Temas. Studios de Supervivencia. Análisis de Supervivencia con Stata 6.0. Presentado por Mario Alberto Cleves Saa Stata Corporation

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1 Tmas Análisis d Suprvivncia con Stata 6.0 (Análisis histórico d acontcimintos) Prsntado por Mario Albrto Clvs Saa Stata Corporation Concptos básicos Dfinicions importants n Stata Funcions d suprvivncia Ejmplos Análisis dscriptivo y Métodos no paramétricos Modlo d los risgos proporcionals d Cox Métodos paramétricos La ordn stst Studios d Suprvivncia Invstigacions n las cuals una mustra d unidads s obsrvada por un príodo d timpo durant l cual s producn uno o varios acontcimintos (n inglés, acontcimintos=vnts). Unidads Unidads Un studio idal cominza con la totalidad d la mustra y prmanc con lla hasta qu todas las unidads alcancn l objtivo dtrminado (l acontciminto d intrés) Mss Mss n obsrvación Sin mbargo, la mayoría d los studios no son idals. Dos importants xcpcions caractrizan stos studios: 1 Hay invstigacions qu ncsitan muchas unidads o qu invstigan acontcimintos raros. Estos dbn ir añadindo unidads durant mss o años. 2 Hay studios n qu unidads qu s pirdn o dsaparcn dl studio o qu no han sufrido l acontciminto d intrés ants d qu l studio trmin. Estas obsrvacions s dicn qu son cnsuradas. Unidads Priodo d adquisición Fin dl studio 1/98 2/98 3/98 4/98 5/98 6/98 7/98 8/98 9/98 10/98 11/98 12/98 1/99 Fcha dl studio Los datos d suprvivncia son un conjunto d obsrvacions, cada una rprsntando un pisodio d timpo, al final dl cual ocurr o no l acontciminto studiado. Asociadas con cada obsrvación pudn habr otras variabls (covariabls). En l más sncillo d los casos, cada obsrvación rprsnta los datos d un individuo. x1=17 x2=22 mur t 0 9 id timpo x1 x2 murt (0,9] En casos más complicados, más d una obsrvación l prtnc al mismo individuo x1=17 x2=22 x1=12 x2=22 mur t id t0 timpo x1 x2 murt (0,4] (4,9] Al primr caso lo llamamos datos con obsrvacions sncillas (singl-rcord data) y al sgundo datos con obsrvacions múltipls (multipl-rcord data). Dfinicions importants n Stata Acontciminto (vn - Ocurrn n un instant d timpo. Acontciminto d intrés (failur vn - El acontciminto qu s dsa analizar. En risgo (at risk) - El individuo stá n risgo d qu l acontciminto d intrés ocurra. Orign (Origin) - Momnto n l cual l individuo ntra n risgo por primra vz.. En Stata xistn dos concptos d timpo: 1. Timpo - tal como s mdido n l studio. (días, fchas, tc.) 2. Timpo analítico (analysis tim) Estos stán rlacionados por mdio d la cuación: Timpo - Orign Timpo analítico = Escala Escala (scal) - Un númro fijo usado para convrtir l timpo a timpo analítico La ordn stst vrifica los datos y cra l valor dl timpo analítico. Est nuvo valor s guardado n la variabl _t. Simplmnt, l timpo analítico s l timpo qu transcurr dsd qu l individuo ntra n risgo.

2 Timpo n obsrvación (undr obsrvation) - Timpo durant l cual l individuo sta inscrito n l studio. Momnto d ntrada (ntry tim) - momnto n l qu l individuo ntra por primra vz al priodo n obsrvación. Esto pud ocurrir ants, dspués o al mismo timpo d qu l individuo ntr n risgo. Momnto d salida (xit tim) - momnto n l qu l individuo sal por complto dl priodo n obsrvación. Entrada rtrasada (dlayd ntry) - El individuo ntra n obsrvación dspués d ntrar n risgo. Timpo0 (tim0) - Solo s usa cuando hay varias obsrvacions para cada individuo. Brcha (gap) - Intrvalo d timpo n l cual l individuo no sta n risgo. Pasado (pas - Información antrior a qu l individuo st bajo risgo o obsrvación. Class d cnsuras Cnsurado por la drcha (Right cnsord) -El timpo n obsrvación csó ants d qu l acontciminto d intrés ocurrira. Cnsurado por la izquirda (lft cnsord)- El vnto ocurrió ants d qu l individuo fura obsrvado. Cnsurado n intrvalos (intrval cnsord)- El vnto ocurrió durant un intrvalo d timpo, pro no s sab cuando xactamnt. Futuro (futur) - Información postrior al individuo salir d risgo. Funcions d suprvivncia Sa T una variabl alatoria qu rprsnta la duración (l timpo d suprvivncia). Con Stata s pudn analizar bass d datos con las siguints caractrísticas: Función d suprvivncia (survivor function): S( t ) = Pr(T > Variabls qu varían n l timpo Entradas rtrasadas (lft truncation) Escalas d timpo múltipls Acontcimintos múltipls por unidad o sujto Brchas (gaps) Obsrvacions cnsuradas por la drcha ) Función d rpartición F( d T: F( t ) = Pr(T = 1 - S( Función d dnsidad s ntoncs: df( t ) d f ( = = 1 - S( = -S ( dt dt Función d risgo (hazard function) dfin l risgo instantáno dl acontciminto (conditional hazard ra: Pr( t + t > T > t T > t h( = lim t 0 t Función d risgo acumulado s la intgral d la función d risgo H( = h( x) dx 0 t Rlación ntr las funcions d suprvivncia Todas las funcions d suprvivncia stán rlacionadas ntr sí : f ( h ( = S( f ( = -S ( H( = log S( S( = xp( H ( ) Ejmplo 1 - todos murn Estamos invstigando una nuva mdicina qu promt alargar la vida d mujrs con cáncr dl cullo utrino. Primro vamos a hacr un pquño xprimnto alatorio n l cual s suministra la nuva mdicina a 25 ratas y un placbo a otras 25 ratas. Todas las ratas rcibn la mdicina al mismo timpo y todas son sguidas hasta la murt. No hay obsrvacions cnsuradas. rata mdicina timpo murió 1 placbo placbo nuva placbo placbo La ordn stst para st caso s simplmnt:. stst timpo

3 . stst timpo Ejmplo 1 - stst failur vnt: (assumd to fail at tim=timpo) obs. tim intrval: (0, timpo] xit on or bfor: failur 50 total obs. 0 xclusions 50 obs. rmaining, rprsnting 50 failurs in singl rcord/singl failur data 802 total analysis tim at risk, at risk from t = 0 arlist obsrvd ntry t = 0 last obsrvd xit t = 39 Errors producidos por stst Cuando los datos son stst, s jcutan varias prubas para vrificar los datos. stst nos informa cuals obsrvacions tinn problmas y las marca con _st=0. Solo obsrvacions con _st=1 son incluidas n los análisis. ignord bcaus patid missing vnt tim missing ntry tim missing ntry on or aftr xit (tim> obs. nd on or bfor ntr() obs. nd on or bfor origin() multipl rcords at sam instant (t[_n-1]== ovrlapping rcords (t[_n-1]>ntry tim) wights invalid vnt tim missing ntry tim missing Ejmplo 2 - obsrvacions cnsuradas En una invstigación comparando dos tratamintos para l cáncr d la vjiga, 38 pacints rcibiron una mdicina xprimntal y 47 pacints rcibiron placbo. Ants d ntrar n l studio, cada pacint tuvo cirugía con l fin d rmovr todos los tumors suprficials. El acontciminto d intrés s la primra raparición dl tumor. Pacint mss tratami númro tamaño r stst mss, fail(r1) Ejmplo 2 - stst failur vnt: r1 ~= 0 & r1 ~=. obs. tim intrval: (0, mss] xit on or bfor: failur 85 total obs. 0 xclusions 85 obs. rmaining, rprsnting 47 failurs in singl rcord/singl failur data 1555 total analysis tim at risk, at risk from t = 0 arlist obsrvd ntry t = 0 last obsrvd xit t = 59 La ordn stst para st caso s también sncilla:. stst mss, fail(r1) Ejmplo 3 - brchas Ejmplo 3 - stst En sta invstigación vamos a valuar l bnficio aportado por un nuvo protctor xprimntal, disñado para rducir la incidncia d fracturas d cadra n mujrs mayors d 60 años. Suponmos qu durant pisodios d timpo n los cuals la mujr stá hospitalizada, lla no stá n risgo dl acontciminto. pacint t0 mss fractura protcc dad calcio stst mss, fail(fractura) id(pacin tim0(t0) id: pacint failur vnt: fractura ~= 0 & fractura ~=. obs. tim intrval: (t0, mss] xit on or bfor: failur 106 total obs. 0 xclusions 106 obs. rmaining, rprsnting 48 subjcts 31 failurs in singl failur-pr-subjct data 714 total analysis tim at risk, at risk from t = 0 arlist obsrvd ntry t = 0 last obsrvd xit t = 39

4 Ejmplo 4 - Orign, fcha d ntrada y fcha d salida Estamos intrsados n invstigar la rlación ntr la cantidad promdia d calorías consumidas por día y la incidncia d cardiopatía isquémica (nfrmdad coronaria). id altnrg vnto statura pso fd fds fdn jr Dc Dc Jan May Aug Aug May Dc Sp Fb Jan May Fb Mar Mar La mustra tin 337 sujtos. La variabl altnrg indica si la prsona consum un promdio mayor a kcals/día. Las variabls fd, fds y fdn son las fchas d ntrada y salida dl studio, y la fcha d naciminto rspctivamnt. La variabl vnto igual a 1, 3 o 13 indica cardiopatía isquémica. Otros valors indican otras nfrmdads como cáncr y 0 indica qu no hubo ningún acontciminto. Ejmplo 4 - stst Hay varias manras d mdir l timpo n sta invstigación. Podmos mdir l timpo dsd l momnto n l qu la prsona ntrar al studio o podmos mdir l timpo dsd la fcha d naciminto. En l primr caso tnmos:. stst fds, fail(vnto==1 3 13) origin(tim fd) scal(365.25) failur vnt: vnto == obs. tim intrval: (origin, fds] xit on or bfor: failur t for analysis: (tim-origin)/ origin: tim fd 337 total obs. 0 xclusions 337 obs. rmaining, rprsnting 46 failurs in singl rcord/singl failur data total analysis tim at risk, at risk from t = 0 arlist obsrvd ntry t = 0 last obsrvd xit t = Ejmplo 4 - stst En l sgundo caso tnmos (fcha d naciminto):. stst fds, fail( vnto==1 3 13) origin(fdn) scal(365.25) ntr(tim fd) failur vnt: vnto == obs. tim intrval: (origin, fds] ntr on or aftr: tim fd xit on or bfor: failur t for analysis: (tim-origin)/ origin: tim fdn 337 total obs. 0 xclusions 337 obs. rmaining, rprsnting 46 failurs in singl rcord/singl failur data total analysis tim at risk, at risk from t = 0 arlist obsrvd ntry t = last obsrvd xit t = Análisis dscriptivo -stds Stds - dscrib brvmnt los datos. No s una dscripción analítica. Usando l trcr jmplo (fracturas d cadra). stds pr subjct Catgory total man min mdian max no. of subjcts 48 no. of rcords (firs ntry tim (final) xit tim subjcts with gap 3 tim on gap if gap tim at risk failurs Análisis dscriptivo -stsum stsum - rsum los datos d suprvivncia. Usando l trcr jmplo (fracturas d cadra). stsum incidnc no. of Survival tim tim at risk rat subjcts 25% 50% 75% - total stsum, by( proctcc) incidnc no. of Survival tim proctcc tim at risk rat subjcts 25% 50% 75% total Análisis dscriptivo - stvary stvary - S usa para datos con obsrvacions múltipls. Dmustra cuals variabls cambian n l timpo. Usando l trcr jmplo (fracturas d cadra). stvary subjcts for whom th variabl is nvr always somtims variabl constant varying missing missing missing proctcc dad calcio

5 / )*,+ Análisis no paramétrico sts s un conjunto d órdns qu proporcionan métodos no paramétricos para l análisis d datos d suprvivncia. Estas órdns sirvn para producir los valors d la función d suprvivncia stimada usando l procso dl producto-límit d Kaplan-Mir y la función d risgo acumulado d Nlson-Aaln. Así como otros valors rlacionados incluyndo intrvalos d confianza. Los valors producidos pudn incluirs n la bas d datos como variabls nuvas o pudn sr prsntados como gráficas o listas. sts también incluy ordns para comparar dos o más funcions d suprvivncia. Función d suprvivncia Empzamos l análisis dl trcr jmplo stimando y dibujando las funcions Kaplan- Mir d suprvivncia d los dos grupos xprimntals. sts graph,by(proctcc)nobordr t1(" ") l2("función d suprvivncia") b2("timpo analítico")! "# $%& $ $ (! "# $%& $ $ ' Función d risgo acumulado Ahora usamos la opción na para dibujar la función Nlson-Aaln dl risgo intgrado..sts graph, na by(proctcc)nobordr t1(" ") l2("función d risgo acumulado") b2("timpo analítico") /4 75 *6 32 *,54 H ID D G ID D F ID D E ID D J KL MNO M M P D ID D J KL MNO M M Q D E D 8 9: ; < = F D>? = G D H D Comparando funcions d suprvivncia Las dos gráficas antriors indican qu l aparato xprimntal protg contra la fractura d la cadra. Sin mbrago, dsamos probar sto stadísticamnt. Con la ordn sts tst s pudn comparar dos o más funcions d suprvivncia. sts tst pud ralizar la pruba dl log-rank y d Wilcoxon (Brslow). La pruba dl log-rank s la pruba prdtrminada (dfaul.. sts tst proctcc Log-rank tst for quality of survivor functions Evnts proctcc obsrvd xpctd Total chi2(1) = Pr>chi2 = La opción wilcoxon produc la pruba gnralizada d Wilcoxon propusta por Brslow.. sts tst proctcc, wilcoxon Wilcoxon (Brslow) tst for quality of survivor functions Evnts Sum of proctcc obsrvd xpctd ranks Total chi2(1) = Pr>chi2 = Ambas son prubas d rangos. Una important difrncia ntr stas pruba s qu l log-rank l da un pso igual a todas los momntos dond ocurr l acontciminto d intrés, mintras qu l Wilcoxon psa más aqullos momntos con más obsrvacions. Modlo d los risgos proporcionals d Cox En l modlo Cox s asum qu l risgo dl sujto i s Dond λ 0 s l risgo básico cuya forma funcional no s spcificada. X i s l vctor d covariabls dl sujto i (algunas qu pudn variar con l timpo) y β s un vctor d coficints qu db sr stimado usando l método d vrosimilitud parcial (partial liklihood). El modlo d Cox asum qu l risgo d dos sujtos con vctors d covariabls fijas n l timpo X i, y X j s proporcional. Es dcir s constant n l timpo. λ ( = λ i j X i ( t ) 0 ( λi( λ0 ( hr = = λ ( λ ( 0 Xi X j = Xi X j

6 Acontcimintos al mismo momnto La vrosimilitud parcial dl modlo d risgos proporcionals fu dsarrollada asumindo qu l timpo s continuo y por lo tanto dos sujtos no pudn sufrir l acontciminto d intrés al mismo timpo. En ralidad, como anotamos l timpo d una manra discrta, s posibl qu para dos o más prsonas l acontciminto d intrés ocurra n l mismo momnto. Cuando ocurrn mpats n l timpo la vrosimilitud parcial db sr modificada. En Stata hay cuatro manras d hacr sto. Las opcions son brslow, fron, xactm y xactp. Si no hay timpos mpatados n los datos, todos los métodos producn los mismos rsultados. Si hay pocos mpats, los rsultados d los cuatro métodos son muy parcidos. El problma simplmnt s sabr la manra corrcta d ordnar los acontcimintos qu ocurrn al mismo timpo. Más spcíficamnt s dsa sabr quin sta n risgo cada vz qu alguin sufra l acontciminto d intrés? Método d Brslow - (brslow). Esta s la forma prdtrminada d la ordn stcox. En st método s usa l mayor númro d casos n risgo para calcular cada uno d los acontcimintos mpatados. Produc los rsultados rápidamnt pro pud sr la mnos xacta cuando hay muchos timpos mpatados. Método d Efron - (fron). Est método s prfrido al d Brslow cuando hay muchos mpats. El método pud sr mas lnto qu l d Brslow spcialmnt cuando s usa la opción robust. Método d la vrosimilitud parcial xacta - (xactp). En st método hay qu numrar todo los conjuntos d risgo posibls n cada momnto qu ocurr l acontciminto d intrés. Es por lo tanto l método más lnto y pud dmorars mucho si hay muchos acontcimintos qu ocurrn al mismo timpo. Método d la vrosimilitud marginal xacta- (xactm). Est método produc valors similars a los qu s obtinn con l Método d Efron. Est método también rquir qu s haga numración complta, pro sta pud sr rmplazada por una valuación numérica d una intgral. Ejmplo: Cirrosis biliar primaria (CBP) La CBP s una nfrmdad crónica fatal dl hígado qu afcta principalmnt a las mujrs. En st studio invstigamos los factors importantmnt asociados con l risgo d morir.. stst días, failur(murió) scal(365.25) failur vnt: murió ~= 0 & murió ~=. obs. tim intrval: (0, días] xit on or bfor: failur t for analysis: tim/ total obs. 0 xclusions obs. rmaining, rprsnting 125 failurs in singl rcord/singl failur data total analysis tim at risk, at risk from t = 0 arlist obsrvd ntry t = 0 last obsrvd xit t = Variabls: dad sxo: 0=masculino, 1=fmnino prsncia d ascitis 0=no 1=si prsncia d hpatomgalia 0=no 1=si prsncia d dma 0=no 1=si bilirubina n mg/dl colstrol n mg/dl albúmina n mg/dl cobr n la orina in ug/day fosfatasa alcalina in U/litr SGOT in U/ml timpo d protrombina n sgundos stado histológico d la nfrmdad Al analizar stos datos s dscubrió qu las covariabls importants con rlación a la murt ran la dad, la prsncia d dma, la bilirubina, l timpo d la protrombina y la albúmina.. stcox dad dma bili prot albúmina, fron nolog noshow Cox rgrssion -- Efron mthod for tis No. of subjcts = 312 Numbr of obs = 312 No. of failurs = 125 Tim at risk = LR chi2(5) = Log liklihood = Prob > chi2 = _t _d Haz. Ratio Std. Err. z P> z [95% Conf. Intrval] dad dma bili prot albúmina Modlos stratificados En Stata podmos stimar modlos stratificados. Esto s útil cuando l studio sta compusto d varios grupos qu rprsntan difrnts poblacions. Por jmplo, un studio comparando dos mdicinas para l trataminto d una nfrmdad s hcho simultánamnt n varios cntros d invstigación. S cré qu hay difrnts tipos d pacints n cada cntro, pro qu l impacto d la mdicina s proporcionalmnt l mismo n todos los cntros. Entoncs l risgo para l pacint i n l cntro k s X i ( t ) λki ( = λ0 k( S dja variar l risgo básico d un grupo a otro, pro s obliga qu los coficints san iguals. En gnral: λ λi( = λ λ ( ( ( Xi ( t ) Xi ( t ) Xi ( t ) sujton l primr strato sujto n l sgundostrato sujto n l trcr strato

7 qr nop m lkj k d ƒ Rsiduos Rsiduos martingals El rsiduo martingal d un sujto s simplmnt: En Stata s pudn obtnr rsiduos ficints d scor (drivada), rsiduos martingals, rsiduos d Schonfld, rsiduos scalados d Schonfld, rsiduos d Cox-Snll y rsiduos d dvianc. Estos sirvn para xaminar varios aspctos dl modlo, incluyndo: la forma funcional d las covariabls (martingals) la validación dl modlo (Cox-Snll, martingals) l xamn d puntos d influncia y outlir (Schonfld, scor) la validación d la suposición d los risgos proporcionals (Schonfld, scor) Ejmplos: forma funcional d las covariabls y dl la suposición d los risgos proporcionals. (# d acontcimintos obsrvados) - (# d acontcimintos sprados dado l modlo) El dsarrollo y las propidads d stos rsiduos son basados n la toría d procsos contabls (Flming y Harrington, 1991, Counting Procsss and Survival Analysis). Los rsiduos martingals d la rgrsión d Cox s obtinn vía la opción mgal( ).. stcox dad dma bili prot albúmina, fron mgal(marting ) La opción mgal(marting) cra la variabl marting con l valor dl rsiduo para cada obsrvación. Si hay varias obsrvacions por sujto l valor total dl martingal para s sujto s la suma d los martingals parcials. Forma funcional d las covariabls método sncillo El modlo spcifica qu λ ( = λ Es la forma d xp(β'x) corrcta? Quizá dbmos usar: log(x), X 2, o Ix>65 Supóngas qu l vrdadro modlo s i X i ( t ) 0 ( λ ( = λ f ( x) 0 ( Si M sa l valor dl rsiduo cuando no s incluyn covariabls n l modlo d Cox, ntoncs s pud dmostrar qu E(M i ) c f(x i ) dond c s una constant qu dpnd dl númro d obsrvacions cnsuradas. Si hacmos una gráfica d x contra M podrmos obsrvar la forma d f(x i ) ya qu c solo afcta la scala dl j vrtical (ordnada). i Primro calculamos los rsiduos martingals d la rgrsión d Cox sin covariabls. Usamos la opción stimat.. stcox, fron nolog noshow mgal(marting) stimat Cox rgrssion -- Efron mthod for tis No. of subjcts = 312 Numbr of obs = 312 No. of failurs = 125 Tim at risk = LR chi2(0) = 0.00 Log liklihood = Prob > chi2 =. _t _d Haz. Ratio Std. Err. z P> z [95% Conf. Intrval] Ahora hacmos una gráfica d la variabl bilirubina contra l rsiduo sobrponindo un smoothr.. ksm marting bili, ylab(-1, -.5, 0,.5, 1) xlab t1(" ") b2( Bilirubina") YZ UVW SX TSR hi c ghi g d c d c [ \]\^_ ` \a b c f c. ksm marting lbili, ylab(-1, -.5,0,.5,1) xlab t1(" ") b2("log-bilirubina") v ƒ v v~ s t u vw xyxz{ w x } ~. stcox dad dma lalb lbili lpt, fron nolog noshow Cox rgrssion -- Efron mthod for tis No. of subjcts = 312 Numbr of obs = 312 No. of failurs = 125 Tim at risk = LR chi2(5) = Log liklihood = Prob > chi2 = _t _d Haz. Ratio Std. Err. z P> z [95% Conf. Intrval] dad dma lalb lbili lpt

8 ÂÀÆÀ Àº¹ À¼ Æ»Ç Å Å ¼»Ä ̺ ýº Àº ½ÀÁ»» º ¹ Ç ½¼º ¹ ¾ ÊŠºËÇ ÈÉ üû ù û ú û þÿ úû ýü ø û ùø Ž Œ Ž œ Š Œ ˆ šž La suposición d los risgos proporcionals La suposición más important d la rgrsión d Cox s qu los risgos son proporcionals n l timpo. Esto db sr vrificado. Supóngas qu un studio sigu por 10 años un grupo d pacints, algunos d los cuals rcibn un trataminto xprimntal. Si l risgo d morir n l grupo sin trataminto s 3 vcs l risgo n l otro grupo (HR=3.0), la suposición d los risgos proporcionals implica qu st HR s igual l primr años, l sgundo años y n cualquir timpo durant l studio. Stata tin trs programas para valuar sta suposición. stphplot y stcoxph son métodos gráficos qu pudn sr útils n algunas ocasions. stphtst s una pruba analítica d la suposición. La ordn stphplot dibuja una curva dl -ln(-ln(s()) contra ln(timpo analítico) para cada valor d una variabl nominal o ordinal. Si la suposición no s violada las curvas son más o mnos parallas.. stphplot,by(dma) Žž ³ ³ ² ³ ª «ª «µ ³ ± ² Ÿ Ÿ ³ µ stcoxkm produc una gráfica qu compara la función d suprvivncia obtnida con l método d Kaplan-Mir con la obtnida con Cox, para cada valor d una variabl nominal o ordinal.. stcoxkm,by(dma) c(llll) s(oost) ¹ ¼»º Å ½ºÍ ß âþ Þ Þ âæ ä Þ âä Þ Þ âã ä Þ âþ Þ âß ß ã ã ä ã à Ù Ø Ö Ò Û Ö ÓáÙÚ ÔÖÖ ÛÛ ÜÜ ÖÖ ÛÛ ÖÖ ÕÕ ÎÎ ÝÝ Þ Þ à Ù Ø Ö Ò Û Ö ÓáÙÚ ÔÖÖ ÛÛ ÜÜ ÖÖ ÛÛ ÖÖ ÕÕ ÎÎ ÝÝ ßß Î Ï Î ÐÑ Ò ÓÒ ÔÓÕ Ö ß ã âå æ ç è La ordn stphtst produc una pruba stadística d la suposición. Para obtnr una pruba global dl modlo s ncsario qu s hayan guardado los rsiduos d Schonfld al jcutar stcox. Para obtnr una pruba para cada covariabl s ncsario habr guardado los rsiduos scalados d Schonfld.. stcox dad dma lalb lbili lpt, fron schonfld(sch*) scaldsch(sca*). stphtst, dtail km Tst of proportional hazards assumption Tim: Kaplan-Mir rho chi2 df Prob>chi dad dma lalb lbili lpt global tst stphtst, km plot(dma) lowss Métodos paramétricos ü é ê ë ì í î ï ð ñ ë ë ò ó ô ìõí ö En Stata s pudn stimar 6 modlos paramétricos: Exponncial, Wibull, Gomprtz, log-normal, log-logístico y l gamma gnralizado. Función d Distribución Métrica Risgo Exponncial RP, TA constant Wibull RP, TA monótona Gomprtz RP monótona Log-normal TA variabl Log-logística TA variabl Gamma TA variabl RP = risgo proporcional, TA = modlos d timpo acclrado (acclratd failur tim). Stata pud producir para los modlos paramétricos los mismo rsiduos qu produc para Cox, con xcpción d los rsiduos d Schonfld.

9 - 2. -, ( # ' " #$ % & ' ( # $ 3 $ ', /0, /0 )! +! 4 5 )! /0 +! 4 5 )!, +!, 4 5 )!, - ). 2 ( # ' * )% + $$! /0!., ) - 1 $ 6$ )5 )7 ( # ', /0 $ % &!, 4! /0 $ % &! - 4! $ % &!, 4! /0 /0 )! -!, Los sis modlos paramétricos s stiman usando la ordn strg. Por jmplo para stimar un modlo d Wibull. strg dad dma lalb lbili lpt, dist(wibull) nolog Wibull rgrssion -- log rlativ-hazard form No. of subjcts = 312 Numbr of obs = 312 No. of failurs = 125 Tim at risk = LR chi2(5) = Log liklihood = Prob > chi2 = _t Haz. Ratio Std. Err. z P> z [95% Conf. Intrval] dad dma lalb lbili lpt /ln_p p /p La función d risgo gamma s muy flxibl. Ella pudn acomodar muchas formas incluyndo como casos spcials l modlo d Wibull cuando κ=1, l xponncial cuando κ=1 y σ=1, y l modlo log-normal cuando κ=0. Est modlo s usado principalmnt para valuar y ayudar a slcionar l modlo paramétrico más adcuado. strg dad dma lalb lbili lpt, dist(gamma) nolog noshow Gamma rgrssion -- acclratd failur-tim form No. of subjcts = 312 Numbr of obs = 312 No. of failurs = 125 Tim at risk = LR chi2(5) = Log liklihood = Prob > chi2 = _t Cof. Std. Err. z P> z [95% Conf. Intrval] dad dma lalb lbili lpt _cons /ln_sig /kappa sigma La pruba d la hipótsis nula κ=0 (qu l modlo s log-normal) usando la pruba d Wald, s la qu s prsnta n los rsultados, p= Esto sugir qu l modlo lognormal no s adcuado para stos datos. La pruba d chi-cuadrado d la hipótsis nula κ=1 s pud hacr fácilmnt.. tstnl [kappa]_cons =1 (1) [kappa]_cons =1 rchazando l modlo d Wibull. chi2(1) = 6.45 Prob > chi2 = Estimmos los otros modlos paramétricos. Usamos la opción tim para l modlo xponncial y l d Wibull para podr comparar los parámtros producidos por los difrnts modlos. Podmos compara los valors dl logaritmo d la vrosimilitud d los modlos usando l critrio d Akaik, l cual pnaliza cada valor basándos n l númro d parámtros stimados. Akaik = -2(log vrosimilitud) + 2(c + p + 1) dond c s l númro d covariabls y p l númro d parámtros auxiliars. xponncial Wibull log-normal log-logístico gamma dad dma log albúmina log bilirubina log tp constant parámtros auxiliars Log vrosimilitud Akaik Sgún l critrio d Akaik l modlo log-logístico s prfrido ya qu tin l mnor valor d Akaik.. strg dad dma lalb lbili lpt, dist(loglog) nolog noshow Log-logistic rgrssion -- acclratd failur-tim form No. of subjcts = 312 Numbr of obs = 312 No. of failurs = 125 Tim at risk = LR chi2(5) = Log liklihood = Prob > chi2 = _t Cof. Std. Err. z P> z [95% Conf. Intrval] dad dma lalb lbili lpt _cons /ln_gam gamma

10 hi g bcd f ^_` a_ BC A 89: ;9 \] Y. stcurv, haz at(dma=0) c(l) s(.). stcurv, haz at(dma=1) c(l) s(.) ƒ \[ Z \[ \Y Z j k l m n k l op q o r v ws vt xyl z s{z t p{} p ~ ok u Y Z D E F G H E F IJ K I L P QM PN RSF T MUTN VJUW J X [ Y [ Z IE O

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