11.1.Consideraciones previas 11.2.Autorización y Requisitos de un Laboratorio Farmacéutico Obligaciones del Titular de la autorización

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1 Tema 11. LABORATORIOS FARMACEUTICOS MARCO NORMATIVO REGULADOR Legislación Española Legislación Europea TEMA DESARROLLADO 11.1.Consideraciones previas 11.2.Autorización y Requisitos de un Laboratorio Farmacéutico Obligaciones del Titular de la autorización Garantía de Calidad: Normas de Correcta Fabricación Dirección Técnica Requisitos del Director Técnico Funciones del Director Técnico Nombramiento del Director Técnico Instalaciones de un Laboratorio Farmacéutico Trámites de apertura, modificación, traslado y transmisión de un Laboratorio Farmacéutico Fabricación por terceros Inspecciones a la Industria Farmacéutica Laboratorios de Especialidades Farmacéuticas con medicamentos especiales Medicamentos biológicos y vacunas Medicamentos de origen humano Medicamentos de estupefacientes y psicotropos Medicamentos veterinarios Radiofármacos Medicamentos homeopáticos de uso humano 145

2 MARCO NORMATIVO REGULADOR Legislación Española - Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. Título IV, Capítulo primero, de los laboratorios farmacéuticos. - Ley 14/1986, de 25 de abril, General de Sanidad. Título V, de los productos farmacéuticos. Artículo Real Decreto 380/1980, de 22 de febrero, sobre Industria Farmacéutica. - Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, por el que se desarrolla y regula el régimen de autorización de los laboratorios farmacéuticos e importadores de medicamentos y la garantía de calidad en su fabricación industrial. - Real Decreto 288/1991, de 8 de marzo, por el que se regulan los medicamentos inmunológicos de uso humano. - Real Decreto 478/1993, de 2 de abril, por el que se regulan los medicamentos derivados de la sangre y plasma humano. - Real Decreto 479/1993, de 2 de abril, por el que se regulan los medicamentos radiofármacos de uso humano. - Real Decreto 2208/1994, de 16 de noviembre, por el que se regulan los medicamentos homeopáticos de uso humano de fabricación industrial. Legislación Europea - Directiva 91/356/CEE de la Comisión, de 13 de junio de 1991, por la que se establecen los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación de los medicamentos de uso humano. TEMA DESARROLLADO 11.1.Consideraciones previas Un Laboratorio Farmacéutico desde el punto de vista jurídico se puede definir como: Todas las personas físicas o jurídicas que se dediquen a la fabricación de especialidades farmacéuticas o a cualquiera de los procesos que ésta pueda comprender, incluso los de envasado, acondicionamiento y presentación para la venta, que cuenten con la autorización del Ministerio de Sanidad y Consumo. El Real Decreto 1564/1192, de 18 de diciembre, por el que se regulan los laboratorios farmacéuticos no incluye una definición de los mismos, por lo que hay que acudir a un Decreto de 10 de agosto de 1963 que dice lo siguiente: Se considerará 146

3 laboratorio de especialidades farmacéuticas al local o conjunto de locales que formen una unidad de explotación, con sus instalaciones adecuadas, destinado a llevar a cabo las operaciones que requiera el proceso de elaboración de aquéllas, en la forma y bajo las condiciones que se señalan en la presente disposición. El objetivo primordial de la regulación del medicamento es el de contribuir a la existencia de medicamentos seguros, eficaces y de calidad, correctamente identificados y con la información apropiada. Es por esto que la Garantía de calidad farmacéutica afecta a toda actividad que se desarrolla entorno al medicamento, incluyendo naturalmente el desarrollo industrial del mismo. El Real Decreto 1564/1992, establece que se entenderá por garantía de calidad farmacéutica el conjunto de medios personales y materiales, así como de operaciones que se han de realizar en un laboratorio, necesarias para conseguir la elaboración uniforme de medicamentos, asegurando la homogeneidad de los lotes y controlando los niveles de calidad, de forma que pueda certificarse la conformidad de cada lote con las especificaciones autorizadas. La garantía de calidad farmacéutica comprende, no sólo al laboratorio que fabrica totalmente un medicamento, sino también a todos aquellos laboratorios que, sin desarrollar el proceso completo, participan en la puesta en el mercado de medicamentos, asumiendo el control, la elaboración de alguna fase del proceso completo, el envasado, el acondicionamiento, etcétera. La Ley General de Sanidad dispone que es competencia de la Administración del Estado, exigir una licencia previa, a las personas físicas o jurídicas que se dediquen a la importación, elaboración, fabricación, distribución o exportación de medicamentos y otros productos sanitarios y a sus laboratorios y establecimientos. Además establecerá normas de elaboración, fabricación, transporte y almacenamiento Autorización y Requisitos de un Laboratorio Farmacéutico La Ley del Medicamento dispone cuales son los requisitos que debe cumplir un solicitante para conseguir la autorización de laboratorio farmacéutico. Los requisitos son los siguientes: 1) Detallar las formas farmacéuticas que pretenda fabricar, así como el lugar, establecimiento o laboratorio de fabricación y control. 2) Disponer de locales, equipo técnico y de control adecuados y suficientes para una correcta fabricación, control y conservación que responda a las exigencias legales. 3) Disponer de un Director Técnico( requisito establecido en la Ley General de Sanidad), un responsable de fabricación y un responsable 147

4 de control de calidad 1. Estos dos últimos estarán, en todo caso, bajo la autoridad del Director Técnico. El Ministerio de Sanidad y Consumo concederá la correspondiente autorización sólo después de comprobar que se cumplen los requisitos legales exigidos. La autorización se otorgará en un plazo que se determinará reglamentariamente. Dicho plazo quedará interrumpido si la Administración requiere al solicitante información complementaria hasta que le satisfaga Obligaciones del Titular de la autorización En la Ley del Medicamento se recogen las obligaciones del titular de la autorización de un laboratorio farmacéutico. Son las siguientes: 1. Disponer de personal suficiente y con la calificación técnica necesaria para garantizar la calidad de las especialidades fabricadas y la ejecución de los controles procedentes con arreglo a lo dispuesto en la ley. 2. No suministrar las especialidades autorizadas más que de acuerdo con la legislación vigente. 3. Tener abastecido continuamente el mercado con los productos registrados, pudiendo suspenderse tal abastecimiento sólo tras disponer de la correspondiente autorización por el MSC. 4. Comunicar la suspensión o cese de sus actividades. 5. Permitir, en todo momento, el acceso a sus locales y archivos a las autoridades competentes para realizar inspecciones. 6. Facilitar el cumplimiento de sus funciones al Director Técnico, y cuidar de que disponga de los medios necesarios para ello. 7. Responder de las obligaciones que les sean exigibles durante el tiempo de su actividad y cinco años más después de clausurarla o suspenderla. 8. Garantizar que el transporte de los medicamentos hasta el destino, sea a almacenes de mayoristas o servicio u oficinas de farmacia, se realiza cumpliendo las obligaciones impuestas en la autorización de los mismos. El fabricante de especialidades farmacéuticas también cuenta entre sus obligaciones la realización de los controles de calidad, pureza, estabilidad, potencia y demás que procedan, sobre las materias primas, los productos intermedios de fabricación y el producto terminado de acuerdo con los métodos y técnicas generalmente aceptados. Para llevar a cabo estas actividades cada laboratorio de fabricación de especialidades farmacéuticas debe contar con una Unidad de Control y Garantía de Calidad de los productos, procesos y procedimientos. Será obligatorio que tanto los procesos como los procedimientos estén validados. 1 Cuando se trate de laboratorios que fabriquen pequeñas cantidades o productos simples, el Director Técnico podrá ser también el responsable de control de calidad, pero sin embargo la Dirección de fabricación deberá corresponder siempre a otra persona. 148

5 Los titulares de una autorización de laboratorio deben cumplir las Normas de Correcta Fabricación promulgadas por el MSC, así como las Buenas Prácticas de Laboratorio. Estas normas serán adaptadas periódicamente al estado de la ciencia y de la técnica. El Real Decreto 1564/1992 recoge esto último de la siguiente forma: La autorización de laboratorios comprenderá, por tanto, la evaluación de los medios personales y materiales junto a la capacidad en cada caso de fabricar, controlar o participar en alguna de las fases del proceso de fabricación, conforme a las normas de correcta fabricación vigentes en el derecho farmacéutico español Garantía de Calidad: Normas de Correcta Fabricación El sector farmacéutico de la Comunidad Europea aplica normas estrictas en materia de garantía de calidad en la elaboración, fabricación y control de los medicamentos. En 1991 la Comisión adoptó dos Directivas por las que se establecen los principios y directrices de las Normas de Correcta Fabricación para los medicamentos, la primera se refiere a los medicamentos de uso humano (Directiva 91/356/ CEE) 2 y las segunda para los medicamentos veterinarios (Directiva 91/412/CEE) 3. El MSC publica una guía detallada de las normas de correcta fabricación que contienen las directrices detalladas establecidas de acuerdo con estos principios. La guía de Normas de Correcta Fabricación se utiliza para evaluar las solicitudes de autorización de fabricación y como base para las inspecciones de los fabricantes de medicamentos. La guía recoge en una serie de capítulos los aspectos generales de las normas de correcta fabricación vigentes en el derecho farmacéutico veterinario, a los que acompañan anexos que tratan de actividades específicas. Esta guía es periódicamente actualizada conforme al estado de los conocimientos científicos y técnicos, a la que se añadirán, cuando sea necesario, directrices complementarias, de aplicación más particular. Los principios de las Normas de correcta fabricación y las directrices son aplicables a todas las operaciones que requieren la autorización a que hace referencia el artículo 16 de la Directiva 75/319/CEE y en el artículo 24 de la Directiva 81/851/CEE. Estos principios se aplican igualmente a todos los procesos de fabricación industrial de medicamentos, como a los que se llevan a cabo en los hospitales, y a la preparación de productos destinados a ensayos clínicos. 2 Directiva de la Comisión, de 13 de junio de 1991, por la que se establecen los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación de los medicamentos de uso humano. (Aplicación nacional Real Decreto 1564/92, de 18 de diciembre, por el que se desarrolla y regula el régimen de autorización de los laboratorios farmacéuticos e importadores de medicamentos y la garantía de calidad en su fabricación industrial). 3 Directiva de la Comisión, de 23 de julio de 1991, por la que se establecen los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación de los medicamentos veterinarios. (Aplicación nacional Real Decreto 109/95, de 27 de enero, sobre medicamentos veterinarios). 149

6 Estas normas afectan a los siguientes sectores: Normas sobre la gestión de la calidad Los laboratorios deben establecer y aplicar un sistema eficaz de garantía de calidad farmacéutica, en el que participarán activamente la dirección y el personal de los distintos servicios implicados. Normas relativas al personal Los laboratorios deben disponer de personal suficiente y con la cualificación técnica necesaria para garantizar la calidad de las especialidades farmacéuticas. Las tareas del personal directivo y de supervisión, incluido el personal cualificado, deben definirse en la descripción de funciones. Normas relativas a los locales y equipo Los locales y el equipo destinado a la fabricación deben estar ubicados, diseñados, construidos, adaptados y mantenidos de forma adecuada a las operaciones que deban realizarse. La disposición, el diseño y la utilización de los locales y equipos deben tener por finalidad reducir al mínimo los riesgos de errores y hacer posible una limpieza y mantenimiento eficaces, con objeto de evitar la contaminación, contaminación cruzada y cualquier otro efecto negativo sobre la calidad del producto. Normas relativas a la documentación Los laboratorios deberán disponer de un sistema de documentación escrita, compuesto por las especificaciones, la fórmula y método patrón, instrucciones de elaboración y acondicionamiento, procedimientos y protocolos relativos a las diferentes operaciones de elaboración que llevan a cabo. El conjunto de documentos deberán permitir reconstruir el proceso de fabricación de cada lote. La documentación relativa a cada lote deberá conservarse hasta dos años después de la fecha de caducidad o, como mínimo, hasta cinco años desde la aprobación de puesta en el mercado de cada lote. Cuando se utilice un sistema de tratamiento de datos electrónico, fotográfico o de otro tipo, en lugar de documentación escrita, los fabricantes deberán obtener la validación del sistema, demostrando que los datos estarán adecuadamente almacenados durante el periodo previsto. Normas relativas a la producción Las diferentes operaciones de producción se llevarán a cabo de acuerdo con instrucciones y procedimientos previamente establecidos y de conformidad con las normas de correcta fabricación. Se adoptarán las medidas técnicas y/o de organización adecuadas para evitar la contaminación cruzada y las mezclas de productos. Cualquier nueva fabricación o modificación importante de un proceso de fabricación deberá ser validada; las fases críticas de los procesos de fabricación serán revalidadas periódicamente. 150

7 Normas de control de calidad Los laboratorios adoptarán los sistemas de control conforme a las especificaciones autorizadas contando para ello con un departamento de control de calidad. Normas relativas a las reclamaciones y retirada de productos Los laboratorios deberán disponer de un sistema de registro y de examen de las reclamaciones, así como de un sistema eficaz de retirada rápida y permanente de los medicamentos presentes en la red de distribución. Normas de autoinspección Todo laboratorio debe llevar a cabo periódicamente autoinspecciones que formarán parte del sistema de garantía de calidad para controlar la aplicación y el respeto de las normas de correcta fabricación y para proponer cualquier medida correctora necesaria Dirección Técnica La Ley 14/1986, de 25 de abril, General de Sanidad establece en su artículo 100 que los laboratorios fabricantes y mayoristas deben contar con un Director Técnico, Farmacéutico o Titulado Superior suficientemente cualificado, de acuerdo con las directivas de la Comunidad Económica Europea. De forma similar, la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento establece entre los requisitos del solicitante de autorización de laboratorio farmacéutico el de disponer de un Director Técnico. El técnico debe reunir las condiciones siguientes: 1. Disponer del título de licenciado en farmacia u otro título superior igualmente calificado de acuerdo con la normativa vigente. 2. Tener la experiencia profesional en fabricación y control de especialidades farmacéuticas que reglamentariamente se determine Requisitos del Director Técnico El Real Decreto 1564/1992 establece por su parte una serie de requisitos mínimos de cualificación para el Director Técnico que son los siguientes: 1- Ser licenciado en Farmacia, Medicina, Veterinaria, Química, Química y Tecnología Farmacéutica o Biología. 2- Contar con una experiencia mínima de dos años en un laboratorio farmacéutico acreditada por el Director Técnico del mismo en : - Análisis cualitativo de medicamentos - Análisis cuantitativo de principios activos - Pruebas y verificaciones para asegurar la calidad de los medicamentos. 151

8 Esta experiencia práctica podrá reducirse a un año y medio cuando la carrera del interesado cuente con seis años de duración. 3- Acreditar una formación teórico-práctica, refrendada por la autoridad académica universitaria en las siguientes disciplinas: - Física experimental - Fisiología - Química general - Microbiología - Química inorgánica - Farmacología - Química orgánica - Tecnología farmacéutica - Química farmacéutica - Toxicología - Bioquímica general y aplicada - Farmacognosia No será necesario acreditar la formación teórico-práctica de las disciplinas citadas, cuando estas formen parte de las licenciaturas previstas en el primer apartado. El cargo de Director Técnico se declara incompatible con otras actividades de tipo sanitario que supongan intereses directos con la distribución o dispensación de medicamentos, o que vayan en detrimento del exacto cumplimiento de sus funciones Funciones del Director Técnico La Ley del Medicamento responsabiliza al Director Técnico de lo siguiente: a) De que cada lote de especialidades farmacéuticas se fabrique, controle y conserve conforme a lo que establece la Ley del Medicamento y según los términos de la autorización de la especialidad farmacéutica correspondiente. b) De que cada lote de fabricación cumpla las mencionadas condiciones formalizando su garantía mediante los documentos y registros adecuados, que deberá tener permanentemente actualizados y a disposición de los inspectores acreditados, por los menos, hasta dos años después de la fecha de caducidad. El Real Decreto 1564/1992 le asigna las funciones siguientes: 1) Firmar todos los documentos de carácter técnico-sanitario. 2) Aprobar y responsabilizarse de toda la documentación técnica relativa al registro de medicamentos y a la autorización del laboratorio. 3) Velar por el correcto cumplimiento de las especificaciones autorizadas para cada medicamento de los que el laboratorio esté autorizado a fabricar, y cuidar que los procedimientos y controles se actualicen conforme al avance de los conocimientos científicos y técnicos. 4) Responsabilizarse personalmente de la vigilancia y control de los procesos de elaboración y coordinar el conjunto de los departamentos que intervienen en la fabricación. 5) Garantizar la aplicación de las Normas de correcta fabricación, incluso cuando algunas de las operaciones estén encomendadas a terceros por contrato. 152

9 6) Aprobar los procedimientos de fabricación y control, así como la documentación requerida. 7) Ordenar y supervisar las validaciones periódicas. 8) Autorizar la puesta en el mercado de cada lote de medicamentos, una vez certificada su conformidad con las especificaciones autorizadas. Habrá de formalizar esta garantía mediante documentos y registros adecuados, que deberá tener permanentemente actualizados y a disposición de los inspectores acreditadas, por lo menos hasta dos años después de la fecha de caducidad. La obligación de certificar la conformidad y autorizar cada lote subsiste, incluso, en el caso de que en la fabricación hayan intervenido otros laboratorios. 9) Auxiliar a las autoridades en el ejercicio de sus funcionas inspectoras. 10) Ordenar la retirada de los lotes del mercado cuando sea necesario y comunicar a las autoridades inspectoras esta decisión. 11) Verificar la correcta distribución de los medicamentos y promover lo conveniente para la inmediata localización y retirada de los lotes Nombramiento del Director Técnico Corresponde al laboratorio la tarea de nombrar al Director Técnico. Este nombramiento ha de ser notificado por el representante legal del laboratorio a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios, por medio de una instancia firmada por dicho representante y el Director Técnico propuesto, a la que acompañará la documentación necesaria para poder acreditar la adecuación de la persona para el puesto de dirección técnica. Verificada la documentación y si se declara conforme, la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios ordenará que se levante acta de toma de posesión en presencia de un inspector, con la comparecencia del representante del laboratorio y del Director Técnico. El laboratorio deberá comunicar a las autoridades competentes de la Comunidad Autónoma donde esté establecido el nombramiento del Director Técnico. También deberá de comunicar de la misma manera la sustitución del mismo. Cuando el cargo de Director Técnico quede vacante se deberá comunicar a la DGFPS y la comunidad autónoma competente la causa del cese y el nombre del sustituto de aquel con carácter provisional. El laboratorio podrá nombrar uno o más directores técnicos suplentes que han de reunir los mismos requisitos que el titular, al que podrán sustituir en caso de ausencia, enfermedad o vacante Instalaciones de un Laboratorio Farmacéutico El Real Decreto 1564/1992 establece los requisitos materiales y técnicos para la fabricación de medicamentos. Dispone que en todo laboratorio fabricante deberán existir las siguientes instalaciones, independientes y adecuadas al contenido y carácter de la solicitud de autorización: almacenes, locales de fabricación y departamento de control. 153

10 Almacenes En los almacenes deben distinguirse dos zonas separadas, una para materias primas y otra para productos acabados. A su vez, en cada una de las zonas deberá haber espacios independientes para los productos en cuarentena y para los ya aprobados por el departamento de control de calidad. Existirán zonas acondicionadas especialmente para la conservación de las determinadas sustancias y algunos medicamentos, de acuerdo con su naturaleza y peligrosidad, por ejemplo: estupefacientes, psicotropos, sustancias muy activas, peligrosas, inflamables, explosivas,etc. Locales de fabricación En los locales de fabricación deberán existir los departamentos siguientes: - De elaboración y envasado de formas farmacéuticas - De acondicionamiento de formas farmacéuticas En función de la diversidad de formas farmacéuticas a fabricar y la posible incompatibilidad o peligro de contaminación cruzada, en los locales podrán distinguirse a su vez Departamento de Control Los laboratorios fabricantes deberán contar con un departamento de control de calidad independiente de cualquier otro, para garantizar la calidad de los productos. La DGFPS podrá autorizar el control de calidad de medicamentos fuera del centro de fabricación, en empresas contratadas al efecto, siempre que las mismas dispongan de locales e instalaciones en los términos a los que se refiere el Real Decreto 1564/1992. Este departamento deberá contar con los elementos necesarios para realizar los ensayos y determinaciones físicas, físico-químicas, químicas, biológicas o microbiológicas precisas, de acuerdo con la autorización del medicamento. Como mínimo se deberá realizar un control de fabricación en los puntos clave del proceso, y un control analítico de calidad para garantizar que todos los ejemplares de un medicamento son idénticos en su composición y reúnen los requisitos exigidos por las disposiciones legales. El departamento de control de calidad debe de contar con los medios materiales y personales para llevar a cabo los análisis y pruebas necesarias en relación con los materiales de partida y los materiales de acondicionamiento, así como los controles de los productos intermedios y acabados. Durante el control definitivo de los productos acabados, previamente a su venta o distribución, además de los resultados analíticos, se deberá tener en cuenta otros elementos indispensables, como las condiciones de producción, los resultados de los controles durante el proceso, el examen de los documentos de fabricación y la conformidad de los productos con sus especificaciones (incluido el acondicionamiento final). 154

11 Es obligatorio guardar muestras de cada lote de productos acabados durante al menos un año a partir de la fecha de caducidad. También se deben conservar muestras de los materiales de partida (exceptuando disolventes, gases y agua), durante un mínimo de dos años desde la liberación del producto terminado. Dicho periodo podrá abreviarse si su estabilidad,establecida en la especificación pertinente, es inferior a esos dos años. Estas muestras de referencia deben estar a disposición de las autoridades inspectoras y deben tener el tamaño suficiente para permitir, al menos, un análisis completo. Para determinados medicamentos fabricados individualmente o en pequeñas cantidades, o cuando su almacenamiento pueda plantear problemas especiales, la DGFPS podrá autorizar otras condiciones de muestreo y de conservación de muestras. Todo departamento de control de calidad debe mantener protocolos de las muestras analizadas, donde debe consignar, además de la individualización=identificación detallada y precisa de las mismas, lo siguiente: Resultados de los análisis ejecutados, incluyendo observaciones y datos de cada prueba efectuada. Referencia al patrón de control aplicado. Nombre y firma de las personas que hayan efectuado el análisis. Informe final, fechado y firmado por el jefe del departamento o del laboratorio externo según proceda Trámites de apertura, modificación, traslado y transmisión de un Laboratorio Farmacéutico Independientemente de los requisitos que tenga establecido el Ministerio de Industria, un laboratorio necesita la autorización por parte de la DGFPS para su apertura. La evaluación previa a la concesión de la autorización tiene por objeto la comprobación de que el solicitante cuenta con los medios personales y materiales adecuados y establecidos para garantizar la calidad farmacéutica en cada una de las operaciones objeto de la solicitud, y para que las actividades que se realicen no pongan en peligro la salud pública y el medio ambiente. En la solicitud de autorización debe constar la siguiente información: Nombre y domicilio del solicitante y, en caso de tratarse de una persona jurídica, certificación de inscripción en el Registro Mercantil Emplazamiento del laboratorio Actividades para las que se solicita la autorización, especificando los medicamentos y las formas farmacéuticas que se vayan a fabricar, controlar, acondicionar y presentar para la venta. Nombre y titulación del Director Técnico responsable. Memoria técnica en la que se incluirá: Planos del laboratorio y características generales de los distintos departamentos y secciones. Características especiales de los lugares destinados a elaboración, control, envasado, acondicionamiento de las formas farmacéuticas o a la manipulación de productos. 155

12 Relación y características del utillaje, aparatos y máquinas utilizadas en la elaboración, control, envasado y acondicionamiento. Sistemas de tratamiento de los residuos y de prevención de riesgos para la salud pública y el medio ambiente, si procede. Relación y clasificación del personal técnico responsable. Informe final suscrito por el Director Técnico, en el que se justifique la adecuación de los medios personales y materiales a los fines o actividades para las que se solicita la autorización y se pruebe que reúnen las condiciones adecuadas para la garantía de calidad farmacéutica, conforme a la legislación vigente sobre Normas de correcta fabricación Declaración del interesado solicitando la realización de visita de inspección a los locales. Una vez que la DGFPS concede la autorización al solicitante, el Director Técnico del laboratorio farmacéutico comunicará a la DGFPS y a las autoridades sanitarias de la Comunidad Autónoma donde radique el establecimiento la fecha efectiva de la apertura del establecimiento. Cualquier modificación en los locales, medicamentos, formas farmacéuticas y operaciones para las que el laboratorio ha sido autorizado así como el traslado, requiere autorización previa. El plazo previsto para resolver estas modificaciones es de 30 días, pudiendo excepcionalmente prorrogarse hasta 60. En el caso de transmisión o transferencia de un laboratorio se deberá comunicar en un plazo de 30 días tanto a la DGFPS como a la Comunidad Autónoma donde esté establecido el laboratorio. Cuando se suspenda la comercialización como consecuencia de una transferencia, el nuevo titular de la autorización tiene la obligación de respetar la continuidad en el servicio 4. El nuevo titular deberá adoptar las medidas necesarias para que la especialidad sea comercializada en el curso del año siguiente, debiendo comunicar a la DGFPS la fecha prevista para la fabricación del primer lote, así como su puesta en el mercado. La fecha prevista para la puesta en el mercado de la especialidad deberá asimismo ser comunicada a la comunidad autónoma correspondiente, la cual informará a la DGFPS de la efectiva comercialización de la misma. En el caso de que no se cumpla lo anteriormente dicho se anulará el registro de la especialidad farmacéutica Tanto la resolución que autoriza la instalación de un laboratorio, así como cualquier transmisión, modificación o extinción se debe inscribir en el Registro Unificado de Laboratorios Farmacéuticos. La autorización, así como su extinción, se publicarán en el Boletín Oficial del Estado. 4 Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de las especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente. 156

13 11.8. Fabricación por terceros La Ley del Medicamento dispone que los fabricantes de especialidades farmacéuticas pueden encomendar a terceros la realización de actividades de fabricación o controles para las especialidades farmacéuticas, siempre que el tercero cuente con una autorización sanitaria de fabricante de especialidades farmacéuticas y que el contratante cuente con una autorización específica para la fabricación por terceros concedida por el Ministerio de Sanidad y Consumo. El Real Decreto 1564/1992 establece que cuando la participación por terceros esté establecida de forma permanente en una fase de fabricación o control, la autorización de fabricación o control por terceros se concederá conjuntamente con la autorización del medicamento por parte de la DGFPS. Toda modificación en las condiciones autorizadas que afecten a la intervención por terceros se deberá regir por las normas establecidas para las modificaciones en el Registro de Especialidades Farmacéuticas. En el caso de que intervención de un tercero sea transitoria, ésta tendrá carácter excepcional y no será necesario efectuar modificaciones en el Registro de Especialidades Farmacéuticas. En la solicitud de autorización para que intervengan temporalmente otros laboratorios en alguna fase de fabricación o control se deberán especificar los medicamentos, las formas farmacéuticas implicadas y el o los laboratorios que vayan a participar. Es importante destacar que el tercero no podrá subcontratar ninguna parte de los trabajos que le hayan sido confiados en virtud del contrato sin la autorización escrita de la otra parte contratante Inspecciones a la Industria Farmacéutica Se efectuarán inspecciones periódicas para comprobar la aplicación de las Normas de correcta fabricación y el cumplimiento de las prescripciones legales vigentes. Será la DGFPS y las autoridades sanitarias de las Comunidades Autónomas con competencias de ejecución en legislación de productos farmacéuticos quienes mantendrán el servicio de inspección, realizando visitas periódicas a los laboratorios. El personal encargado de las autorizaciones está autorizado para: Entrar libremente y sin previa notificación, en cualquier momento, en todas las instalaciones del laboratorio. Realizar las pruebas, investigaciones o exámenes necesarios para comprobar el cumplimiento de la norma legal relativa a la fabricación de medicamentos. Tomar o sacar muestras, en orden a la comprobación del cumplimiento de lo previsto en la legislación vigente. 157

14 Realizar cuantas actuaciones sean precisas en orden al cumplimiento de las funciones inspectoras que desarrollen. Al término de cada una de las inspecciones se levantará una acta de inspección reglamentaria. Las autoridades de las Comunidades Autónomas en caso de ser ellas quienes lleven a cabo la inspección deberán enviar copias de las actas de inspección levantadas a la Administración Central ya que éstas se auxilian mutuamente a efectos de la inspección Laboratorios de Especialidades Farmacéuticas con medicamentos especiales Los laboratorios que fabrican medicamentos especiales además de cumplir todas las normas de un laboratorio de especialidades farmacéuticas, se les exigen normas propias, en función de los medicamentos que elaboran Medicamentos biológicos y vacunas El Real Decreto 288/1991, de 8 de marzo, por el que se regulan los medicamentos inmunológicos de uso humano, dispone que los procesos y procedimientos empleados en la fabricación de dichos medicamentos, deben estar autorizados por el Ministerio de Sanidad y Consumo y además deben de ajustarse a las normas de correcta fabricación específicas para los mismos. Los fabricantes deberán poner a disposición de las autoridades sanitarias competentes, los protocolos de producción y control, materias primas, productos intermedios o lotes finales cuando les sean solicitados. En lo que respecta a las entidades fabricantes de vacunas individualizadas, deberán contar también con la autorización previa de la Administración Sanitaria del Estado o de las Comunidades Autónomas competentes. Dicha autorización será otorgada cuando se verifique que la entidad dispone de los medios mínimos materiales, técnicos y personales para la adecuada fabricación y control y bajo la responsabilidad de un técnico superior calificado, de acuerdo con la normativa vigente. En los anexos del Real Decreto 288/1991 se dictan normas de correcta fabricación y control de calidad de las vacunas de uso humano y de los alergenos que pretenden facilitar el cumplimiento de las normas de correcta fabricación y control de calidad de los medicamentos, aprobadas por Orden de 19 de abril de 1985, y que suponen una adaptación específica a la elaboración y control de vacunas de uso humano Medicamentos de origen humano Los medicamentos derivados de la sangre y del plasma humano se regulan por el Real Decreto 478/1993, de 2 de abril, el cual establece que la autorización del 158

15 laboratorio fabricante de medicamentos de origen humano es condición previa a la autorización de un medicamento hemoderivado. El Real Decreto 478/1993 recoge una serie de Directrices complementarias a las normas de correcta fabricación, que no pretenden sustituir los conceptos básicos, sino complementar puntos y facilitar su cumplimiento y adaptación específica para la elaboración y control de los medicamentos hemoderivados. Se define: - Fraccionamiento: proceso de separación de las proteínas plasmáticas por métodos físicos/químicos convenientemente validados. - Plasma fresco congelado: plasma proveniente de un solo donante, congelado en un período de tiempo y a una temperatura adecuada para mantener en actividad los factores lábiles de coagulación. Debe asegurar un mínimo del 70% del Factor VIII originariamente existente y una cantidad similar del resto de los factores de coagulación. - Plasma recuperado: todo plasma que no cumpla los requisitos del plasma fresco congelado en cuanto a los factores lábiles de fabricación. El centro que realice el fraccionamiento debe estar bajo la autoridad de un Director Técnico. El personal responsable de las operaciones de fraccionamiento del plasma, producción, almacenamiento y distribución de hemoderivados debe poseer la titulación académica, formación y experiencia necesaria para asegurar el cumplimiento de sus funciones y garantizar que el producto final posee las características de seguridad, pureza, potencia, identidad, calidad y eficacia. En el laboratorio deberán existir las siguientes instalaciones independientes: almacenes, locales de fabricación y un laboratorio de control. En los almacenes deben diferenciarse áreas de almacenamiento de materias primas (con perfecta separación entre el plasma pendiente de ensayos de confirmación y el plasma ya confirmado), zona de almacenamiento de material de acondicionamiento, zona de producto terminado y zona para la destrucción del plasma en el que se haya confirmado contaminación y/o defectos graves de actividad; esta última zona debe estar aislada del resto. En las directrices complementarias también se dan normas para el material de partida, para los procedimientos normalizados de fabricación y para la documentación que es necesario llevar Medicamentos de estupefacientes y psicotropos Los laboratorios que pretendan fabricar sustancias o productos estupefacientes y psicotrópicos, así como el Director Técnico responsable, deberán estar autorizados por el Ministerio de Sanidad y Consumo e inscritos en el Registro correspondiente de la Dirección General de Farmacia. 159

16 Dichos laboratorios deben llevar libros de contabilidad de folios numerados, diligenciados y sellados por el órgano sanitario competente, en los que deben figurar las entradas, salidas y existencias, dedicando un folio a cada sustancia y sin dejar renglones en blanco. Debido al estricto control que ha de llevarse con estas sustancias, anualmente o con la frecuencia que se señale, el laboratorio debe remitir un parte por duplicado del movimiento habido, al órgano sanitario competente. Especialidades farmacéuticas con estupefacientes Los laboratorios que fabriquen especialidades farmacéuticas con estupefacientes deben llevar libros de contabilidad en los que especifiquen las cantidades de materia prima adquiridas, para lo que se utilizarán vales oficiales, y los ejemplares cuali y cuantitativamente elaborados y destinatarios. Todo esto deberá reflejarse con exactitud en los partes mensuales que se presenten a la Dirección General de Farmacia. Ninguna especialidad farmacéutica con estupefacientes podrá salir del almacén del laboratorio sin contar con un vale oficial de petición del distribuidor autorizado o de la oficina de farmacia o servicio farmacéutico. Estos vales deberán conservarse junto con los de devolución, quedando reflejados todos estos movimientos en los libros de contabilidad. Debido al carácter especial de estos productos, tanto las especialidades farmacéuticas de estupefacientes como las materias primas y productos intermedios que las contengan deberán almacenarse en el laboratorio de fabricación en condiciones de seguridad. Especialidades farmacéuticas con psicotropos Los laboratorios farmacéuticos llevarán dos libros de contabilidad, uno para las sustancias de las Listas II, III y IV y otro para las especialidades farmacéuticas que las contengan. Para las sustancias de las citadas Listas los laboratorios sólo podrán hacer uso de ellas, bien para la elaboración de las especialidades farmacéuticas de las que sean titulares, bien para exportación o bien para venta o entrega a las personas autorizadas a utilizarlas. Los laboratorios deberán enviar a la Subdirección genera de Control Farmacéutico, trimestralmente, información sobre los ejemplares de las especialidades farmacéuticas que contengas sustancias psicoactivas. La resolución de 4 de abril de 1984, de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios, por la que se dictan normas complementarias para el control de determinadas sustancias psicoactivas afecta a las sustancias siguientes: - Todas las incluidas en las listas II,III y IV del anexo I del Real Decreto 2829/1997, de 6 de octubre. 160

17 - Bultabital, cloracepato, clordiazepóxido, dextropropoxifeno, diacepan y flunitrocepan. Para las especialidades farmacéuticas que contengan dichas sustancias, los laboratorios sólo las entregarán a los almacenes farmacéuticos o a las Oficinas de Farmacia o bien podrán destinarlas a exportación. Todos estos movimientos deberán realizarse con los correspondientes vales oficiales Medicamentos veterinarios Las personas físicas o jurídicas que se dediquen a la fabricación de medicamentos veterinarios o a cualquiera de los procesos que ésta pueda comprender, incluso los de envasado, acondicionamiento y presentación para la venta, deberán estar autorizados previamente por la Dirección General de Sanidad de la Producción Agraria del Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentación, de acuerdo con la DGFPS del MSC. Esta autorización al igual que su extinción se publicarán en el Boletín Oficial del Estado a iniciativa del Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentación. Los requisitos para obtener la autorización de laboratorio fabricante de medicamentos de uso veterinario, así como sus obligaciones una vez que se obtiene dicha autorización, son los mismos que para un laboratorio que fabrique medicamentos de uso humano Radiofármacos Los laboratorios que fabriquen medicamentos radiofármacos están obligados a cumplir las Normas de Correcta Fabricación establecidas para los medicamentos en general, pero adaptadas a las especiales características de estos medicamentos. El Real Decreto 479/1993, de 2 de abril que regula los medicamentos radiofármacos de uso humano establece una serie de normas suplementarias para la fabricación de los mismos. Se establece que todo el personal empleado en las zonas en donde se fabriquen estos medicamentos deben de recibir una información adicional sobre este tipo de productos, puesto que son potencialmente peligrosos por la radiación que emiten. Es por esto, que se debe de proporcionar al personal información detallada y una formación adecuada sobre la protección a dichas radiaciones. Todos los productos radiactivos se deben guardar, procesar, empaquetar y controlar en instalaciones de auto-contención dedicadas especialmente para ellos. Respecto a los equipos que se utilicen en la fabricación de estos productos, se deben reservar exclusivamente para este uso. Se debe evitar la producción de distintos productos radiactivos en las mismas estaciones de trabajo y al mismo tiempo, con el fín de reducir al mínimo el riesgo de contaminación cruzada o de que se produzcan mezclas. En lo que respecta a la validación del proceso, a los controles que se hacen durante el mismo y a la monitorización o vigilancia de los parámetros y ambiente del susodicho proceso, adquieren una importancia especial en los casos en los que sea 161

18 necesario tomar la decisión de comercializar o rechazar un medicamento radiofármaco antes de finalizar todos los ensayos. Es obligatorio mantener unos archivos o registros de la distribución del producto y debe haber procedimientos que describan las medidas a emprender para detener la utilización de los productos que resulten defectuosos Medicamentos homeopáticos de uso humano El Real Decreto 2208/1994, de 16 de noviembre, por el que se regula los medicamentos homeopáticos de uso humano de fabricación industrial dispone en relación a los fabricantes de dichos medicamentos, que tendrán la consideración de laboratorios farmacéuticos y que por lo tanto deberán estar sometidos a todos los efectos a las disposiciones que establece el Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, por el que se desarrolla y regula el régimen de autorización de los laboratorios farmacéuticos e importadores de medicamentos y la garantía de calidad en su fabricación industrial. 162