LECCION 8. MIC-III NEUROLOGIA. Universitat Autónoma de Barcelona. Unitat docent Hospital Germans Trias. Prof. Jaume Coll i Cantí.

Transcripción

1 LECCION 8. MIC-III NEUROLOGIA Universitat Autónoma de Barcelona Unitat docent Hospital Germans Trias Prof. Jaume Coll i Cantí Setembre 2013 TEMARIO Encefalitis virales Encefalitis virales agudas o Encefalitis herpética o Herpes zoster o Otras encephalitis Encefalitis virales subagudas y crónicas o Panencefalitis esclerosante subguda o Leucoencefalopatía multifocal progresiva o HIV y sistema nervioso central Enfermedades del sistema nervioso central por priones o Introducción a los priones o Enfermedad de Creutzfeldt Jakob (ECJ) o Forma esporádica Forma iatrogénica Kuru Variante encefalopatía bovina (enfermedad de las vacas locas, vecj) Formas hereditarias Enfermedad de Creutzfeldt Jakob hereditaria Síndrome de Gertsmann Straüssler y Scheinker(SGSS) Insomnio familiar fatal (IFF) Las figuras están en el documento adjunto FIGURASLECCION8

2 ENCEFALITIS VIRALES ENCEFALITIS VIRALES AGUDAS Clínicamente son similares a las meningitis agudas: Fiebre, cefalea, vómitos, somnolencia y/o irritabilidad y rigidez de nuca. Sin embargo en el caso de las encefalitis se suman signos y síntomas que indica alteración encefálica: Disminución del nivel de conciencia, crisis comiciales de todo tipo (tanto generalizada como parciales), mioclonías y signos focales deficitarios. Inicialmente los síntomas suelen ser sutiles como veremos posteriormente. La mayoría de los virus neurotropos pueden producir encefalitis. En el caso de los virus del herpes destaca su capacidad para quedar almacenados y quedar en estado latente después de la primo infección y reactivarse años después. Como ejemplo sirva el cuadro clínico habitual en la infección por el virus de herpes zoster que tras permanecer latente en el ganglio raquídeo posterior se reactiva y produce un cuadro de dolor radicular y posterior aparición de las vesículas cutáneas a los 3- días. Los virus penetran en el organismo a través de las mucosas (respiratoria, oral, gastrointestinal o genital) o de heridas. El sistema nervioso entral puede lesionarse tanto por el efecto directo del virus sobre las células, como por la respuesta inmune desencadenada por el paciente que puede manifestarse como vasculitis como desmielinización. Las lesiones neuropatológias son muy similares en todas las variedades de encefalitis virales agudas: Infiltrados linfocitarios perivenosos (figura1) en el parénquima cerebral y en las meninges, neuronofagia con infiltrados de microglía alrededor de las neuronas lesionadas (Figura 2), focos de desmielinización (figuras 3 y 4), necrosis con reacción astroglial, cuerpos de inclusión intranucleares o intracitoplasmáticos (Figura 5) que están formados por los núcleocápsides del virus. La morfologa de dichas partículas en el microscopio electrónicos y tinciones específicas permiten en muchas ocasiones identificar al virus y hacer el diagnóstico. La RMN y el TAC craneal pueden ser normales, pero en ocasiones pueden mostrar lesiones. El LCR es similar en todas las encefalitis víricas ; pleocitosis linfocitaria, aumento de proteínas y glucorraquia normal. La detección del ADN viral mediante PCR del LCR constituye un gran avance para establecer el diagnóstico etiológico.

3 Actualmente se admite que ante el diagnóstico de una encefalitis aguda presumiblemente vírica y en las primeras horas administrar tratamiento empírico con aciclovir y una cefalosporina de tercera generación hasta tener más datos para establecer el diagnóstico etiológico. ENCEFALITIS HERPÉTICA Esta producida por el virus VHS tipo 1 en en mucha menos frecuencia por el VHS tipo 2. El VHS -1 produce herpes labial y el HS-2 herpes genial que precisamente causa la encefalitis necrotizante del recién nacido al contagiarse a través de la mucosa durante el parto. En los niños y adultos jóvenes la mayoría de las encefalitis son debidas a primo infecciones y el virus generalmente penetra a través del bulbo olfatorio. En adultos la mayoría de las encefalitis son debidas a una reactivación del virus latente. A pesar de que la frecuencia de infecciones por VHS-1 es alta (Vgr. herpes labial), la incidencia de encefalitis es baja, aproximadamente 4 por cada de habitantes Anatomia patológica Las lesiones característicamente se localizan en la cara orbitaria del lóbulo frontal, corteza zingular, cara inferior y medial del lóbulo temporal e ínsula. En paciente inmunodeprimidos dicha afectación selectiva se pierde y las lesiones tienden a ser más difusas. Las lesiones suelen ser necrótico-hemorragicas (Figura 6), con infiltrados perivenosos y meníngeos intensos. Al microscopio electrónico pueden observarse inclusiones intranucleares eosinófilas (cuerpos tipo A de Cowdry) que no son más que las partículas virales. Clínica Inicialmente la clínica es muy inespecífica, fiebre malestar, con o sin cefalea, como un síndrome gripal. En esas primeras fases y dada la localización preferentemente temporal o frontal los pacientes pueden presentar episodios de crisis parciales complejas que la familia puede pasar por alto. Hay que preguntar a la familia si el paciente a veces parece despitado y/o hace algún tipo de automatismo (Vgr chupeteo) o padece un pequeño trastorno del habla (disfasia). A la que el proceso evoluciona aparecen síntomas y signos clínicos más intensos: Focalidad neurológica, crisis convulsivas generalizadas, estupor, coma.

4 Hay que tener presente que pueden haber formas con localización atípica que afecte tronco ahí los síntomas iniciales serían disminución del nivel de conciencia, tetraparesia y afectación de pares craneales. En algunos pacientes inmunodeprimidos la evolución puede ser más prolongada y los síntomas pueden aparecer paulatinamente a lo largo de varias semanas. Dada lo inespecífico del cuadro ante la sospecha de la una encefalitis herpética ha de solicitarse un estudio RMN craneal (Figura 8), ya que el TAC suele ser normal en los primeros días. Si no se dispone de RMN, se debería solicitar el TAC craneal para descartar otras posibilidades (Vgr absceso cerebral) que den lugar a lesión ocupante de espacio. Una vez descartada lesión ocupante de espacio, practicar la punción lumbar. El LCR de los paciente contiene entre linfocitos por µl. En el 85% de los casos el LCR contiene hematíes (las lesiones son necrótico-hemorrágicas). Las proteínas en el LCR suelen estar algo elevadas (menos que en una meningitis bacteriana), aunque pueden ser normales. El diagnóstico definitivo se hará al detectar mediante PCR del LCR la presencia de ADN viral. Sin embargo en las primeras horas puede ser negativa por lo que no debe suspenderse el tratamiento. La PCR también puede ser negativas si el análisis se practica tardíamente (a partir de la tercera semana) y también si la PL es traumática (contaminación con sangre). A parte del LCR y la neuroimágen el EEG puede ayudar al diagnóstico ya que en más del 50% de los paciente aparecen ondas lentas focales y presencia de complejos con ondas bifásicas o trifásicas Tratamiento Ante la sospecha de una encefalitis herpética está plenamente justificado iniciar el tratamiento de forma empírica con aciclovir endovenoso 10 mg por Kg de peso/ 8 horas durante 14 días. La evolución natural de la encefalitis herpética sin tratamiento es fatal o con secuelas muy graves para el 70% de los pacientes. Con el tratamiento con aciclovir la mortalidad se reduce al 10 %. Cuanto más precozmente se instaure el tratamiento mejor pronóstico. Existen cepas del VHS-1 resistentes al aciclovir, en este caso, fundamentalmente en pacientes inmunodeprimidos, en este caso el tratamiento alternativo es foscarnet 60mg/Kg de peso cada 8 horas por via endovenosa por días.

5 INFECCIONES POR VIRUS DEL HERPES ZOSTER Los niños adquieren el VHZ en forma de varicela, en niños sanos la encefalitis es rara, pero en inmunodeprimidos pueden padecer una encefalitis. Tras la primoinfección el virus permanece latente dentro de las células del ganglio raquídeo posterior y al reactivarse produce el típoco herpes zóster del adulto con distribución radicular. En ocasiones tras la aparición del zoster puede aparecer una encefalitis. El diagnóstico no suele tener dificultades ya que tras un herpes oftálmico puede aparecer una encefalitis o tras un herpes intercostal una mielitis. El LCR es similar a la de cualquier encefalitis viral. Otra complicación es la aparición de una vasculitis que afecte las arterias próximas, carótida o arteria basilar tras un herpes oftálmico. Característicamente es una arteritis de carácter granulomatoso. El tratamiento en caso de encefalitis consiste en aciclovir a dosis altas 20 mg por KG/8 horas x 21 días. El tratamiento del típico herpes cutáneo se considera obligado en inmunodeprimidos, mayores de 50 años y en el herpes oftálmico y consiste en dar aciclovir por via oral 800 mg cinco tomas al día durante una semana. OTROS VIRUS El virus de la rabia (virus ARN, lisavirus) se transmite al hombre por la saliva del animal a través de la mordedura de un perro por ejemplo. El periodo de incubación varia desde una semana tras la mordedura hasta varios meses después de la misma. La encefalitis es muy grave (100% de mortalidad) si no se inmuniza de inmediato al paciente ( gammaglobulina específica + vacunación). Actualmente el riesgo para España es la introducción de un perro contaminado en Marruecos en donde la rabia en los perros es endémica. Poliomielitis es causada por un enterovirus ARN. Actualmente esta erradicada en España debido a la campañas de vacunación. Se utiliza la vacuna tipo Salk (virus inactivado) ya qe la utilización de vacunas tipo Sabin (virus atenuado) por el posible riesgo de reactivación. Virus trasmitidos por mosquitos Estudio epidemiológicos ha detectado un incremento de encefalitis por arbovirus quizás relacionados con los cambios de temperatura y hábitat de los mosquitos. Dos virus de reciente aparición en Europa se han identificado: El virus de la Toscana y el West Nile Virus. El virus de

6 Toscana es relativamente frecuente en pacientes con meningitis linfocitaria y mucho menos en casos de encefalitis viral. El West Nile es raro en Europa, pero es la forma más frecuente de transmisión de virus trasmitido por mosquitos en EEUU. El citomegalovirus es raramente patógeno en personas sanas. En adultos seropositivos para el VIH puede dar una polirradiculo-mielitis (fundamentalmente de localización lumbo-sacra) o ventriculitis. El LCR en estos pacientes puede tener una glucorraquia baja y presencia de polimorfonucleares lo que puede confundirse con una infección bacteriana. El virus del herpes tipo 2 causa la mayoría de las encefalitis necrotizante del recién nacido. En el adulto sano es causante meningitis aséptica recidivante (Mollaret). Es raro que cause encefalitis en adultos sanos. El virus de Epstein Bar puede causar un cuadro de encéfalo-mielitis por invasión directa del SNC, aunque es muy raro en pacientes inmunocompetentes. ENCEFALITIS VIRALES SUBAGUDAS O CRÓNICAS PANENCEFALITIS ESCLEROSANTE SUBAGUDA La PEES es una infección crónica por el virus del sarampión mutado, la más conocida es la que afecta a la proteína M. Las células infectadas (neuronas o glia) no producen la proteína M y por tanto el virus pueden permanecer al no evocarse respuesta inmune. La PEES es muy infrecuente en los países occidentales, 10 casos al año en EEUU, mientras que en orienta es más frecuente 20 casos por millón de habitantes en la India. En nuestro medio hemos observado en algún paciente de origen pakistaní. Es más frecuente en aquellos individuos que han padecido el sarampión antes de los dos años de edad. El periodo de incubación es de 2 hasta 10 años desde la primoinfección. Se inicia la clínica entre los 4 años y los 20 con un deterioro intelectual progresivo, mioclonías, crisis convulsivas, ataxia, extrapiramidalismo y trastorno visual por la afectación del lóbulo occipital y la retina. La evolución es mortal en cuatro años y no existe tratamiento en la actualidad. En el EEG se registran descargas periódicas de ondas lentas y agudas de alto voltaje, cada vaios segundos síncronas con la mioclonías, denomindos complejos de Rademaker (ver figura 11) Podéis ver un caso con anatomía patológica a través del siguiente hiperenlace (Annals of Indian Academy of Neurology)

7 LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCA PROGRESIVA. La LMP se produce por una infección de los oligodendrocitos por el poliomavirus JC o SV-40. Este virus está presente en la mayoría de las personas desde la infancia y la enfermedad es resultado de su reactivación. Antes de la aparición de las infecciones por HIV era una entidad muy rara y en general circunscrita a los pacintes con linfoma, tratados con inmunosupresores, trasplantados o en la sarcoidosis. Más recientemente ha aparecido como una complicación durante el tratamiento con natalizumab en pacientes con esclerosis múltiple o enfermedad de Crohn. Actualmente se recomienda realizar serologías previas para detectar presencia de anticuerpos anti el virus JCV en los pacientes tributarios al tto con natalizumab ya que la positividad aumenta las posibilidades de padecer una LMP. Para más información podéis consultar la página de la Food and Drug Administration US. Anatomía patológca Las lesiones son multifocales afectando fundamentalmente la sustancia blanca del cerebro. Histológicamente hay necrosis y desmielinización intensa con preencia de astrocitos gigantes con núcleos grandes Clínica Clínicamente se manifiesta expresando la localización de las lesiones las cuales se van expandiendo progresivamente como si se tratase de un proceso expansivo: síndrome piramidal, trastronos sensitivos, visuales, síndromes de tronco cerebral, alteraciones cognitias y demencia. Diagnóstico En el TAC craneal se observan lesiones hipointensas en la sustancia blanca del SNC que no son expansivas ni captan contraste. La RMN es más sensible y las detecta más precozmente son hiperintensas en T2 y flair e hipodensa en T1 (ver Figura 12). Tratamiento Los pacientes con HIV deben iniciar tratamiento con HAART inmediatamente. En los paciente con tratamiento con moniclonales o inmunosupresores se debe retirar dicha medicación. Se ha recomendado plasmaféresis. No existe tratamiento actualmente eficaz contra el virus JCV.

8 VIH y sistema nervioso El VIH es neuroinvasivo y afecta tanto al SNC como al periférico ya en la fase aguda de seroconversión, durate la fase de latencia o en la de inmunosupresión. Los mecanismos patógenos en general son debidos a los procesos inflamatorios desencadenados mas que por la acción directa del virus sobre las neuronas. El 10 % de los pacientes presentan la sintomatología neurológica como la primera manifestación del HIC y entre el 40-50% de los pacienes tendrán alguna manifestación neurológica durante la evolución de la enfermedad. En la siguiente tabla se enumeran los trastornos neurológicos principales relacionados con el HIV. Dado que la patología por la infección por el HIV se ha tratado largamente y específicamente en las clases de patologia infecciosa no me extenderé más en este apartado.

9 Lugar de la lesión Primarios (por el propio HIV) Secundarios Cerebro Demencia asociada al sida Toxoplasmosis Encefalitis por CMV o herpes Linfoma cerebral Ictus (endocarditis, hemorragias) Encefalopatia toxico metabólica Otras infecciones Meninges Meningitis linfocitaria asociada al VIH Criptococosis Meningitis tuberculosa Meningitis luética Meningitis linfomatosa Otros germenes Médula Mielopatia vacuolar por VIH Mielitis por CMV, herpes u otros Infartos Abscesos Sist. Nervioso periférico PNP sensitiva distal Guillain Barré CIDP Polirradiculoneuritis por CMV Neuropatia tóxica por fármacos Infiltración lnfomatosa disuda por CD8 del n periférico Músculo Miositis asociada al HIV Miopatías por antirretrovirales

10 ENFERMEDADES DEL SISTEMA NEVIOSO CENTRAL POR PRIONES Las prionopatías son un grupo de enfermedades del sistema nervioso central ocasionadas por el acúmulo de proteínas anómalas en el tejido nervioso, denominadas PrPres, PrPSc o PrPCJD. Existen otras enfermedades del sistema nervioso central debidas a acúmulo de proteínas anómalas (Vgr: taupatías-enf de Alzheimer, alfa-sinucleipatías-enf. De Parkinson.), pero a diferencia de éstas, las prionopatías son transmisibles y por tanto pueden comportarse como una enfermedad infecciosa. En individuos sanos estas proteínas se expresan normalmente (se denominan PrP celular o PrPc), no se sabe exactamente su función, están localizadas en la membrana celular y parecen tener alguna relación con los metales. La diferencia entre la proteína normal (PrPc) y la anómala (PrPres) es el plegamiento de la proteína, mientras la forma natural tiene una estructura en hélice alfa, la patológica (siendo la secuencia de aminoácidos la misma) se pliega en forma de hélice beta. Eso confiere a dicha proteína una resistencia a la digestión por proteasas e insolubilidad, se acumula en la célula hasta destruir al tejido nervioso. Para entenderlo de forma simple sería como disponer de una cortina de gasa frente a una cortina tipo persiana. En patología humana se han descrito las siguientes formas: Enfermedad de Creutzfeldt Jakob (ECJ), esporádica o trasmitida Variante bovina de ECJ, denominada vecj) Insomnio familiar fatal (IFF), hereditaria Síndrome de Gerstsmann Straüssler y Scheinker(SGSS), hereditaria Kuru Aproximadamente etre el 10-15% de todas las enfermedaddes por priones son hereditarias

11 Tipo Cuadro clínico Etiología Adquiridas Esporádicas Hereditarias Kuru ECJ iatrogénica vecj ECJ clásica y atípica ECJ coexistencia PrPsc 1 y 2 ECJ con PrP parcialmente sensible a proteasas Insomnio familiar fatal (IFF) ECJ familiar SGSS IFF Canibalismo Inoculación Ingesta bóvidos infectados Mutaciones somáticas en el PRNP? Conversión espontánea de PrPc a PrPsc? Transmisión no detectada? Mutaciones en el gen de la PRNP ECJ: Enfermedad de Creuztfeld Jacob. vecj: variante de ECJ. SGSS: Síndrome de Gerstsmann Straüssler y Scheinker. IFF insomnio familiar fatal. PrP: protein priónica resistente del scrapie. PrPc proteína prionica celular. Patogenia En la cabaña de ovejas y cabras en España se conoce desde hace años el scrapie o llamado vulgarmente la tembladera. Mediando la inoculación de tejido procedente de dichos animales al cerebro de ratón se ha reproducido la enfermedad. El agente infeccioso no otee ácidos nucleícos, pasa los ultra filtros, no se consigue ver al microscopio electrónico, es resistente a muchos métodos de inactivación de virus y ciertas proteasas. No produce respuesta inmunitaria. Tanto las lesiones cerebrales del scrapie como de la forma inducida en en el laboratorio da lugar a un aspecto esponjoso del cerebro con pérdida neuronal (Figura 13). También se observan acúmulos de amiliode. Nunca se ha podido obervar la transmisión desde las ovejas al ser humano, sin embargo si se ha observado la transmisión de la enfermedad desde vacas enfermas de encefalopatía espongiforme (enfermedad de las vacas locas) al ser humano dando lugar a una variante de la enfermedad de Creutzfeldt Jacob (vecj).

12 Según parece y por mecanismos todavía desconocidos la proteína anormal PrPres, al entrar en contacto con la proteína natural PrPc, consigue que ésta modifique su estructura terciaria y cambie la conformación desde plegamiento en hélice alfa a beta. A su vez dicha proteína modificada modifica a otra PrPc y así de forma sucesiva tal como se expone en la siguiente figura.

13 El gen de codifica la PrPc (gen PRNP) se localiza en el cromosoma 20. Se han descrito varias mutaciones que hacen susceptible a que la proteína de forma espontánea se pliege anormalmente dando lugar a la PrPsc y provocando la enfermedad (casos familiares de encefalopatia por priones). Existe un polimorfismo en la posición 19 en el gen de la PRNP que es importante. Las personas que son homocigotas para metionina-metionina son más susceptibles al contagio por priones, mientras que los heterocigotos met-val estarían relativamente protegidos. Odds ratio MM/MV 7.3 y Odds ratio VV/VM 4. Recientemente se han descrito otros polimorfismos (ver enlace).

14 ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT JACOB Forma esporádica El cuadro clínico corresponde al de una demencia rápidamente evolutiva con algunos rasgos, a parte de la rápida evolución, que la distinguen de las enfermedades neuodegenerativa. En la mayoría de los casos la clínica se inicia sobre los 65 años. El deterioro clínico es rápido con la aparición de mioclonías, ataxia y otros trastornos extrapiramidales. La evolución suele ser de tres meses. El diagnóstico definitivo solo será posible tras el análisis anatomopatológico del tejido nervioso, sin embargo recientemente existe un método ultra sensible para detectar priones en el tejido nervioso, orina o sangre periférica Surround optical fiber immunoassay (SOFIA) aunque esta endiente de validación. Así el diagnóstico clínico deberá hacerse por criterios de probabilidad. Demencia rápidamente evolutiva con mioclonias u otros signos neurológicos. Se consedera probable la enfermedad si ademásde lo anterior hay al menos una de las siguientes: Aumento de la proteína en el LCR. Indica destrucción neuronal intensa Presencia de complejos periódicos en el EEG en forma de ondas di o trifásicas (Figura 16) Hiperseñales en la RMN craneal en los gagios de la base y córtex fundamentalmente en las secuencias flair (Figura 15). Diagnóstico de la ECJ según los criterios de la OMS I: Demencia rápidamente evolutiva II: Otros signos A. Mioclonias B. Signos cerebelosos o visuales C. Signos piramidales y/o extrapiramidales D. Mutismo acinético III: Exámenes complementarios A. EEG con complejos periódicos B. Proteína positiva en el LCR Posible ECJ I y dos del apartado II en una demencia de menos de dos años de duración. Probable ECJ: I más 2 del apartado 2 y IIIA y/o IIIB Definitivo: Anatomía patológica confirmatoria.

15 Los complejos en el EEG pueden no estar presentes al inicio del cuadro clínico i cuando se inician pueden tener un inicio focal pudiendo confundirse con otros procesos como las encefalitis. Estos hallazgos en el EEG no son patognomónicos de la ECJ y pueden observarse en otros procesos como hipo o hipernatremias, hipoglucemia, hiperamoniemias, toxicidades por lítio o bismuto. También pueden aparecer en enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer y en la demencia fronto-temporal con ELA. El diagnóstico diferencial debe de establecerse con encefalitis, síndromes paraneoplásicos, enfermedad de Whipple, encefalitis de Hashimoto. Además deben descartarse causas carenciales, metabólicas o tóxicas (Lítio, triciclicos). Forma iatrogénica La ECJ se ha trasmitido a al hombre mediante inoculación directa (electrodos intracraneales contaminados), por tejidos (trasplantes de córnea, duramadre) y por ingestión de hormonas obtenidas de la hipófisis de cadáveres. En Gran Bretaña se han descrito 6 casos de transmisión de la vecj a través de transfusión de sangre. En España los donantes de sangre de personas que residan o haya residido más de 6 meses en GB se someten a leucoaferésis, en otros países no pueden ser donantes. En la tabla se exponen los casos de ECJ iatrogénica (obtenida deneurología. Zarranz 5ª edición 2013) Otras formas transmitidas Kuru Tiene interés histórico. Se debía al canibalismo que practicaban algunas tribus de Papùa Guinea hasta Al cesar la practica caníbal disminuyeron los casos descritos hasta solo casos aíslados.

16 Variante enfermedad de Creutzfeldt Jacob Los primeros casos se describieron en Gran Bretaña en En la siguiente tabla extraída de obtenida de Neurología. Zarranz 5ª edición 2013 se exponen todos los casos descritos en el mundo. Por ahora todos los casos corresponden a paciente con el polimorfismo metininametionina del codón 129 del gen de la PRNP Queda la incertidumbre de que puede ocurrir con pacientes contaminados con polimorfirmo met-val o val-val, que podrían tener periodos de incubación muchos más largos. La enfermedad aparece de forma precoz (28 años de edad), los primeros síntomas suelen ser psiquiátricos (depresión irritabilidad, ansiedad, aislamiento social), la evolución es más lenta que en el caso de la ECJ clásica. Parestesias en la cara y extremidades (con dolor) y ataxia aparecen después. Posteriormente aparecen movimientos coreicos y piramidalismo, con espasticidad en las piernas. Las mioclonias y la demencia aparcen hacia el final del proceso. El EEG no presenta descargas periodicas. La proteína es positiva en más del 50% de los casos. En el 90% de los casos aparece hiperseñal en la RMN craneal (Figra 17) en el pulvinar (también puede aparecer en la forma clásica). En la biopsia de las amidgalas se detecta en el 100% de los casos la proteína PrPres.

17 Formas hereditarias ECJ familiar Es muy similar a la forma clásica pero con transmisión del tipo autosómico dominante. La mutación E200K es la más frecuente Enfermedad de Gertsmann Straüssler Se han descritos varias mutaciones en el gen de la PRNP causante del cuadro. Se manifiesta en la sexta década de la visa con una combinación de síntomas ataxia y demencia. La evolución es lenta y en algunos casos puede confundirse con la enfermedad de Alzheimer. Insomnio familiar fatal (IFF) Ocurre en paciente cuando existe una mutación en el gen de la PRNP (D178N) y además el indivíduo tiene en el alelo mutado metionina o es homozigoto para met-met en el codón 129. Si en el alelo mutado en la posición 129 hay valina o es homocigoto para valina los pacientes desarrollan una ECJ. La enfermedad (IFF) se inicai entre los 25 y los 6 años de edad. La duración media es de 18 meses. Al inicio los síntomas son muy inespecíficos, nerviosismo, ansiedad. Luego se instaura un insomnio progresivo rebelde los hiponóticos, que se asocia con disautonomia (hipotensión, hipertensión sudoración taquicardia). Paulatinamente se establece una ataxia, mioclonías, piramidalismo y demencia.