Neumonitis por radiación y fibrosis en pacientes con linfoma de Hodgkin: hallazgos tomográficos.

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1 FUNDACION Neumonitis por radiación y fibrosis en pacientes con linfoma de Hodgkin: hallazgos tomográficos. Dres. María E. Lucena ; Ider Cerutti ; Daniela Stoisa ; Cecilia Costamagna ; Claudio Bonini ; Roberto L. Villavicencio Departamentos de Diagnóstico por Imágenes Servicio de Oncohematología Sanatorio Parque. Fundación Dr. J. R. Villavicencio Rosario. Argentina mlucena@intramed.net Resumen Objetivo: Revisar los conceptos actuales sobre daño pulmonar inducido por radiaciones y sus características tomográficas. Material y métodos: Se estudiaron pacientes con enfermedad de Hodgkin que presentaron síntomas respiratorios luego de finalizado el tratamiento radiante. Los mismos habían recibido bleomicina como parte del tratamiento quimioterápico. Se realizó tomografía de tórax con contraste y con cortes de alta resolución. Resultados: Los hallazgos tomográficos consistieron en áreas aisladas de consolidación parenquimatosa y engrosamientos septales y pleurales. En ningún caso se observaron signos tomográficos de recidiva de la enfermedad de base. Conclusión: La tomografía es un método útil y sensible para el diagnóstico de la neumonitis por radiación y fibrosis. El uso de agentes como la bleomicina potencia el daño radiante. Abstract Purpose: To review the current information on radiation induced lung injury and its features on computed tomography (CT). Material and methods: We studied patients with a Hodgkin s disease diagnosis who presented with respiratory symptoms after finishing radiotherapy. They had also received bleomicin as part of chemotherapy. Chest CT with contrast and high resolution technique was performed. Results: The CT findings revealed areas of patchy consolidation and pleural and septal thickening. There were no signs of primary disease. Conclusion: CT is useful and sensitive for the diagnosis of radiation pneuminitis and pulmonary fibrosis. The use of drugs such as bleomicin increases the radiation injury. Key words: radiation pneumonitis fibrosis lung - Hodgkin s limphoma - computed tomography Palabras clave: neumonitis radiante- fibrosis-pulmónlinfoma de Hodgkin - tomografía computada Introducción La neumonitis y la fibrosis por radiación son complicaciones del tratamiento radiante que afectan aproximadamente al 40% de los pacientes oncológicos sometidos a esta terapéutica, si bien las manifestaciones clínicas ocurren en menos del 7% de los casos. Este cuadro ha sido descrito en pacientes con neoplasias mamarias, pulmonares y hematológicas. En nuestra institución hemos registrado un aumento en la incidencia de estas complicaciones en pacientes jóvenes tratados por Linfoma de Hodgkin. Material y Métodos Durante el período ingresaron al Servicio de Oncohematología 0 pacientes con diagnóstico de Linfoma de Hodgkin, los cuales recibieron tratamiento quimioterápico y radiante. Estudiamos tres pacientes ( mujeres y un varón), edad promedio 5. años, que manifestaron síntomas respiratorios luego de finalizado el tratamiento radiante. En los tres casos el diagnóstico fue Enfermedad de Hodgkin escleronodular. Un paciente se presentó con un estadío I A, otro II A y el tercero IIB. El diagnóstico de Enfermedad de base se realizó por resección de ganglio cervical (paciente A), por biopsia por toracotomía (paciente B) y biopsia de ganglio supraclavicular (paciente C). El performance status fue 0 (actividad ) en los tres casos. El tiempo promedio desde el comienzo de los síntomas hasta el diagnóstico de la enfermedad de Hodgkin fue de 64 días. El índice pronóstico fue intermedio en las dos pacientes de sexo femenino y favorable en el varón. En todos los casos se realizó tomografía axial computada de cuello, tórax y abdomen con contraste endovenoso para estadificación en el momento del diagnóstico. Además se hicieron estudios de médula ósea, ecocardiograma, electrocardiograma y de SPECT (tomografía computada por emisión de positrones) con galio para medición de áreas tumorales previos al comienzo del tratamiento. Los hallazgos se resumen en la Tabla. El tratamiento de quimioterapia se basó en un esquema de 4 drogas: andriamicina, bleomicina, dacarbacina y ANUARIO FUNDACIÓN Dr. J. R. VILLAVICENCIO 004 Nº XII -

2 Neumonitis por radiación y fibrosis en pacientes con linfoma de Hodgkin: hallazgos tomográficos. Tabla : Hallazgos en los estudios en el momento del diagnóstico de la enfermedad de Hodgkin. Método Rx* Tx** TAC*** Tx TAC abdomen TAC cuello SPECT**** con galio Biopsia de médula ósea FE***** Ecocardiograma vinblastina. Hallazgos masa mediastinal masa mediastinal patológica positivo Nº de Pacientes *Rx: radiografía, **Tx: tórax, ***TAC: tomografía axial computada, ****SPECT: tomografía computada por emisión de positrones, *****FE: fracción de eyección La dosis administrada de radioterapia mediastinal en manto con acelerador lineal fue de 500 cgy en el varón ( paciente A) y de 4000cGy y 000cGy en las mujeres ( pacientes B y C) recibiendo, la primera de ellas radioterapia también en región supraclavicular y la segunda 500 cgy en región supraclavicular y cuello (Tabla ). La radioterapia se administró durante un tiempo promedio de 5 días. En el caso de la paciente B por protocolo correspondían solo 000 cgy en región mediastinal. Promediando los 7 meses de finalizada la radioterapia, los pacientes manifestaron tos, disnea y fatiga, motivo por el cual se decidió realizar nuevas tomografías de tórax. El tomógrafo utilizado fue un Toshiba 00S. Se realizaron cortes con contraste endovenoso y cortes de alta resolución. Tabla : Dosis administrada de radioterapia diferenciada por paciente. * Paciente A Paciente B Paciente C Resultados Dosis (cgy) Región mediastino mediastino y región supraclavicular mediastino cuello y región supraclavicular Los hallazgos tomográficos consistieron en infiltrados en vidrio esmerilado y engrosamientos septales y pleurales en todos los casos y áreas aisladas de consolidación parenquimatosa (en dos de los tres casos) (Figuras y ). Otros hallazgos fueron aumento de la densidad de la grasa mediastínica (Figura ), masa mediastinal sin cambios respecto a estudios precedentes (Figura 4) (Tabla ). En dos pacientes los hallazgos estaban dentro del campo irradiado, no así en la paciente B. Tabla : Hallazgos tomográficos. Hallazgos Consolidación parenquimatosa Engrosamiento septal Engrosamiento pleural Aumento de la densidad grasa mediastinal Masa mediastinal sin cambios Hallazgos en el campo irradiado Hallazgos fuera del campo irradiado Nº de Pacientes Tabla 4: Manifestaciones clínicas del daño pulmonar inducido por la radioterapia. Síntoma Tos Seca Disnea Fatiga Las manifestaciones clínicas consistieron en disnea, fatiga y tos (Tabla 4). En ningún caso se observaron signos tomográficos de recidiva de la enfermedad de base. Todos mejoraron clínicamente con la administración de corticoides (intramusculares en el paciente A, orales en las pacientes B y C, recibiendo esta última corticoides inhalatorios posteriormente). Los tres pacientes realizaron nuevos estudios de medicina nuclear con galio, y una paciente (B) realizó un estudio de tomografía por emisión de positrones (PET), siendo los mismos negativos. Por lo anteriormente mencionado los pacientes se consideran en remisión de la enfermedad de Hodgkin. Como complicación de la quimioterapia los pacientes manifestaron mucositis, alopecía, vómitos e infecciones (Tabla 5). Tabla 5: Complicaciones de la quimioterapia. Síntoma Mucositis Alopecia Vómitos Infección respiratoria Infección cutánea Nº de Casos Nº de Casos 0 ANUARIO FUNDACIÓN Dr. J. R. VILLAVICENCIO 004 Nº XII -

3 FUNDACION Figura A y B: TC AR de tórax postradioterapia, del paciente A (varón de 5 años de edad) con Enfermedad de Hodgkin, que muestra infiltrados en vidrio esmerilado, áreas de consolidación parenquimatosa y engrosamientos pleurales bibasales, en el área de irradiación. Figura B, C y D: TC de tórax postradioterapia de la misma paciente B que muestra infiltrados en vidrio esmerilado y engrosamientos septales en el área de irradiación. Figura A: TC de tórax pretratamiento de la paciente B (mujer 4 años de edad) con Enfermedad de Hodgkin que muestra parénquima pulmonar conservado ANUARIO FUNDACIÓN Dr. J. R. VILLAVICENCIO 004 Nº XII -

4 Neumonitis por radiación y fibrosis en pacientes con linfoma de Hodgkin: hallazgos tomográficos. Discusión Los beneficios de la terapia radiante para el tratamiento de diversas neoplasias están científicamente comprobados. Sin embargo algunos pacientes desarrollan efectos indeseables, con o sin manifestaciones clínicas. La toxicidad de la radioterapia a nivel pulmonar sigue una serie de pasos que evolucionan hacia la fibrosis. Las radiaciones producen lesiones en el ADN celular, daño tisular e hipoxia (). Se desencadena entonces una respuesta inflamatoria con liberación de mediadores químicos (interleuquinas y factor de necrosis tumoral alfa entre otros). Tempranamente se Gráfico : Fisiopatología del daño pulmonar inducido por radiación Radioterapia Quimioterapia (bleomicina) EPOC Daño Tisular Hipoxia Lesión ADN liberación factores Muerte celular IL EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica TGF beta: factor de crecimiento tumoral beta IL : interleuquina FBT alfa: factor de necrosis tumoral alfa FNT alfa TGF beta Efectos tempranos tardíos inmunológicos descamación células daño células endoteliales alveolitis linfocitaria alveolares tipo I y II y neumonocitos II depleción de surfactante neumonitis por radiación fibrosis Neumonitis esporádica produce descamación de neumonocitos tipo I y II con consecuente depleción de surfactante. El resultado es la neumonitis por radiación. El proceso evoluciona con daño permanente de las células tipo II y de células endoteliales, desarrollándose entonces la fibrosis pulmonar (Gráfico ). Existe otro mecanismo propuesto para explicar el desarrollo de síntomas en pacientes que tienen manifestaciones radiológicas fuera del campo irradiado. En estos casos se trata de una neumonitis esporádica, mediada inmunológicamente donde los hallazgos muestran una alveolitis linfocitaria. Los conceptos previamente enunciados tienen importancia desde el punto de vista terapéutico. Actualmente drogas como los corticoides y el captopril se usan en el tratamiento de estas entidades (). La aminofostia (wr 7) es otra opción, tanto para los efectos nocivos de la radio como de la quimioterapia. Numerosos factores potencian el daño pulmonar inducido por los rayos () entre los cuales se destacan el volumen pulmonar irradiado, la dosis recibida y el tiempo en el que fue administrada, el retiro de corticoides, antecedentes previos de radioterapia, asociación con citostáticos tales como la bleomicina (4-5), la existencia de patología pulmonar previa (enfermedad pulmonar obstructiva crónica: EPOC) y la susceptibilidad individual. Los efectos dañinos se producen con frecuencia variable cuando la dosis oscila entre 000 y 4000 cgy, pero con dosis mayores están invariablemente presentes. Los cambios se visualizan a partir de las 4 semanas en los métodos de diagnóstico por imágenes (6,7). Tempranamente, en la neumonitis por radiación, se pueden ver áreas de consolidación parenquimatosa, opacidades en vidrio esmerilado, pérdida de volumen pulmonar, aumento de la radiotransparencia pulmonar por formación de bullas y signos de embolia pulmonar ya que la radioterapia puede producir una vasculitis obliterante. En la etapa de fibrosis (mas allá de los 6 meses) encontramos obliteración de la arquitectura pulmonar, opacidades parenquimatosas periféricas, bandas densas que se irradian desde el hilio hacia la periferia y que obligan al diagnóstico diferencial con la linfangitis carcinomatosa. La tomografía de tórax con técnica de alta resolución (TC AR) es mucho más sensible y específica que la radiografía de tórax, permite detectar cambios en pacientes con placas es y muestra también signos de recaída o recidiva de la enfermedad de base. Otros hallazgos incluyen derrame pleural y pericárdico y calcificaciones ganglionares. Las pruebas de función pulmonar muestran un patrón restrictivo () con disminución de la capacidad vital, del VEF (volumen espiratorio forzado en el primer minuto), del volumen residual, de la capacidad pulmonar total y de la DLCO (difusión de monóxido de carbono). En el BAL (lavado broncoalveolar) se encuentra linfocitosis, a predominio de la células T. Los estudios de medicina nuclear con galio muestran una captación difusa y bilateral. Las manifestaciones clínicas consisten en tos seca, disnea, febrícula y dolor pleurítico. En raras ocasiones se ha desarrollado un SDRA (síndrome de distres respiratorio del adulto) a los pocos días de finalizado el tratamiento radiante, con un curso fatal. Conclusión La radioterapia induce cambios en los tejidos expuestos, pudiendo manifestarse a nivel pulmonar como una neumonitis en el campo irradiado que evoluciona a fibrosis o como una neumonitis esporádica con compromiso parenquimatoso aleatorio. ANUARIO FUNDACIÓN Dr. J. R. VILLAVICENCIO 004 Nº XII -

5 FUNDACION El uso de drogas como la bleomicina y la existencia de patología previa como EPOC potencian el daño radiante. La TC AR es un método sensible y sumamente útil para la detección de esta patología, mostrando no sólo signos de lesión pulmonar sino también pleural, pericárdica y mediastinal, permitiendo el diagnóstico diferencial con una recidiva de la enfermedad de base cuyas manifestaciones clínicas pueden ser similares. Bibliografía () Morgan G.W., Pharm B., Breit S. Radiation and the lung: a reevaluation of the mechanisms mediating pulmonary injury. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys.5; Vol.: Nº : 6-6. () Marks L. B., Yu X., Vujaskovic Z., Small Jr W., Folz R., Anscher M.S. Radiation induced lung injury. Seminars in Radiation Oncology. 00.Vol. Nº : () Makimoto T., Tsuchiya S., Hayakawa K., Sayito R., Mori M. Risk factors for severe radiation pneumonitis in lung cancer. Japanese Journal of Clinical Oncology.7. Vol. Nº 4: -7. (4) Hirsch A., Vander Els N., Straus D. J., Gomez E., Leung D., Portlock C. S., Yahalom J. Effect of AVBD chemotheraphy with and without mantle or mediastinal irradiation on pulmonary function and symptoms in early stage Hodgkin s disease. Journal of Clinical Oncology.6. Vol. 4 Nº 4: (5) Mc Donald S., Rubin P., Phillips T. L., Marks L. Injury to the lung from cancer theraphy: clinical syndromes, measurable endpoints and potential scoring systems. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys.5. Vol. Nº 5: 7-0. (6) Fraser R. G., Paré J. A. P., Paré P. D:, Fraser R., Genereux G. P. Diagnóstico de las enfermedades del tórax. º Edición. Buenos Aires: Editorial Panamericana. (7) Webb W. R., Müller N. L., Naidich D. P. Alta resolución en TC de pulmón. º Edición. Madrid: Editorial Marbán. 00. () Villani F., Viviani S., Bonfati V. Late pulmonary effects in favorable stage I and II A Hodgkin s disease treated with radiotherapy alone. Am. J. Clin. Oncol.000. Vol. Nº : -. () Rancani T., Ceresoli G. L., Gagliardi G., Schipani S., Cattaneo G. M. Factors predicting radiation pneumonitis in lung cancer patients: a retrospective study. Radiotherapy and Oncology.00. Vol. 67 Nº : 75-. ANUARIO FUNDACIÓN Dr. J. R. VILLAVICENCIO 004 Nº XII -