El tratamiento de la artritis reumatoidea: casos de cáncer

Transcripción

1 El tratamiento de la artritis reumatoidea: casos de cáncer DR. CUSH: Hola. Bienvenidos a nuestro programa. Este programa se concentrará en el tratamiento de la artritis reumatoidea en pacientes con neoplasia. Me llamo Jack Cush. Trabajo en el Baylor Research Institute de Dallas, Texas. Me acompaña Maria Suarez-Almazor, del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, en Houston. Hoy debatiremos el tratamiento del paciente con artritis reumatoidea que contrae cáncer, y lo que eso significa en el tratamiento de la AR y enfermedades similares en personas que toman diversos inmunosupresores y productos farmacéuticos. Empezaremos con el debate de un caso que Maria ha tratado. Maria, podrías leer el caso para que analicemos cómo se debería manejar y qué nos dicen las pruebas sobre el tratamiento de esta clase de pacientes? DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Sí. Claro. Elegí un caso que me parece muy frecuente y que representa un desafío para los reumatólogos y, también, los oncólogos. Se trata de una paciente de 55 años. Contrajo artritis reumatoidea a los 52 años. Al momento del diagnóstico, tenía anticuerpos reumatoideos y CCP. Presentaba un índice SED de 42, 18 articulaciones hinchadas y 20 articulaciones doloridas, y obtuvo un resultado de 0,8 en el cuestionario de evaluación de salud (HAQ). La paciente inició un tratamiento con metotrexato e hidroxicloroquina. Tomaba 400 mg de hidroxicloroquina por día. El metotrexato se inició a una dosis baja y se aumentó durante seis meses a 25 mg por semana. La paciente presentaba una muy buena tolerancia y, después de un año de tratamiento, había mejorado con 10 articulaciones hinchadas, 10 articulaciones doloridas, un puntaje de 1 en el HAQ y un índice SED de 35. Por lo tanto, si bien se observó una mejora debido a la actividad continuada de la enfermedad, se decidió que

2 empezara a tomar un producto farmacéutico. Después de conversar con su médico, la paciente decidió iniciar el tratamiento con infusiones de infliximab con un programa de inducción de 3 mg por kg, seguido por infusiones cada ocho semanas. El metotrexato y la hidroxicloroquina no se modificaron. Seis meses más tarde, la paciente estaba mucho mejor, con tres articulaciones hinchadas y dos articulaciones doloridas, un HAQ de 0,6 y un índice SED de 16. Y mantuvo una actividad baja de la enfermedad durante varios meses. Desafortunadamente, a los 55 años se descubrió en una mamografía que tenía un nódulo mamario. Se realizó una biopsia y se descubrió que tenía un carcinoma ductal de 2,5 cm de diámetro. Los indicadores señalaron que presentaba un Her2/Neu negativo, lo que mostraba un mejor pronóstico que si fuera positiva y tuviera receptores estrógenos positivos que, de todos modos, tendría un pronóstico mejor que cáncer con receptores estrógenos negativos. La biopsia del ganglio centinela mostró dos nódulos positivos. Después de hablar con el oncólogo, se decidió que el mejor plan de acción para la neoplasia sería una mastectomía segmental seguida de quimioterapia con taxol, antraciclina y ciclofosfamida (TAQ), en este caso, doxorubincina, ciclofosfamida y docetaxel. A esto le seguiría radioterapia y, luego, un tratamiento con inhibidores de aromatasa, dado que presentaba receptores estrógenos positivos. Ahora debemos decidir qué hará el reumatólogo para tratar la artritis reumatoidea. DR. CUSH: Hace cuánto que tomaba infliximab cuando se le diagnosticó cáncer de mama? DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Dos años. DR. CUSH: Entonces tuvo dos años de exposición. Hace cuántos años que sufre de artritis reumatoidea? DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Hace tres años y medio.

3 DR. CUSH: Bien. No hace tanto. Es interesante que los pacientes con AR se encuentren bajo mayor riesgo de sufrir ciertas clases de cáncer y menor riesgo de sufrir otras clases de cáncer. Entonces, el resultado neto es que no existe un riesgo real. El cáncer de mama es uno de los que debería representar menor riesgo. DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Exactamente. DR. CUSH: Pero no quiere decir... DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Claro. Exactamente. DR. CUSH:...que no vaya a suceder, porque no deja de ser una de las clases de cáncer más frecuentes en la población de pacientes. Entonces, la decisión real que afrontaría el reumatólogo sería qué hacer con las terapias existentes, que en este punto son el metotrexato, el infliximab y... DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Y la hidroxicloroquina. DR. CUSH:...y la hidroxicloroquina. Esas tres drogas. DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Sí. DR. CUSH: Supongo que la pregunta que le gustaría hacer a la audiencia es la siguiente: Quién toma esta decisión?. Tú tienes una trayectoria única, ya que eres reumatóloga, epidemióloga, estudias la enfermedad de manera científica, también eres médica clínica y, además, trabajas en un centro contra el cáncer que realiza investigaciones líderes a nivel mundial. Con esta trayectoria y toda tu experiencia, quién piensas que está más cerca de tomar esta decisión?

4 DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Creo que esto es básico. La decisión se toma en conjunto. Es una decisión del oncólogo, del reumatólogo y, desde luego, del paciente. DR. CUSH: Entonces, los tres. DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Porque existen riesgos y beneficios que se deben tener en cuenta. DR. CUSH: Correcto. DRA. SUAREZ-ALMAZOR: En este caso en particular, sabemos que la paciente tenía una AR agresiva, anticuerpos reumatoides, anticuerpos CCP y una enfermedad crónica, pero de todos modos mejoró mucho. Sabemos que interrumpir toda la medicación podría resultar muy perjudicial para la AR. Por otro lado, si analizamos la perspectiva del cáncer, sabemos que tiene mejores indicadores por presentar Her2 negativos y receptores de estrógeno, pero ya tenía metástasis. DR. CUSH: Claro. DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Sabemos que existe un potencial de cura, pero, por otro lado, también existe un potencial de recaída. Y con el tratamiento de TAQ que recibirá, las probabilidades de recaída son del 20% en 10 años. Más adelante, con los inhibidores de aromatasa, esto se puede reducir, posiblemente al 15 ó 10%. Así que sabemos que existe una buena probabilidad de cura para el cáncer de esta paciente. DR. CUSH: Sí. DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Pero también existe una probabilidad de reaparición. Es pequeña, pero existe.

5 DR. CUSH: Se trata de una paciente que tiene una artritis reumatoidea agresiva y se ha mantenido bajo control con tratamientos agresivos. Al momento del cáncer, la artritis reumatoidea no es el mayor problema. El mayor problema es, en realidad, el cáncer. Tiene una clase de cáncer agresivo, pero hay esperanzas. Entonces, qué decisión se toma? Cómo decidiste tratar este caso? DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Claro. Existen tres cuestiones que se deben considerar. En primer lugar, la cirugía. Qué haremos? Lo más urgente para la paciente es la cirugía. Aunque no tuviera cáncer y fuera a operarse por cualquier otro motivo, cómo lo manejaríamos? Interrumpiríamos el tratamiento? DR. CUSH: Supongamos que se trata de un paciente que se opera por cualquier motivo. Podría ser una apendicectomía, una intervención quirúrgica programada, como una prótesis de rodilla. Qué haríamos con los tratamientos en curso? DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Bien, en lo que se refiere al metotrexato, no hay pruebas de que... DR. CUSH: Claro. DRA. SUAREZ-ALMAZOR:...seguir tomando metotrexato aumente el riesgo de infecciones o de complicaciones. DR. CUSH: Claro. DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Sin embargo, a veces los médicos se asustan un poco e interrumpen este medicamento un par de semanas o una semana antes y una semana después, pero no hay pruebas de que esto sea necesario. En lo que se refiere a los inhibidores de TNF, tampoco se sabe con seguridad, pero existen datos que parecen demostrar que no se producen muchos efectos

6 perjudiciales si no se suspenden. El Colegio Estadounidense de Reumatología recomienda suspenderlos una semana antes y una semana después de la cirugía. Sin duda, esto varía según el producto, porque la semivida de los distintos productos es diferente. DR. CUSH: Claro. Me gustan las pautas de autoridades como el ACR y del Reino Unido, de la sociedad de Niza y de Francia. Todos tienen pautas similares que indican que se deben suspender los productos farmacológicos para las intervenciones quirúrgicas programadas, pero no interrumpir todos los tratamientos. Creo que de parte de los datos de observación (y no muchos, porque se trata de series de observación de grupos muy pequeños que pueden tener un sesgo de notificación) se infiere que los pacientes a los que se les suspenden todos los tratamientos pueden presentar mayores tasas de infección. Mi interpretación sobre esto es que puede deberse a una mayor inflamación al interrumpir todos los tratamientos. La inflamación, por oposición a la cirugía, aumenta el riesgo de infección. Por eso creo que una interrupción tiene más sentido. Es posible que una suspensión sea necesaria por un período apropiado según la droga, porque infliximab tiene una mayor semivida. Es necesario suspenderla por unas semanas para evitar los niveles pico de la droga, pero no llegar al punto cero. DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Exactamente. DR. CUSH: Entonces DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Exactamente. DR. CUSH: Entonces... cuál sería el próximo paso para la decisión más importante de esta paciente?

7 DRA. SUAREZ-ALMAZOR: El próximo paso después de la cirugía será la quimioterapia, antes de la radioterapia. La cuestión aquí sería cómo actuar cuando la paciente está haciendo quimioterapia. El aspecto más preocupante es si existirá toxicidad sinergística al utilizar los tratamientos para la artritis reumatoidea y las quimioterapias a las que la paciente pueda ser sometida. El primer factor importante que se debe tener en cuenta es la infección, sin duda. Sabemos que en este régimen particular para el ataque de cáncer de mama, existe un 60% de neutropenia y aproximadamente un 25% de neutropenia extensa durante el curso del tratamiento. El tratamiento dura entre cuatro y seis meses. Son seis ciclos repartidos cada veintiún días. Existe un riesgo de infección. Si la paciente siguiera consumiendo productos farmacológicos, eso sumaría entre un 3 y un 4% a la tasa de infección, entonces sería un 4% de riesgo de infección grave con quimioterapia y otro 4%, tal vez, si la paciente siguiera el tratamiento anti-tnf. DR. CUSH: En una de nuestras sesiones con el Dr. Curtis, analizamos las contribuciones de diversos factores en los riesgos de infección. En su análisis, dijo que el inhibidor de TNF o el producto farmacológico podría influir hasta un 10% más, pero sería un 10% importante al incluir la edad, las comorbilidades, las dosis de esteroides y demás. Y al incorporar un inhibidor de TNF, se podría pasar de un número bajo (no por el inhibidor solo, sino por su combinación con otras cosas) a un número alto. Qué se puede controlar? Un inhibidor de TNF podría controlarse. En esta situación en donde alguien podría sufrir una inmunodepresión peor que la ya tiene por la enfermedad, el inhibidor de TNF podría ser un factor añadido para la infección. DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Sí. DR. CUSH: Qué se puede decir del metotrexato?

8 DRA. SUAREZ-ALMAZOR: No existen muchas pruebas de que el metotrexato aumentaría la tasa de infección de manera radical en una gran cantidad de pacientes. Por otro lado, podría provocar algo de ciclopenia, lo cual quizá sería preocupante para los oncólogos. Uno de los motivos de ello es que deberían interrumpir uno de los ciclos y el paciente tardaría más en poder recibir el ciclo siguiente. Los oncólogos no suelen sentirse cómodos en situaciones como esta. En este caso en particular, prefieren que la paciente tome ciclofosfamida para que pueda controlar la actividad de la artritis reumatoidea mientras hace quimioterapia. Se conocen casos de otros pacientes con artritis reumatoidea que suspendieron los demás tratamientos pero que se mantuvieron bajo control porque tomaron ciclofosfamida. Al interrumpir la quimioterapia por haber completado el ciclo, se suele observar un recrudecimiento. Pero los oncólogos creen que con la quimioterapia que indican, la enfermedad puede controlarse si se controló bien antes de iniciar el tratamiento contra el cáncer. DR. CUSH: Veo que la situación de la artritis reumatoidea cuando existe cáncer viene siempre acompañada de muchas condiciones e inconvenientes. La decisión de continuar con todos los medicamentos contra la artritis reumatoidea, podría A) no modificar la situación o B) perjudicar potencialmente la difícil situación que el paciente atraviesa debido al cáncer, a la radioterapia y a la quimioterapia. Por otro lado, la decisión de interrumpir los medicamentos podría perjudicar al paciente al agravar la artritis reumatoidea y recrudecerla, sin que la ciclofosfamida y el tratamiento de TAQ logren controlar la artritis reumatoidea. Como reumatólogos, no sabemos cuál de estas posibilidades se hará realidad. Desafortunadamente, debemos confiar en el paciente y preguntarle cuál de esas posibilidades le preocupa más. Habría que explicarle que se podría controlar la enfermedad mientras hace quimioterapia, pero que podrían existir algunos riesgos. Se debe expresar claramente que se trata de relegar la artritis reumatoidea para tratar el cáncer.

9 Tiene que ser una decisión conjunta, una decisión informada por parte del paciente que toma la iniciativa. DR DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Sí. Sin duda. Porque distintos pacientes tendrán una distinta tolerancia de riesgo a la incertidumbre. Hablamos sin certeza, porque aunque sepamos que el riesgo de infección puede aumentar, no podemos decir Con toda seguridad, tendrás una infección ni dejar de decirlo. Y lo mismo sucede con otras cuestiones que seguramente analicemos ahora, como si la recidiva del cáncer será más alta o igual con más tratamiento. Existen tantas incertidumbres al respecto que la decisión correcta varía con cada paciente en función de la tolerancia de riesgo. DR. CUSH: Podrías comentarme lo que sucedió después con esta paciente? DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Cómo no. DR. CUSH: Y ahora que ya sabemos cómo termina todo, muchas semanas después, podrías hacer otras recomendaciones o te parece que se hizo lo mejor? DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Cómo no. En este caso, se interrumpieron el infliximab y el metotrexato, y la paciente siguió tomando antipalúdicos. Empezó la quimioterapia pero, desafortunadamente, la enfermedad recrudeció y se siguió un tratamiento a corto plazo con esteroides. Al finalizar la quimioterapia, la paciente empezó con radioterapia y volvió a tomar metotrexato. Sin embargo, desafortunadamente, el metotrexato solo no pudo controlar la actividad de la enfermedad. Seis meses más tarde, siguió con una actividad de enfermedad crónica con 18 articulaciones hinchadas y 20 articulaciones doloridas. Empeoró su estado funcional, y la paciente alcanzó un índice SED de 40. En ese momento, había que decidir qué

10 tratamientos alternativos o complementarios se podrían ofrecer para controlar la artritis reumatoidea. DR. CUSH: Nada fácil. Por un lado, existe la posibilidad de retomar el tratamiento. Cuando tomaba metotrexato y plaquenil, el resultado era bueno, pero no óptimo. Necesitaba el metotrexato más un inhibidor de TNF para tener un buen control. Y podría volver a eso ahora, pero existe la inquietud de que volver a incorporar el producto farmacológico podría provocar una tasa de recidiva mayor, si bien no existe información segura que lo sugiera. Existe información que sugiera que esto podría ser peor? DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Claro. No hay nada de información al respecto. La mayor parte de la información sobre tumores malignos e inhibidores de TNF está relacionada con casos de cáncer nuevos, pero existe muy poca información sobre la recidiva de casos de cáncer que ya existían. DR. CUSH: Claro. DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Lo que podemos concluir a partir de la información, incluso para los casos de cáncer nuevos, es que puede haber un aumento de probabilidades de linfoma, melanoma, cáncer de piel, pero no se sabe nada sobre el cáncer de mama. En todo caso, las probabilidades son las mismas, es decir, menores para la artritis reumatoidea. Sabemos que las pacientes con artritis reumatoidea tienen una menor incidencia de cáncer de mama, y no parece que los inhibidores de TNF influyan mucho en ese riesgo. DR. CUSH: En la base de datos sueca, tomaron a sus pacientes de las miles de personas que siguen y a casi 6000 personas tratadas con inhibidores de TNF; también examinaron a los que contrajeron cáncer el primer cáncer en relación con los controles del primer cáncer e

11 independientemente del efecto del tratamiento en las tasas de supervivencia. No encontraron ninguna diferencia. DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Claro. Claro. No encontraron diferencias. DR. CUSH: Son suficientes estos datos para defender el uso continuado de un inhibidor de TNF? O no es absolutamente lo mismo? DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Son pruebas indirectas. Creo que tenemos que ser muy claros con el paciente y explicarle el tipo de datos que tenemos y qué recomendación podemos ofrecerle en función de estas pruebas indirectas. No podemos decir al paciente: Sabemos que miles de pacientes con cáncer de mama recibieron un tratamiento seguro, porque no lo sabemos. En cambio, podemos decir al paciente lo que sabemos a partir de las pruebas indirectas, es decir, que no hubo nuevos casos de cáncer y que, en lo que respecta a los pacientes que sí contrajeron la enfermedad, la supervivencia fue bastante similar. Esto es lo que considero pruebas indirectas, si bien el paciente es quien toma la decisión definitiva. Otra posibilidad es quizá ofrecer distintos tratamientos, como una triple terapia o rituximab. No se han realizado estudios apropiados sobre estas opciones, pero se utilizaron por mucho tiempo y no hubo pruebas en la medicina de que pudieran ocasionar algún tipo de recidiva. Esa podría ser otra alternativa. No sabemos si funcionarían para esta paciente específica. DR. CUSH: Entonces, por qué rituximab y no abatacept? Abatacept generó algunas de las mismas preocupaciones del cáncer que los inhibidores del TNF. Algunos linfomas, unos tumores sólidos, pero nada abrumador. En cambio, rituximab tiene la ventaja de haberse usado mucho para tratar el cáncer sin... DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Exactamente.

12 DR. CUSH:...recidivas. DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Exactamente. DR. CUSH: Y es por eso que es mejor, aunque casi ni se probó en la artritis reumatoidea. DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Claro. DR. CUSH: Todos los datos que tenemos pertenecen a pacientes con linfoma no Hodgkin. DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Exactamente. Claro. Absolutamente. Claro. Otro aspecto interesante del abatacept es el uso de anti-ctla4 para el tratamiento de algunos tumores malignos. No estoy hablando del cáncer de mama, sino de tumores malignos con un componente inmune muy fuerte, como melanoma y carcinoma de células renales. Sabemos que en estos tumores malignos hay una influencia de CTLA4. Uno puede estar algo cansado de usarlo en otros casos de cáncer, si bien obviamente el cáncer de mama es muy distinto al melanoma. DR. CUSH: Entonces, qué sucedió al final con esta paciente? Qué decidiste hacer con el recrudecimiento? DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Mostramos las pruebas a la paciente y decidimos darle rituximab. DR. CUSH: Bien. Y hace cuánto dejó de tomar rituximab? DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Recibió dos dosis y la última fue hace tres meses. DR. CUSH: Bien. Entonces, es muy pronto para saber qué tan bien estará. DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Claro.

13 DR. CUSH: Muy bien. Creo que es una terapia razonable y eficaz, sobre todo si la paciente es seropositiva y ha sufrido una enfermedad bastante agresiva. Tiene un buen potencial de mejora. Quizá tenemos que explicar a la audiencia lo que sabemos sobre esta difícil situación. Te oí hablar acerca de situaciones como esta, alguien que contrae un nuevo cáncer y es tratado con algún producto farmacológico y metotrexato. Creo que es una decisión bastante fácil suspender el producto farmacológico hasta comprender qué ocurre y tener un plan de tratamiento u otra cosa, para volver a ver al paciente en un tratamiento posterior. Creo que una cuestión más problemática y, desafortunadamente, más habitual es el uso posible de tratamientos farmacológicos en pacientes con antecedentes de cáncer. DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Sí. Exactamente. DR. CUSH: No creo que sepamos qué hacer al respecto, así que deberíamos empezar por lo que sí sabemos sobre el cáncer y los riesgos que acarrea. Quizá podrías darnos una breve explicación. DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Bien. Si resumimos el riesgo de contraer cáncer y la artritis reumatoidea como sabemos a partir de los diversos registros y estudios que realizamos, hay un riesgo menor de comenzar con cáncer de mama y cáncer de colon, y un riesgo mayor de contraer cáncer de pulmón, linfoma y cáncer de piel, tanto melanoma como no melanoma. Si analizamos los agentes anti-tnf, que son los que mayormente se estudian, sabemos que podría haber un aumento en el riesgo de contraer linfoma y cáncer de piel melanoma y no melanoma, y ello va más allá de los riesgos que ya están ahí por sólo tener artritis reumatoidea. La mayoría de los estudios publicados describen los riesgos relativos, que son los más conocidos para las personas. Sin embargo, hay que tener en cuenta que puede haber un riesgo absoluto muy pequeño. Por ejemplo, si hablamos sobre el linfoma, sabemos que en la población general, el riesgo podría ser

14 de 1 en 1000 en un año. Si examináramos a un paciente de 5000 con artritis reumatoidea, el riesgo relativo se duplica pero aún serían 2 de Con un agente anti-tnf, podría ser de 3 en Ese es el nuevo riesgo. Para alguien que ya tuvo cáncer, no lo sabemos, pero podemos suponer que aun si hubiese un mayor riesgo de recidiva, el paciente podrá tolerar la magnitud de esta última. Pero, en realidad, no lo sabemos. Lo que sí sabemos es que con algunos tipos de cáncer, sobre todo el melanoma, hubo casos clínicos de recidiva de pacientes que recibieron agentes anti-tnf. Esto se manifestó en tres o cuatro casos y también en el registro británico, en los que varios pacientes con antecedentes de un cierto tumor maligno que tuvieron una recidiva o que presentaron nuevos tumores malignos desarrollaron melanoma. Por eso, tendría mucho cuidado al administrar un agente anti-tnf a un paciente con antecedentes de melanoma. DR. CUSH: Este debate sobre los distintos tipos de cáncer de piel parece bastante nuevo en los últimos años. Ello se debe, en parte, a que los primeros análisis sobre el riesgo de contraer cáncer se centraron en comparaciones en ensayos clínicos entre pacientes tratados con fármacos y pacientes que no fueron tratados con placebo, sino aquellos del mundo real de la base de datos del SEER. La base de datos del SEER no contenía datos sobre cáncer de piel, por lo que ni siquiera lo mencionaba. Ahora, a partir de nuestra experiencia práctica con los registros que comparan distintas poblaciones, sabemos que existe riesgo de desarrollar este cáncer de piel y el cáncer melanoma y no melanoma. Además, creo que es algo nuevo para los reumatólogos. El verdadero desafío, y cuando necesitan que los orienten, es qué deberían hacer al respecto. Es indispensable que visiten a su médico de cabecera? Deben realizar análisis de piel o recomendar a sus pacientes que se cuiden la piel con algún tipo de opinión subjetiva y cualquier lesión sospechosa que les llame la atención? O deben derivar a todos los pacientes al dermatólogo?

15 DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Bueno, se recomienda que las personas con cáncer de piel se realicen controles anuales, por lo que eso tiene sentido por completo. DR. CUSH: Claro. DRA. SUAREZ-ALMAZOR: En el caso de pacientes sin antecedentes de cáncer, no necesariamente aumentaría su plan de mantenimiento ya que, por lo que sabemos, podría duplicar el riesgo. Ahora bien, si tienes antecedentes de cáncer de piel en mi opinión, el cáncer melanoma y no melanoma son muy distintos entre sí probablemente no te recetaría un inhibidor de TNF debido a la escasez de casos clínicos y datos sobre cáncer de piel disponibles. En cuanto a un cáncer no melanoma, si bien el riesgo es mayor, es muy distinto porque no suele ser una enfermedad fatal. Se puede curar aun si el paciente desarrolla un carcinoma basocelular. Si se lo detecta a tiempo, puede ser muy fácil de tratar. Por eso, creo que varía en función del tipo de cáncer que padezca el paciente. Sin embargo, para estos pacientes, un simple control anual es aceptable. DR. CUSH: El melanoma del que estamos hablando, es el maligno o el que se encuentra in situ? Nunca supe si hay una distinción entre estos dos tipos de melanoma. DRA. SUAREZ-ALMAZOR: No hay información al respecto, pero podemos decir que el melanoma maligno es, desde luego, el que DR. CUSH: Sí, porque el melanoma in situ debe tener un diagnóstico muy benigno, basado en la magnitud de la lesión y otros factores. Me gustaría detener un momento la charla y leerles las instrucciones de uso de un inhibidor de TNF. Es para recordarles que información encontraríamos allí. En primer lugar, la cuestión del tumor maligno tiene una advertencia de riesgo para los cinco inhibidores de TNF disponibles. Todos contienen más o menos la misma

16 información. En pocas palabras, leeremos que el riesgo y los beneficios de un bloqueador de TNF en pacientes con afecciones como artritis reumatoidea deben considerarse en pacientes con un tumor maligno nuevo o conocido y en pacientes que pudiesen llegar a desarrollar un tumor maligno. Es una especie de análisis de riesgo/beneficio. Luego encontramos datos acerca de este fármaco específico en cuanto al desarrollo de linfomas o su relación con los linfomas no Hodgkin, a lo que se suman algunas experiencias a partir de otros fármacos y otras afecciones. En todos los casos, la información es básicamente la misma y se dice que no hay aumentos generales de tumores sólidos, excepto el Estudio de granulomatosis de Wegener, mediante el cual se demostró que los pacientes tratados con ciclofosfamida y un inhibidor de TNF presentaron un gran porcentaje de tumores sólidos. Y estos no están en la sección de advertencias o precauciones. Están en su propia sección a modo informativo, lo cual es difícil para el médico porque no hay ninguna advertencia concreta del tipo No haga esto! Por otro lado, está allí, es cáncer y asusta. Según tu entender, te sorprenden estas instrucciones? DRA. SUAREZ-ALMAZOR: No. No. Creo que de nuevo volvemos al análisis meticuloso de riesgos y beneficios que varían según el paciente. El caso que tengo aquí es el de una mujer con buenas probabilidades de curarse. Pero también hay pacientes que padecen un cáncer muy avanzado y no harán quimioterapia. Esos pacientes quizá se sientan desdichados por la artritis reumatoidea. Si padeces una enfermedad metastásica y recibes anti-tnf, no sabemos qué pasará con la enfermedad, pero tú sabes que es probable que mueras de cáncer. Quizá tengas una expectativa de vida de seis a ocho meses, y creo que eres tú quien debe decidir si quieres vivir con la duda de si un producto farmacológico puede reducir tu expectativa de vida. Por otro lado, si sólo te quedan de seis a ocho meses de vida, quizá quieras mejorar tu calidad de vida restante.

17 De nuevo, no es una cuestión de instrucciones o recomendaciones claras. Cada caso debe ser estudiado detenidamente por el oncólogo, el reumatólogo y, por supuesto, el paciente. DR. CUSH: Hay algunos estudios en el mundo del cáncer. No tienen nada que ver con la artritis reumatoidea ni cualquier enfermedad inflamatoria para la que se administró un inhibidor de TNF como terapia accesoria al cáncer, como régimen de quimioterapia o como método para mejorar la calidad de vida del paciente que hace quimioterapia. Aprendimos algo de esos estudios? DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Bueno, algo muy interesante, sobre todo para este tema del cáncer de mama, es que se realizó un ensayo abierto con pacientes con cáncer de mama metastásico, tratados con etanercept. Fue muy bien tolerado, pero no pareció tener efecto alguno en la cura de la enfermedad. Con el tiempo, los pacientes murieron a raíz de la enfermedad, pero etanercept fue muy bien tolerado y la enfermedad de estos pacientes estaba bastante avanzada. También se empleó en algunos casos de enfermedad ósea metastásica, y se observaron mejoras en el dolor. DR. CUSH: Claro. Ese es otro aspecto interesante, no? Si se tiene en cuenta que se trata de drogas usadas con mucha frecuencia (más de de personas han tomado inhibidores de TNF en todo el mundo), aún no hay experiencia con productos farmacológicos con bloqueos de células B o bloqueos de células T, pero si la hay con inhibidores de TNF, que se usan de manera generalizada y no sólo en la artritis reumatoidea, sino también en otras enfermedades. Y aún quedan muchas dudas sobre riesgos en esta cuestión. Consideras que es suficiente con los números y los años de experiencia y la falta de indicadores negativos (o la señal positiva de asociación negativa)? O hace falta un mejor estudio que nos oriente? En ese caso, qué estudio debería hacerse para ayudar a los médicos a decidir si deben recetar estas drogas a personas con tumores malignos?

18 DRA. SUAREZ-ALMAZOR: La falta de pruebas no constituye, necesariamente, ineficacia. Pero, como bien dices, si una droga se utiliza muchos años y no hay señales, existe una prueba indirecta de que podría ser segura. Creo que lo que sucedió con todos estos productos es que al principio, obviamente, los médicos no sabían si sería conveniente recetarlos a los pacientes con antecedentes de cáncer por la manera en que modulan el sistema inmunitario, entonces no había pruebas. Pero, como aparecieron pruebas nuevas relacionadas con casos nuevos de cáncer y se demostró que las drogas eran seguras, se han comenzado a utilizar estos productos en pacientes con antecedentes de cáncer. Y estamos empezando a ver información al respecto. Sin duda, se trata de un tema que nunca servirá para un ensayo clínico aleatorio, pero creo que los registros de varios países están comenzando a recopilar información. Y creo que en los próximos tres a cinco años tendremos suficiente información de calidad para explicar a nuestros pacientes cuál podría ser el riesgo. DR. CUSH: Tienes mucha experiencia en lo que se refiere a resultados y mediciones, y sabes que los estudios basados en la población no resultan eficaces con cientos de pacientes o con mil pacientes, porque se requieren miles y miles de personas para comprobar una cuestión de seguridad. También sabes que jamás se realizará un estudio de esa índole. Consideras que es prudente y razonable confiar en la información de bases de datos? Tenemos cinco bases de datos principales y diferentes con los cohortes de Medicare y los cohortes de asistencia gestionada. Consideras que es prudente basarse en esos estudios de observación? DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Sí, totalmente. Me parece que es importante obtener datos de esa fuente porque nunca existirá información experimental para las cuestiones que estamos afrontando. Necesitaríamos ensayos clínicos de miles y miles de pacientes, y al saber que un producto es eficaz, no hacemos pruebas de seguridad por muy pocos efectos secundarios. Para

19 este caso en particular, que se trata de cáncer, la buena noticia es que esta enfermedad se encuentra bien diagnosticada, de manera que el desenlace nos permitirá establecer si la paciente tuvo o no una recidiva. Las bases de datos como la del SEER, que se encuentra disponible hace años, son altamente confiables. Por eso, creo que para esta pregunta en especial, si el desenlace es cáncer, las bases de datos de recidiva alcanzarán para responderla. DR. CUSH: Bien. Muchas gracias. Este es un tema importante. Hemos analizado un caso significativo con cuestiones difíciles de resolver. Espero que este caso sirva para demostrar que un enfoque inteligente y conservador puede generar un muy buen desenlace para esta persona. Y también espero que este mensaje llegue a otros pacientes. Gracias por mirarnos, y esperamos que lo hayan disfrutado. DRA. SUAREZ-ALMAZOR: Gracias.