 47/014/02 Título: Evaluación de la distribución de dosis gamma en un fantoma de cuerpo entero en la facilidad de BNCT del reactor RA-6. Autores: H. Blaumann Puntos de medición Tasa de dosis [cgy/min] 1: cabeza, centro 2: cuello, centro 3: torso superior, centro 4: torso inferior, centro 5: cadera, centro 6: cabeza, superficie 7: cuello, superficie 8: torso superior, superficie 9: torso inferior, superficie 10: cadera, superficie 11: brazo izquierdo, posterior 12: brazo derecho, anterior 13: muslo derecho, anterior 14: muslo derecho, posterior 15: muslo izquierdo, anterior 16: muslo izquierdo, posterior La incerteza en los valores medidos de la dosis gamma se estima en ~15%.

25 Etapas de la planificación y del tratamiento Posicionamiento, inmovilizacióny marcación en Sala de Simulación(SS) Estudiotomográfico Dosimetríacomputacional Evaluación de la distribución de dosis Buenos Aires Pre-posicionamiento en Sala de Irradiación(SI) Administración parenteral del compuesto Posicionamiento, inmovilización e irradiación Bariloche

26 Marcaciones para el reposicionamiento en SI para la dosimetría computacional

27 Tomografía Estudio: 125 imágenes 16 bits (2 mm cada 2 mm) Se debe tratar de reproducir la posición de la irradiación en el tomógrafo Marcadores radioopacos

28 Monitoreo y PR del paciente Monitoreo del flujo por SPND Referencia para el monitoreo del posicionamiento Matatagui E., et al. Special Instrumentation for NCT. Proceedings of the 10th ICNCT, Essen, Germany, 2010.

29 Análisis Retrospectivo de la Dosis administrada Posiciones retrospectivas inicial y final Hora (registro fotográfico) Tiempo (min) Señal SPND (pa) 12: : : : : Tasa de Desplazamiento Observaciones MU media estimado (mm) Comienzo irradiación a baja potencia Llegada a máxima potencia Aumento de potencia y primer desplazamiento observado Desplazamiento observado Subida de potencia y desplazamiento del pie P0 retrospectivo

30 IMAGENOLOGÍA INFRARROJA Termografía IR Qué es? TIR es la adquisición de imágenes (termogramas) de la radiancia IR de la escena observada. Algunas aplicaciones: Mantenimiento predictivo. Ensayos no destructivos. Observaciones satelitales. Investigación. Medicina y veterinaria.

31 TIR EN MEDICINA ESTÁTICA Medición de la distribución de T en condiciones BASALES. DINÁMICA Medición de la distribución de T en función del tiempo, usualmente luego de la aplicación de un stress térmico. Termogramas normal (izquierda) y patólógico (derecha). Retorno del calor a un flap de piel luego de la reconección con la arteria mamaria, previo a la finalización de la cirugía reconstrucitva.

32 Recuperación de T luego de stress frío: FOM para el seguimiento de la reacción aguda post-irradiación

33 FOM en el seguimiento de la evolución de la reacción aguda

34 Reacción aguda post-irradiación Tesis de los Ings. en Física Médica J. Bertotti y J. Marín U. Favaloro Visible Representac ión de color log- opponent, canal de matiz Dosis piel D A =17.6 Gy-Eq Anatomía, dosis y temperatura (sin calibración) First Application of Dynamic Infrared Imaging in Boron Neutron Capture Therapy for Cutaneous Malignant Melanoma, G. A. Santa Cruz, S. J. González, J. Bertotti and J. Marín, Medical Physics, 36 (10), pp (2009). PORTADA DE LA REVISTA MEDICAL PHYSICS.

35 Basal y post-stress frío Tesis de los Ings. en Física Médica J. Bertotti y J. Marín U. Favaloro 40ºC 15ºC/2min (inmersión en agua) 40ºC Basal IR 15ºC 40ºC 15ºC Inmediatamente después de la inmersión 10 minutos más tarde 15ºC

36 Protocolos de Investigación con animales Modelo de cáncer oral en la bolsa de la mejilla del Hamster (Schwint y col.): evaluación por TIRDde la toxicidad a la irradiación 17 ºC 33ºC Evolución en el tiempo del grado de heterogeneidad de la temperatura (medido por la desviación estándar relativa de la distribución de T en un área) para diferentes grupos de animales durante la exposición a un stress térmico moderado(corrientes de aire a T ambiente).

37 88 nódulos totales (in field) 9 áreas de piel 63% Respuesta Completa (CR) 6/9 epitelitis G1 72% Respuesta Objetiva (OR) 3/9 epitelitis G3

38 PROYECTO UBERA-6: Cambio de núcleo y aumento de potencia Potencia planeada original: 3MW (6x) Potencia al día de la fecha: 1MW (2x) Gentileza Ing. Juan Longhino RA-6 -CAB

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40 Protocolo de Garantía de Calidad Espectro del haz ( activación hojuelas) Flujo neutrones térmicos (hojuelas) Dosis Gamma (cámaras apareadas) Dosis Rápida (cámaras apareadas) Calibración monitor de área Calibración sistema monitoreo haz Alineación sistema de lásers posicionamiento Sistemas de intercomunicación (audio-video) y de monitoreo del paciente Perfilesde dosis perpendiculares a la dirección del haz (film, hojuelas) y distribución de dosis en un plano perpendicular al haz (film, hojuelas)

41 Fantoma BOMAB (BOttle MAnnikin Absorber)

42 Plan de mediciones de RP en fantoma BOMAB Se considera una posición de irradiación tal que las dosis evaluadas sean cotas superiores (extremidad cercana al tronco). Se colocan hojuelas y TLD-700 en posiciones representativas de los siguientes órganos o regiones anatómicas: Cristalino proximal (al haz) Tiroides Línea media a 1.5 cm de profundidad Médula Espinal (a nivel del cuello) Pulmones: 15 cm desde parte superior del tórax (desde los "hombros"), a 7.5 cm del borde lateral y profundidad plano medio (10 cm desde cara anterior o posterior) Mediastino línea media del fantoma, profundidad 10 cm Mama proximal: centro y cara externa, superficie. Riñones de línea media del fantoma. Vejiga, 4 cm de profundidad Ovarios, profundidad 10 cm. Testículos: sobre cara interna de las piernas, pegados al tronco

43 DOSIS y LET: dos magnitudes NO ESTOCASTICAS de aplicabilidad limitada a escala microscópica

44 Energía impartida a la materia en un volumen (energy imparted to the matter in a volume) δεi ε = Tin Tout + Qn n Son variables aleatorias Aspectos estocásticos en sitios microscópicos MICRODOSIMETRÍA DOSIMETRÍA MACROSCÓPICA Valores medios ε

45 Dosis Sitios esféricos de 10 micrones de diámetro (ej. una población de células). D = 1 cgy Fotones 10 B(n,α) 7 Li Energía específica media por evento Nºmediode eventos por sitio Fracción de sitios irradiados z F = Gy D n = = 10 z F n F = 1 e 100% z F = 0.26 Gy D n = = z F n F = 1 e 3.7%

46 LET (Linear Energy Transfer) d R LETs R: rango s: straggling s+ δ: straggling y rayos delta Edep < LET >. l cuerda R + s s + δ A. M.. Kellerer and D. Chmelevsky, Criteria for the applicability of LET, Radiat. Res., 63, pp (1975).

47 Irradiación Gamma 1 Gy 10 B 1 Gy

48 Cómo correlacionar la dosimetría en BNCT con radioterapia estándar? Paradigma actual La dosis equivalente a fotones es obtenida multiplicando a cada componente por un factor RBE...constante, independiente de la dosis y de la tasa de dosis...

49 González, S. J. and Santa Cruz, G. A. The Photon-Isoeffective Dose in Boron Neutron Capture Therapy, Radiation Research (en prensa) MARCO TEÓRICO Teoría de la Acción Dual de la Radiación (TDRA), A. M. Kellerer, H. H. Rossi & M. Zaider Dependencia Lineal-Cuadrática + Sinergismo Reparación de daño subletal, descripto por la expresión generalizada del factor de Lea- Catcheside. Dependencias de la reparación con la calidad de la radiación OBJETIVO