TRATAMIE TO DEL CÁ CER DE PROSTATA CO ACETATO DE ABIRATERO A

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1 TRATAMIE TO DEL CÁ CER DE PROSTATA CO ACETATO DE ABIRATERO A Reunión de consenso Murcia, 19 de abril de 2013

2 El día 19 de abril de 2013 se celebró una Reunión de Trabajo, en el Hotel NH- Amistad de Murcia, en la que participaron los Urólogos que a continuación se especifican, Dr. Bernardino Miñana López. Jefe del Servicio de Urología del H.G.U. Morales Meseguer de Murcia Dr Pablo Guzmán Martínez-Vals. Jefe del Servicio de Urología del H.G.U. Los Arcos del Mar Menor San Javier. Dr Juan Moreno Aviles. Jefe del Servicio de Urología del H.G.U. Santa Lucía Cartagena Dr Gerardo Server Pastor. Presidente de la Asociación Murciana de Urología. Miembro del Servicio de Urología del H.C.U.Virgen de la Arrixaca - Murcia. Dr Pedro A. López González. Secretario de la Asociación Murciana de Urología. Miembro del Servicio de Urología del H.C.U.Virgen de la Arrixaca Murcia. La finalidad de esta reunión fue la de diseñar un documento de consenso, sobre los criterios clínicos, respaldados por la Evidencia Científica, sobre El uso de acetato de abiraterona en el tratamiento del cáncer de próstata. Todo ello al amparo de la Asociación Murciana de Urología, haciendo realidad uno de sus fines recogidos en sus Estatutos (Título II- Fines. Art.2º): Los fines de esta Asociación son exclusivamente científicos y comprenden los siguientes apartados: 2. -Contribuir como órgano asesor, en base a su experiencia y conocimiento de la realidad urológica de la Comunidad Murciana, a la planificación y organización de la actividad asistencial hospitalaria y extrahospitalaria de la misma. 3. -Fomentar y apoyar todas las manifestaciones científicas relacionadas con la Urología. Los criterios que queremos sean consensuados por los representantes de la mayoría de los Hospitales de Murcia van dirigidos exclusivamente a mejorar la calidad de vida de los pacientes afectos por este cáncer de alta prevalencia. Para ello analizamos el papel que debe tener el urólogo en el empleo de esta nueva molécula y el lugar de este fármaco en la escalera terapéutica. 2

3 CO TE IDO 1. Introducción sobre el Cáncer de Próstata Resistente a la Castración (CPRC) 1.1 Definición de CPRC Evaluación y seguimiento de los pacientes con CPRC Recomendaciones en el seguimiento de pacientes con CPRC Progresión 2. Uso de Acetato de Abiraterona Criterios de indicación de abiraterona prequimioterapia 2.2 Uso de Acetato de Abiraterona Manejo de efectos secundarios y seguimiento Hipertensión, hipopotasemia, retención de líquidos Hepatotoxicidad e insuficiencia hepática Retirada de corticosteroides y respuesta a situaciones de estrés Densidad ósea Uso previo de Ketoconazol Hiperglucemia Uso con quimioterapia Intolerancia a los excipientes Interacciones medicamentosas Efecto teratogénico 3. Bibliografía 4. Apéndices Apéndice I. Cuestionario breve de dolor. Validación española Apéndice II. Cuantificación analgésica 4.3 Apéndice III. Escalas de ECOG y Karnofsky 3

4 1. Introducción sobre el Cáncer de Próstata Resistente a la Castración (CPRC) 1.1 Definición de CPRC Se define como Cáncer de Próstata Resistente a Castración o CPRC la progresión bioquímica (PSA) y/o clínica en un paciente adecuadamente castrado. Por tanto, la definición de CPCR incluye dos condiciones imprescindibles: una adecuada castración y una progresión. En las Guías Clínicas de la Asociación Europea de Urología, se define el CPRC según los siguientes criterios 1 : Concentración sérica de testosterona de castración (testosterona < 50 ng/dl o < 1,7 nmol/l) Tres aumentos consecutivos del PSA, con una semana de diferencia, que dan lugar a dos incrementos del 50 % con respecto al nadir, con un PSA > 2 ng/ml Retirada de antiandrogenos durante al menos 4 semanas* Progresión del PSA, a pesar de manipulaciones hormonales consecutivas *Ha de haberse aplicado una retirada de antiandrógenos o una manipulación hormonal secundaria para cumplir los criterios de CaPRC. Progresión de las lesiones óseas: progresión o aparición de dos o más lesiones en la gammagrafía ósea o lesiones de tejidos blandos según los criterios RECIST (Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos) y con ganglios 2 cm de diámetro. 4

5 1.2 -Evaluación y seguimiento de los pacientes con CPRC El CPRC se presenta, habitualmente como una fase tardía de la enfermedad, tras el fracaso de una terapia de deprivación androgénica (TDA). Los pacientes con CPRC metastásico son aquellos en los que se ha objetivado la presencia de enfermedad a distancia. El 10-20% de los pacientes diagnosticados de novo presentan enfermedad metastásica desde el diagnóstico. Las metástasis de pacientes con CPRC pueden tener tres patrones definidos con pronóstico y manejo significativamente diferente: Afectación ganglionar exclusiva. Afectación ósea, con o sin afectación ganglionar simultánea. Afectación visceral, independientemente de cualquiera de las anteriores. La afectación ósea se observa en más del 80% de los pacientes con CP Metastásico 2. Hasta la irrupción en el arsenal terapéutico de una quimioterapia efectiva basada en taxanos y de los bifosfonatos para reducir el riesgo de aparición de eventos óseos, las posibilidades terapéuticas se reducían a mantener la castración, aplicar maniobras hormonales secundarias y asociar cuidados paliativos adaptados a cada paciente. El escenario actual, con el desarrollo de nuevas dianas terapéuticas, nos obliga a un diagnóstico lo más precoz y preciso posible ya que se dispone de tratamientos eficaces capaces de modificar su historia natural, con una mejora de la supervivencia y calidad de vida de los pacientes con CPRC. En este sentido, y dado que el cáncer de próstata afecta principalmente al hueso, las pruebas diagnósticas a solicitar deben tener en cuenta la detección de metástasis óseas y evaluar su progresión. En algunos casos resulta evidente ya que se diagnostican con enfermedad metastásica al inicio, antes de progresar a CPRC. Más compleja resulta la situación en pacientes resistentes a la castración con enfermedad M0. La evaluación para objetivar la presencia de metástasis debería hacerse en todos aquellos pacientes con tumores de alto riesgo (Gleason > 7), PSA elevado y cinética de PSA sugerente, bien por una alta velocidad (VPSA) o por bajo tiempo de duplicación (TDPSA). Es conocido que pacientes con CPRC-M0, que presentan PSA>8 ng/ml o con Tiempo de Duplicación de PSA <10 meses, tienen un alto riesgo de metástasis óseas, recomendándose estudio de imagen (gammagrafía ósea/tac) cada 3 meses, según criterios de PCWG2. 2 5

6 Debe incluir una radiografía de tórax (con una TAC torácica ante la presencia de imágenes dudosas), una TAC o RM abdómino-pélvica y una Gammagrafía ósea Recomendaciones en el seguimiento pacientes CPRC Metastásico. Dadas las características específicas del cáncer de próstata y la disponibilidad de nuevos tratamientos eficaces, el seguimiento tiene como objetivo evaluar la respuesta clínicoradiológica de la enfermedad a los tratamientos aplicados, cuyo fin último no es otro que la supervivencia del paciente (supervivencia global y supervivencia libre de progresión) y la mejora de su calidad de vida. De esta forma debe hacerse un especial énfasis en el control de la progresión de PSA, progresión ósea, existencia de dolor y el estado general del paciente. El seguimiento de estos pacientes debe estar integrado desde una perspectiva multidisciplinar 4. La eficiencia debe manifestarse no sólo en la aplicación de las pruebas estrictamente necesarias sino también en evitar la duplicación de visitas a especialidades distintas. En la práctica clínica habitual la periodicidad de las revisiones las determina el estado clínico y las peculiaridades del tratamiento aplicado. En las revisiones se trata de controlar los síntomas para mejorar la calidad de vida, identificar efectos adversos relacionados con el tratamiento y detectar precozmente la progresión, que constata la ausencia de respuesta al tratamiento para optar por otras alternativas terapéuticas. Por tanto, no puede haber recomendaciones generales sino que debe adaptarse a cada situación particular dada la heterogeneidad clínica y los diferentes perfiles de seguridad de los tratamientos disponibles 1. Para la optimización del seguimiento deben tenerse en cuenta 3 puntos fundamentales: 1.- Signos y síntomas clínicos Anamnesis y exploración física. Debe registrar todos los cambios de síntomas que hayan surgido desde la última revisión, incluyendo la determinación de signos como la TA, peso, presencia de edemas o cualquier otros que ponga de manifiesto la aparición de efectos secundarios característicos del fármaco utilizado. Deberían utilizarse cuestionarios específicos para evaluar la presencia y características del dolor ya que debe considerarse un criterio independiente de progresión, es decir, un incremento de dolor atribuido al tumor de 3 puntos es signo de progresión, independientemente de los hallazgos radiológicos. Además es conocida su influencia pronóstica. Por tanto, no sólo la constatación, sino también cuantificación del dolor resulta aconsejable en la práctica habitual. Los cuestionarios en la práctica clínica habitual tienen que estar validados y ser simples. El BPI (Brief Pain Inventory) o Cuestionario Breve del Dolor es un cuestionario autoadministrado, internacionalmente aceptado, que cumple ese requisito y ha sido validado en nuestro país 5 (Anexo I). En los pacientes que no son capaces de responder este cuestionario de forma fiable, puede utilizarse la Escala Visual Analógica (EVA). 6

7 Otra forma interesante de evaluar el dolor del paciente y su repercusión es la cuantificación de los analgésicos que precisa, teniendo en cuenta los diferentes escalones en el tratamiento del dolor. (Anexo II). Otro dato fundamental a tener en cuenta es el estado general de salud/actividad del paciente, pudiendo utilizar la escala ECOG o Índice de Karnofsky. (Anexo III). 2.- Biomarcadores. Cada revisión deberá incluir una analítica completa con bioquímica y hemograma. Es obligatoria la determinación de testosterona, LDH, calcio, perfil renal con electrolitos, perfil hepático y marcadores óseos como la fosfatasa alcalina. Servirá para evaluar la respuesta terapéutica, desarrollo de posibles efectos adversos de los tratamientos específicos así como un deterioro de la función renal por la aparición de uropatía obstructiva que sugiera la posible necesidad de derivación urinaria. Mención aparte merece el control de PSA y su cinética, como marcador pronóstico y de progresión. 3.- Pruebas de Imagen. Éstas deben ir destinadas a objetivar la progresión con la menor carga de exploraciones posibles y, por tanto, deben adaptarse a los patrones concretos de enfermedad metastásica. La aparición de dolor en nuevas localizaciones, síntomas neurológicos, o alteraciones bioquímicas orientarán, en cada visita, la necesidad de solicitar exploraciones concretas. Las lesiones de partes blandas deben valorarse según criterios RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) mediante TAC o RM (obligada si el paciente presenta signos o síntomas neurológicos de reciente inicio). La gammagrafía es la prueba más utilizada para valorar la afectación ósea. Se encuentra en desarrollo un sistema de cuantificación de las lesiones que no tenga solo en cuenta el número de estas sino también el área e intensidad. Para la valoración del esqueleto axial es muy útil la RMN, que permite medir el tamaño de la lesión y la respuesta al tratamiento. En cuanto a la periodicidad en su realización, no está establecido. En pacientes asintomáticos u oligosintomáticos con PSA sin criterios de progresión, parece razonable su realización cada 6 meses. Ante la presencia de síntomas de nueva aparición o progresión de PSA sería recomendable adelantarlas para determinar la progresión radiológica. El tratamiento y seguimiento el paciente con CPRC metastásico debe ser multidisciplinar. El esquema de seguimiento debe ser individualizado según situación clínica y respuesta. La revisiones deben incluir analítica completa con bioquímica y hemograma, PSA, LDH, calcio, perfil renal, electrolitos, fosfatasa alcalina, perfil hepático. La presencia de signos o síntomas compatibles con progresión ósea, obstrucción de vía urinaria, desarrollo de metástasis viscerales, debe ser confirmada mediante pruebas radiológicas 7

8 1.4 Progresión La progresión de la enfermedad es un hecho que acontece obligatoriamente en el seguimiento de los pacientes con CPRC y es condición previa a su fallecimiento por el cáncer. Dada la disponibilidad de diferentes tratamientos eficaces, capaces de incrementar la supervivencia, tanto global como supervivencia libre de progresión, la identificación de ésta cobra especial importancia para introducir las pertinentes modificaciones terapéuticas. La secuencia idónea de las diferentes alternativas terapéuticas, aún está hoy día, por definir. Definición de progresión. El Prostate Cancer Working Group (2007, PCWG2) estableció como criterios de progresión: 8

9 La aparición del primero de estos criterios, clínicos, bioquímicos o morfológicos definiría la progresión. Hay que tener en cuenta que fueron propuestos en un periodo en el que no se disponía de los tratamientos actuales. Por ello, deberían adaptarse a los perfiles de pacientes tratados con las nuevas terapias. A modo de ejemplo, es necesario incorporar información sobre fenómenos que pueden ser malinterpretados como progresión, como puede ser el caso de elevaciones de PSA precoces atribuidas a la lisis celular en pacientes con importante carga tumoral o al fenómeno flare en el caso de lesiones óseas en estudio de gammagrafía. Como se deduce de las recomendaciones, el tiempo mínimo de tratamiento antes de constatar una progresión debería ser de 12 semanas. El tiempo mínimo de tratamiento antes de constatar progresión será de 12 semanas Son criterios de progresión: Aumento del dolor según el cuestionario BPI (>3 puntos) o aparición de sintomatología relacionada (por ejemplo, neurológica). Progresión de lesiones de partes blandas Progresión ósea: desarrollo de dos o más nuevas lesiones en gammagrafía. 9

10 2. USO DE ACETATO DE ABIRATERO A La abiraterona es un tratamiento de mecanismo de acción hormonal, que actúa bloqueando el complejo 17 del citocromo p450 (CYP17), inhibiendo la producción de andrógenos a todos los niveles: Testículo, glándula suprarrenal e intratumoral. La utilización de abiraterona fue estudiada en (EC fase III: COU-AA-301) Ensayo Clínico fase III, multinacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para estudiar los beneficios clínicos de abiraterona junto a prednisona, en pacientes con cáncer de prostata metastásico que han progresado tras uno o varios regímenes de quimioterapia. Los resultados publicados en Lancet -2010, reflejaron un aumento de la supervivencia global del 25% (HR:0 8) como objetivo primario. También se cumplieron los objetivos secundarios, con una mejora significativa a nivel de tiempo de progresión de PSA, supervivencia libre de progresión radiológica y respuesta de psa. Todo esto con un excelente perfil de seguridad (efectos adversos severos similar al brazo placebo), destacando los síntomas relacionados con el aumento de mineral-corticoides (edemas, retención de líquidos, hipertensión arterial, hipopotasemia), que quedan reducidos con el uso concomitante de prednisona 6. El uso de este fármaco en situación de progresión tras quimioterapia (Docetaxel) fue aprobado por la FDA el En las Guidelines on Prostate Cancer (AEU-2012) viene recogida la utilización de Acetato de Abiraterona y Cabazitaxel en pacientes con fracaso tras Docetaxel, como primera opción terapéutica. (grado de recomendación A). En el EC fase III: COU-AA-302, se estudió la utilización de Abiraterona en Ensayo fase III, multinacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para estudiar los beneficios clínicos de abiraterona junto a prednisona, en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, metastásicos, quimio-naïve, asintomáticos o levemente sintomáticos. Los resultados publicados de este ensayo en The New England Journal of Medicine (2013) reflejaron un impacto significativo en la supervivencia libre de progresión radiológica, y una tendencia importante aunque no significativa a mejorar la supervivencia global (objetivos primarios). También se demostró impacto significativo en los objetivos secundarios que eran: tiempo hasta el uso de opiáceos, tiempo hasta el inicio de quimioterapia, tiempo hasta el deterioro del ECOG, tiempo de progresión de PSA 7. Dados los datos obtenidos en un primer análisis interino, en febrero de 2012 se promovió la apertura del ciego y ofrecer a los pacientes del brazo placebo el uso de acetato de abiraterona(aa). El día fue aprobado por la FDA el uso de Acetato de Abiraterona en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, metastásicos, quimio-naïve, asintomáticos o levemente sintomáticos. La EMEA aprobó su uso en el mismo supuesto el El uso de Acetato de Abiraterona, como tratamiento de segunda línea, antes del uso de quimioterapia, esta validado por las Guidelines on Prostate Cancer-2013 (grado de recomendación A). 10

11 2.1 CRITERIOS DE I DICACIÓ DE ABIRATERO A PREQUIMIOTERAPIA El Acetato de Abiraterona, con prednisona o prednisolona, está indicado para: El tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, en hombres adultos que sean asintomáticos o levemente sintomáticos, tras el fracaso del tratamiento de deprivación de andrógenos, en los cuales la quimioterapia no está aún clínicamente indicada (ficha técnica-versión dic- 2012). INDICACIONES DE ACETATO DE ABIRATERONA Paciente con Cáncer de Próstata Resistente a la Castración metastásico (CPRCm), sin indicación en ese momento para recibir quimioterapia. (xej. Insuficiencia Renal que contraindica QT). Metástasis óseas y/o ganglionares. No metástasis viscerales. Adecuado Estado General del paciente. (ECOG 0-1) Asintomáticos o levemente sintomáticos 2.2 Uso de Acetato de Abiraterona El tratamiento con abiraterona se realizará a una dosis de 1000 mg (4 comprimidos) al día (salvo toxicidad, ver más adelante), asociada a prednisona 10 mg/d Debe administrarse sin relación con la ingesta, ya que aumenta su absorción. Evitar la ingesta de alimentos dos horas antes de la toma de abiraterona y una hora después Durante el tratamiento se mantendrá la hormonoterapia convencional. El inicio del tratamiento se establecerá tras comprobar progresión después de realizar maniobras convencionales de manipulación hormonal (manejo de antiandrógenos) El tratamiento tendrá una duración mínima de 12 semanas y se mantendrá hasta evidencia de nueva progresión o toxicidad que recomiende su retirada (ver más adelante) 11

12 2.3 MA EJO DE EFECTOS SECU DARIOS Y SEGUIMIE TO Hipertensión, hipopotasemia, retención de líquidos El uso de abiraterona puede causar retención hídrica, hipopotasemia e hipertensión. La asociación de corticoides disminuye la intensidad de estos efectos secundarios. Todas las situaciones clínicas que puedan empeorar su situación basal con estas reacciones adversas, como la toma de digitálicos, la insuficiencia cardíaca, angor inestable, isquemia cardíaca no controlada o insuficiencia renal grave, obligan a un seguimiento estrecho, aunque no contraindican el tratamiento con abiraterona. Los efectos en grupos de pacientes con HTA no controlada, isquemia cardíaca, trombosis arterial reciente (6 meses), insuficiencia cardíaca con fracción de eyección <50%, arritmias cardíacas en tratamiento, no son bien conocidos; ya que se excluyeron en los ensayos en fase III que se han realizado con abiraterona. Recomendaciones En pacientes con HTA, insuficiencia cardíaca, cardiopatía isquémica. Realizar evaluación de la función cardíaca. Controlar las situaciones basales antes de iniciar el tratamiento. Realizar seguimiento de: presión arterial, kaliemia, signos clínicos de retención hídrica e insuficiencia cardíaca. Cada dos semanas los 3 primeros meses. Posteriormente 1/mes Mantener niveles de K por encima de 4 mm Ante el desarrollo de complicaciones cardíacas o agravamiento de la situación basal se debe suspender el tratamiento hasta corregir la situación. Hepatotoxicidad e Insuficiencia hepática El tratamiento con abiraterona puede provocar elevación de las transaminasas en alrededor de un 4% de los pacientes. Este hecho se ha observado en los ensayos clínicos realizados para evaluar el fármaco y se desconoce su causa. Es más frecuente si los valores basales están elevados antes de iniciar el tratamiento. No se debe tratar con abiraterona a pacientes con insuficiencia hepática grave y debe hacerse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada 7,8. Debe descartarse la presencia de hepatotoxicidad cada 15 días durante los dos primeros meses de tratamiento. Se desconoce el efecto, tanto respecto a seguridad como eficacia clínicas, del uso de la abiraterona en pacientes con hepatitis vírica activa o insuficiencia hepática moderada. Recomendaciones Evaluación de transaminasas antes de iniciar el tratamiento Evaluación de transaminasas cada 15/días durante los dos primeros meses y después de forma periódica, en caso de sospecha de hepatotoxicidad se realizará medición inmediata Si elevación de ALT, AST >5 veces valor normal, suspender tratamiento. Después de volver a valores basales reanudar a dosis de 500 mg/día Si elevación de ALT, AST >20 veces valor normal, suspender el tratamiento y no volver a reanudarlo 12

13 Retirada de corticosteroides y respuesta a situaciones de estrés Los corticosteroides mitigan la retención hídrica e hipokaliemia asociadas con la abiraterona, por lo tanto su retirada puede precipitar estos efectos adversos. Recomendaciones Es recomendable monitorizar la función adrenocortical en pacientes en los que se retiren los corticosteroides Situaciones de estrés pueden hacer aconsejable aumentar la dosis de corticoides Densidad ósea El grupo de población diana para el tratamiento con abiraterona son hombres sometidos a un periodo prolongado de deprivación androgénica. Estos pacientes suelen presentar densidad ósea reducida y un mayor riesgo de eventos relacionados con el esqueleto. El fármaco asociado a un corticoide puede intensificar el efecto. Recomendaciones Medida basal de densidad mineral ósea (previa a tratamiento hormonal) Medidas periódicas posteriores (T-score) Suplementos de calcio (1500 mg) y vit D (800 UI) Ejercicio físico, pérdida de peso, evitar alcohol y tabaco Bifosfonatos o Denosumab en pacientes seleccionados con los mismos criterios referidos en guías clínicas. 1 Uso previo de ketoconazol En pacientes previamente tratados con ketoconazol para cáncer de próstata se pueden esperar menores tasas de respuesta. El papel del ketoconazol en pacientes en progresión candidatos a tratamiento con abiraterona es revisable. Hiperglucemia El uso de glucocorticoides puede aumentar la hiperglucemia, por lo que se debe medir con frecuencia la glucemia en pacientes diabéticos. Recomendaciones Control de glucemia Tratamiento médico/dietético de hiperglucemia Uso con quimioterapia No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso concomitante de abiraterona con quimioterapia citotóxica. Intolerancia a los excipientes Evitar su uso en personas con intolerancias severas a la lactosa y galactosa de causa hereditaria, por su contenido de estos azúcares. En pacientes con recomendación de dieta pobre en sodio es necesario tener en cuenta que su aporte es 27,2 mg de Na diario. 13

14 2.4 Interacciones medicamentosas Evitar la ingesta con alimentos, pues aumentan su absorción Potencia el efecto y, por tanto, se debe considerar reducir la dosis de los siguientes fármacos: Dextrometorfano Metoprolol Propranolol Desipramina Venlafaxina Haloperidol Risperidona Propafenona Flecainida Codeína Oxicodona Tramadol Abiraterona interfiere en la metabolización de paclitaxel y replaglinida. Se desconoce el efecto de la asociación de abiraterona con paclitaxel y replaglinida En pacientes en tratamiento con abiraterona se debe evitar el uso o extremar la precaución con los siguientes fármacos: Ketoconazol Itraconazol Claritromicina Atazanavir Nefazodona Saquinavir Telitromicina Ritonavir Indinavir Nelfinavir Voriconazol Voriconazol Fenitoína Carbamazepina Rifampicina Rifabutina Rifapentina Fenobarbital 2.5 Efecto teratogénico La posibilidad de que la abiraterona se elimine en semen aconseja el uso de preservativo si un hombre en tratamiento mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada o que pudiera estarlo. 14

15 3. REFERE CIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. A. Heidenreich, PJ Bastian, J Bellmunt, M Bolla, S Joniau, MD Mason, V Matveev, No Mottet, TH van der Kwast, T wiegel, F Zattoni. Guidelines On Prostate Cancer. European Association of Urology 2012, A. Horwich et al. non-metastatic castration-resistant prostate-cancer? Prostate Cancer: ESMO Consensus Conference Guidelines 2012 Annals of Oncology 00:1-22, Buijs JT, van der Pluijm G. Osteoporotic cancers: from primary tumor to bone. Cancer Lett.2009 Jan; 273(2): Cózar JM, Solsona E, Morote J, miñana B, Maroto JP, González del alba A, Climent MA, Carles J, Alcaraz A, Castellano D. Recomendations on the management of controversies in advanced castrate-resistant prostate cáncer. Actas Urol Esp nov-dec; 36 (10): Badia X, Muriel C, Gracia A, Núñez-Olarte JM, Perulero N, Gálvez R, et al, en nombre del Grupo Vesbpi. Validación española del cuestionario Brief Pain Inventory en pacientes con dolor de causa neoplásica. Med Clin (Barc) 2003;120(2): Fizazi et al. Lancet Oncology Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, Molina A, Logothetis CJ, de Souza P, Fizazi K, Mainwaring P, Piulats JM, Ng S, Carles J, Mulders PF, Basch E, Small EJ, Saad F, Schrijvers D, Van Poppel H, Mukherjee SD, Suttmann H, Gerritsen WR, Flaig TW, George DJ, Yu EY, Efstathiou E, Pantuck A, Winquist E, Higano CS, Taplin ME, Park Y, Kheoh T, Griffin T, Scher HI, Rathkopf DE; COU-AA-302 Investigators. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med Jan 10;368(2): doi: /NEJMoa Epub 2012 Dec 10. Erratum in: N Engl J Med Feb 7;368(6): de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, Fizazi K, North S, Chu L, Chi KN, Jones RJ, Goodman OB Jr, Saad F, Staffurth JN, Mainwaring P, Harland S, Flaig TW, Hutson TE, Cheng T, Patterson H, Hainsworth JD, Ryan CJ, Sternberg CN, Ellard SL, Fléchon A, Saleh M, Scholz M, Efstathiou E, Zivi A, Bianchini D, Loriot Y, Chieffo N, Kheoh T, Haqq CM, Scher HI; COU-AA-301 Investigators. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med May 26;364(21): doi: /NEJMoa

16 A EXO I 16

17 17

18 A EXO II 18

19 A EXO III 19

20 Fdo. Dr. Gómez Gómez, Guillermo Fdo. Dr. Miñana López, Bernardino Jefe del Servicio de Urología. Jefe del Servicio de Urología. H. C. U. Virgen de la Arrixaca - Murcia H.G.U. Morales Meseguer - Murcia Fdo. Dr. Fontana Compiano, Luis Oscar Jefe del Servicio de Urología. H.G.U. Reina Sofía - Murcia Fdo. Dr. Moreno Avilés, Juan Jefe del Servicio de Urología. H.G.U. Santa Lucíal - Cartagena Fdo. Dr. Guzmán Martínez-Valls Pablo Luis Jefe del Servicio de Urología. H.G.U. Los Arcos del Mar Menor Fdo. Dr. La Iglesia Cabrerizo, Ramón José Jefe del Servicio de Urología. H. Rafael Méndez - Lorca Fdo. Dr. Murcia Valcarcel, Ángel Alberto Fdo. Dr. Ojados Castejón, Francisco Jefe del Servicio de Urología. Jefe del Servicio de Urología. H. Comarcal del Noroeste - Caravaca H. Virgen del Castillo - Yecla Fdo. Dr. Asensio Egea, Lucas Fdo. Dr. López González, Pedro Ángel Jefe del Servicio de Urología. Secretario de la Asociación Murciana de H. de la Vega Lorenzo Guirao Cieza Urología Fdo. Dr. Server Pastor, Gerardo Presidente de la Asociación Murciana de Urología Murcia, a 10 de junio de