DIHIDROARTEMISININA/PIPERAQUINA EURARTESIM?

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1 DIHIDROARTEMISININA/PIPERAQUINA EURARTESIM? (Sigma Tau) PALUDISMO La malaria o paludismo es una enfermedad parasitaria potencialmente mortal, producida por protozoos del género Plasmodium (Apicomplexa) y transmitida por mosquitos del género Anopheles. Es la infección parasitaria más importante en el mundo, representa el principal problema de salud pública en los países en vías de desarrollo y es un factor que limita, junto con el sida, las posibilidades de estos países de alcanzar mayores cotas de desarrollo. La malaria está restringida generalmente a áreas tropicales y subtropicales y altitudes menores de m, ya que son las áreas en las que el medio ambiente permite la multiplicación del parásito en el vector. Sin embargo, los movimientos de la población (que pueden introducir el parásito en un medio donde no existía o reintroducirlo donde había sido erradicado) y los cambios climáticos (que puedan hacer viable al parásito en zonas donde antes no lo era) están modificando las áreas de desarrollo. En España, donde los movimientos migratorios y los viajes fueron incrementando el número de casos comunicados a lo largo de estos años, sin embargo se ha observado una disminución de los mismos desde A pesar de esto, la existencia en España de vectores (Anopheles atroparvus y A. labranchiae) puede facilitar que en una situación de falta de control de los casos se pueda reiniciar en nuestro país la transmisión del paludismo. La posibilidad de reintroducción de la malaria en una zona donde previamente se había erradicado se convierte pues en una amenaza real. La malaria está reapareciendo, de hecho, en zonas de las que había sido erradicada y se extiende a nuevas áreas, como Asia central o Europa del Este. En 2006 se produjeron, entre los millones de personas en riesgo, 247 millones de casos de paludismo. Un millón de personas murió a causa del mismo, fundamentalmente niños africanos menores de 5 años. La generalización, a partir de 2006, del uso de mosquiteras tratadas con insecticida y los tratamientos basados en artemisina han supuesto una mejora notoria en el control de la enfermedad. En 2008 las muertes de menores de 5 años en África se habían reducido del 18 al 16%. En 2009 los casos estimados se redujeron a 225 millones. Las manifestaciones clínicas del paludismo dependen tanto de la especie de Plasmodium que lo ocasiona como del estado inmunológico del paciente. La enfermedad presenta en general un periodo de incubación de 10 a 13 días, seguido de un corto periodo prodrómico (2-3 días) con febrícula irregular, malestar general, cefaleas, mialgias y escalofríos, que con frecuencia se diagnostica y trata erróneamente como una gripe. Después de algunos días, la fiebre va apareciendo con regularidad en un determinado momento del día, y se presenta el acceso o crisis palúdica, que se caracteriza por la presencia de escalofríos, fiebre y sudoración. En un primer momento, el paciente siente una sensación de frío intenso que le hace tener escalofríos, adoptar una posición fetal y castañetear los dientes. Este periodo dura pocas horas; en el mismo se produce una aceleración del pulso, cefaleas, náuseas y vómitos. A este periodo le sigue una sensación de calor, y la temperatura asciende a 40º C; el enfermo puede delirar, siente sed y se se observa también un pulso acelerado. Esto puede durar unos 60 minutos aproximadamente. Finalmente, aparece un sudor generalizado y una sensación de alivio y sed; la orina se vuelve amarilla cetrina y el paciente se siente débil, recuperándose al poco tiempo. Todo el acceso puede durar de 8 a 12 horas. Los accesos palúdicos ocurren en tiempos variables (48-72 horas), según las especies. El paludismo por P. falciparum (paludismo falciparum o paludismo maligno) puede ser grave o incluso mortal, y provoca fiebre alta, prolongada e irregular, con intensos dolores de cabeza y vómitos. Las infecciones graves, asociadas a una parasitemia intensa, causan muchas veces hiperpirexia, convulsiones, estupor, colapso, vómitos copiosos y diarrea, anemia hemolítica e ictericia. Entre las complicaciones figuran el paludismo cerebral, la hipoglucemia, el edema pul-

2 monar, la insuficiencia renal aguda y la hemólisis masiva. La infección crónica o repetida provoca a menudo esplenomegalia y anemia progresiva. Las embarazadas son especialmente vulnerables al paludismo, ya que este estado conlleva cierto grado de inmunodepresión fisiológica que aumenta el riesgo de enfermedad, anemia grave y muerte. Por otra parte, el paludismo materno incrementa el riesgo de bajo peso del recién nacido y el parto prematuro. Estas situaciones son especialmente graves en los países en desarrollo, por lo que constituyen una importante causa de mortalidad en lactantes. El paludismo materno incrementa asimismo la tasa de aborto espontáneo y muerte intrauterina. Los protozoos del género Plasmodium se transmiten mediante la picadura de mosquitos infectados del género Anopheles. En el hombre, el paludismo se relaciona fundamentalmente con 4 especies de Plasmodium: P. falciparum, P. vivax, P. ovale y P. malariae. Sin embargo, en el sudeste asiático se han detectado casos de infección por una especie relacionada con los monos (P. knowlesi). P. falciparum causa el paludismo falciparum o malaria terciana maligna, que en individuos no inmunes provoca la muerte si no se instaura rápidamente un tratamiento eficaz. Esta especie es la predominante en África. P. vivax, que es la especie más común (ocasiona el 40% de los casos de paludismo en el mundo), da lugar al paludismo vivax o malaria terciana benigna, que presenta baja mortalidad, incluso en individuos no tratados, pero se caracteriza por recaídas que pueden producirse hasta 2 años después de la infección primaria, debido a la activación de formas latentes hepáticas. Ésta es la especie prevalente en las zonas endémicas en Asia, América Central y del Sur, Oriente Medio y Oceanía, y es rara en África, con la excepción del cuerno de África (Somalia, Yibuti, Eritrea y Etiopía). La frecuencia con la que se presentan las recaídas varía en las distintas áreas endémicas. En el sudeste asiático el 40-60% de los casos sufren recaídas, mientras que en Indonesia se limitan al 30%, y en la India no van más allá del 15-20%. P. ovale provoca un cuadro análogo al de P. vivax (también presenta recaídas), pero de menor duración. Por su parte, P. malariae causa la malaria cuartana, cuyos signos clínicos son similares a los de la malaria terciana benigna, pero con paroxismos febriles cada 72 horas. Estas dos últimas especies se encuentran en todo el mundo (en especial, en el África tropical), pero son las menos prevalentes. El control de la malaria exige un abordaje integral, que debe incluir la prevención (control y evitación de los vectores) y el diagnóstico y tratamiento inmediato con fármacos eficaces de los individuos afectados. El objetivo del tratamiento de la malaria no complicada es curar la infección lo antes posible para evitar la progresión a malaria grave y la morbilidad asociada al fracaso terapéutico. Debe hacerse un seguimiento del paciente para constatar su curación. El objetivo de salud pública es reducir la transmisión a otras personas (reducir los reservorios) y prevenir la aparición y extensión de resistencias a los fármacos antimaláricos. El objetivo en la malaria grave es evitar la muerte del paciente. En el caso específico de la malaria cerebral, es muy importante también prevenir las lesiones neurológicas, y en todos los casos prevenir la recrudescencia del cuadro y evitar efectos adversos. De acuerdo con un reciente documento del Grupo de Estudio sobre Parasitología Clínica, de la Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas (Askling, 2012), el tratamiento de la malaria por Plasmodium falciparum no complicada debe basarse en una terapia oral combinada con artemisinina (TCA) o con la combinación atovacuona/proguanilo. La ventaja de la TCA es que también es eficaz contra el Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae y Plasmodium knowlesi, aunque estas especies pueden ser tratados con cloroquina. En algunos países europeos están comercializadas dos formas de TCA en Europa; artemetero/lumefantrina y dihidroartemisinina/piperaquina, pero no ocurre así en España, donde hasta ahora no estaba disponible ninguna forma de TCA. Por otro lado, el tratamiento de formas hepáticas persistentes en P. vivax y P. ovale con primaquina está indicado tras después de excluir la deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PD). Otras consideraciones a tener en cuenta en la elección del tratamiento son las poblaciones especiales, como los niños y las mujeres embarazadas, el potencial de interacciones farmacológicas y el papel de los alimentos en la absorción de los medicamentos antipalúdicos. Las for-

3 mas complicadas de malaria se tratan con artesunato intravenoso, que disminuye de forma mucho más rápida la concentración de parásitos en comparación con la quinina. ACCIÓN Y MECANISMO Se trata de una combinación de dos fármacos antipalúdicos, dihidroartemisinina y piperaquina, que ha sido autorizada para el tratamiento de la malaria por Plasmodium falciparum no complicada en adultos, niños y lactantes de 6 meses en adelante y que pesen 5 kg o más. Durante la fase del ciclo vital del Plasmodium que transcurre dentro de los eritrocitos humanos, el parásito utiliza la hemoglobina humana como fuente nutricional. La hemoglobina es incorporada a las vacuolas acídicas alimentarias, siendo fraccionada por la acción de enzimas proteolíticos (plasmepsinas) y cisteína proteasas (falcipaínas). Además de los correspondientes aminoácidos procedentes de las cadenas proteínas (alfa y betaglobinas) de la hemoglobina, el grupo hemo es transformado en una sustancia insoluble que recibe el nombre de pigmento de la malaria o hemazoína. Además, proporciona un átomo de hierro ferroso (Fe 2+ ), el cual resulta determinante para activar el puente endoperóxido presente en la dihidroartemisinina, dando lugar a radicales libres, intensamente tóxicos para el parásito debido a la alteración de diversas proteínas esenciales para la supervivencia del Plasmodium, entre ellas las que constituyen sus transportadores de membrana y, en particular, la ATPasa del retículo endoplásmico, el transporte electrónico mitocondrial y la propia función de las mitocondrias. En última instancia, los procesos de respiración y transporte celular son gravemente deteriorados, lo que determina la muerte del Plasmodium. Por su parte, la piperaquina es un análogo de cloroquina, que ha mostrado ser eficaz in vitro en cepas de Plasmodium resistentes a esta última. Parece actuar uniéndose al grupo hemo procedente de la degradación de la hemoglobina del eritrocito, e impidiendo su detoxificación. La pertinencia de la combinación de ambos fármacos está condicionada para reducir el riesgo de la posible aparición de resistencias a cada uno de los fármacos por separado. ASPECTOS MOLECULARES El extracto de ajenjo dulce (Artemisia annua) viene siendo utilizado en la medicina china (en la que recibe el nombre de qinghao) desde hace más de 2000 años, como febrífugo. Incluso, hay referencias de que se empleaba en el siglo XVI como antimalárico. En torno a 1970 se identificó el principal componente activo de dicho extracto, que fue denominado qinghaosu o artemisinina. La artemisinina ha sido origen de algunos derivados, actualmente en uso, como el artesunato y artemetero. Las artemisininas son especialmente activas frente a las formas asexuales de las cuatro especies de Plasmodium que infectan a los seres humanos, provocando una intensa reducción del número de parásitos en sangre. Sin embargo, presentan una semivida de eliminación relativamente breve y ello limita su potencial terapéutico. La dihidroartemisinina es un metabolito del artesunato y del artemetero que no solo mantiene las propiedades sobre Plasmodium sino que, además tiende a acumularse de forma preferente en los eritrocitos infectados. Desde el punto de vista estructural, la dihidroartemisinina contiene un núcleo complejo formado por condensación de un anillo de cromano (benzopirano) completamente saturado, con otro de cicloheptano, en la que destaca la presencia de un puente de endoperóxido, indispensable para su efecto farmacológico. Asimismo, su arquitectura molecular es extremadamente específica, destacando la presencia de 8 centros quirales. En términos químicos, la dihidroartemisinina es el (3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aS) -3,6,9-trimetildecahidro-3,12- epoxi[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromen-10-ol.

4 Por su parte, la piperaquina es un derivado isoquinolínico estrechamente emparentado con la cloroquina y con la peculiaridad de ser una molécula simétrica. Químicamente se trata de la 4,4 - (propano-1,3-diildipiperazina-4,1-diil)bis(7-cloroquinolina). La presencia de dos núcleos isoquinolínicos (como si la molécula estuviera duplicada) en la piperaquina podría facilitar la inhibición de las bombas membranales que extraen a las quinolinas del interior del parásito, uno de los mecanismos característicos de resistencia a la cloroquina y otros antimaláricos de tipo quinolínico. EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y la seguridad clínicas de la combinación dihidroartemisinina/piperaquina han sido adecuadamente contrastadas mediante varios ensayos clínicos directamente comparativos con otros antimaláricos de referencia. Los estudios principales o pivotales son dos amplios ensayos clínicos multicéntricos y multinacionales, aleatorizados y abiertos, que fueron realizados en zonas con paludismo endémico; en concreto, uno se llevó a cabo en el sudeste asiático y otro en África. El primero de estos estudios (DMO ; EPAR, 2011) comparó la combinación dihidroartemisinina/piperaquina (DHA/PQP) con artesunato/mefloquina (AS/MQ) 1 administradas durante tres días consecutivos, en un conjunto de pacientes con edades comprendidas entre los 3 meses 2 y los 65 años, monoinfectados por Plasmodium falciparum y con historial de fiebre (=36,7º C). Los pacientes procedían de India, Laos y Tailandia. Como variable principal de eficacia se estableció la tasa de curaciones, corregida con PCR, definida como la proporción de pacientes con respuesta clínica y parasitológica adecuada al día 63, excluyendo los fracasos debidos a infecciones nuevas por P. falciparum posteriores al tratamiento y las provocadas por otras especies de Plasmodium. Como variable secundaria se determinó la tasa de fracaso precoz, definida como el porcentaje de pacientes que desarrollaron signos o síntomas clínicos graves durante los días 0, 1, 2 o 3 del estudio (la duración del tratamiento), o parasitemia mayor el día 2 que el dia 0, o parasitemia detectable con fiebre el día 3, o una parasitemia el día 3 igual o mayor del 25% de la existente el día 0. Asimismo, se definió como tasa de fracaso tardío el porcentaje de pacientes con signos graves tras el día 3 en presencia de parasitemia, o presencia de parasitemia y fiebre cualquier día desde el 4º al 63º, siempre y cuando no cumpliesen los criterios de fracaso precoz. Los resultados mostraron unas tasas de curación según intención de tratar (ITT), del 87,9% (DHA/PQP) vs. 86,6% (AS/MQ); estas mismas tasas fueron, utilizando el análisis por protocolo (PP) del 98,7% vs. 97,0%. Considerando los grupos de edad, las tasas de curación (ITT) fueron del 100% vs. 83,3% (0,5-2 años), 95,6% vs. 96,5% (2-12 años), 89,5% vs. 87,1% (12-18 años) y 85,9% vs. 84,4% (18-65 años). Las tasas de fracaso precoz (ITT) fueron del 0,52% (DHA/PQP) vs, 0,26% (AS/MQ), mientras que las tasas de fracaso tardío fueron del 13,2% vs. 15,0%. El otro estudio pivotal (DMO ; EPAR, 2011) comparó la combinación DHA/PQP con artemetero/lumefantrina (AM/L) 3 administradas durante tres días consecutivos, en un conjunto de pacientes pediátricos con edades comprendidas entre los 6 meses y los 5 años, monoinfectados por Plasmodium falciparum y con historial de fiebre (=36,7º C). Los pacientes procedían de Burkina Faso, Kenya, Mozambique, Uganda y Zambia. Como en el estudio anterior, la variable principal de eficacia fue la tasa de curaciones, corregida con PCR, aunque determinadas al día 28. Los resultados mostraron unas tasas de curación según intención de tratar (ITT), del 90,4% (DHA/PQP) vs. 90,0% (AM/L) y del 95,7% vs. 95,7%, por protocolo (PP). Considerando los grupos de edad, las tasas de curación (ITT) fueron del 90,7% vs. 92,7% (<1 año), 89,0% vs. 90,9% (1-2 años) y 91,0% vs. 88,9% (>2 años). 1 Administrado en dosis de 4 mg/kg/día de artesunato y 25 mg/kg de mefloquina, en dos dosis, el 2º y el 3º día. 2 Siempre con al menos 5 kg de peso. 3 Administrado en dosis de 20/120 mg x 2 en niños de 5 a <15 kg, 40/120 mg x 3 en niños con 15 a <25 kg y 60/360 mg en niños con >25 kg.

5 Considerando (siempre según ITT) las tasas de curación a diferentes momentos, éstas fueron del 94,6% vs. 97,2% a los 14 días, del 92,7% vs. 94,8% a los 28 días y del 89,7% vs. 93,4% a los 42 días. Por su parte, la proporción de pacientes aparasitémicos (parásitos no detectables en sangre) fue del 36,1% vs. 28,6% el día 1, del 84,0% vs. 84,5% el día 2 y del 97,7% vs. 98,4% el día 3; asimismo, la proporción de pacientes afebriles fue del 89,5% vs. 84,7% el día 1, del 97,5% vs. 97,2% el día 2 y del 97,4% vs. 98,8% el día 3. Otro estudio aleatorizado y abierto (Karema, 2006) para establecer la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de DHA/PQP en niños con malaria por P. falciparum no complicada se llevó a cabo en Rwanda. Un total de 772 niños de meses fueron asignados al azar a uno de los siguientes tratamientos: amodiaquina/sulfadoxina/pirimetamina (AQ/S/P), amodiaquina/artesunato (AQ/AS) o DHA/PQP. Los pacientes fueron seguidos hasta el día 28 después del tratamiento. Los niños tratados con DHA/PQP o con AQ/AS tuvieron una tasa de curación significativamente mayor en comparación con los tratados con AQ/S/P (95,2% y 92,0% vs. a 84,7%, respectivamente). La eliminación de los parásitos fue también significativamente más rápida en los niños tratados con DHA-PQP y AQ /AS en comparación con los tratados con AQ/S/P. La frec uencia de efectos adversos fue significativamente menor en los pacientes tratados con DHA-PQP que en los tratados con combinaciones que contienen amodiaquina. Desde el punto de vista de la seguridad y tolerabilidad del medicamento, la combinación de dihidroartemisinina y piperaquina no parece presentar problemas particulares y su perfil toxicológico, tanto cualitativa como cuantitativamente, es superponible con el de otros agentes antimaláricos isoquinolínicos. En concreto, la incidencia eventos adversos de carácter leve, moderado y grave registrados en los dos estudios clínicos pivotales es del 55,5%, 12,4% y 1,8% con dihidroartemisina/piperaquina (DHA/PQP) y del 57,7%, 12,6% y 2,1% con artesunato/mefloquina (AS/MQ); asimismo, la comparación con amodiaquina/artemetero/ (AQ/AM) arroja los siguientes valores: 50,3%, 25,6% y 3,4% con DHA/PQP y 49,2%, 28,4% y 2,9% con AQ/AM. En cuanto a la incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento, los más comunes fueron (comparándolos con los de AS/MQ): cefalea (18,0% vs. 20,2%), bradicardia sinusal (4,2% vs. 1,3%), astenia (5,0% vs. 7,6%), vómitos (2,5% vs. 6,3%), náusea (2,3% vs. 6,8%) y mareos (1,4% vs. 6,3%). Así pues, como se ve, la mayoría de los eventos adversos relacionados con el tratamiento fueron de carácter leve. Aunque se ha descrito un cierto número de casos de alargamiento del intervalo QT del electrocardiograma, todos ellos fueron asintomáticos. ASPECTOS INNOVADORES La combinación de dihidroartemisinina y piperaquina, dos fármacos antipalúdicos, ha sido autorizada para el tratamiento de la malaria por Plasmodium falciparum no complicada en adultos, niños y lactantes de 6 meses en adelante y que pesen 5 kg o más. La dihidroartemisinina es el principal metabolito activo de la artemisinina y de sus derivados artesunato y artemetero, que conserva la eficacia pero mejora las condiciones farmacocinéticas e incluso facilita la acumulación del fármaco en los eritrocitos parasitados por el Plasmodium, donde provoca la generación de radicales libres, intensamente tóxicos para el parásito ya que sus procesos de respiración y transporte celular son gravemente deteriorados. Por su parte, la piperaquina es un análogo de cloroquina, que actúa uniéndose al grupo hemo procedente de la degradación de la hemoglobina del eritrocito, e impidiendo su detoxificación. La pertinencia de la combinación de ambos fármacos está condicionada para reducir el riesgo de la posible aparición de resistencias a cada uno de los fármacos por separado. El medicamento está bien avalado clínicamente, fundamentalmente con dos amplios estudios totalizando más de pacientes, desde los 3 meses de edad hasta los 65 años. Estos ensayos clínicos han demostrado dihidroartemisinina /piperaquina es muy eficaz en el tratamiento del paludismo por P. falciparum. En concreto, ha demostrado no ser inferior al artesunato/mefloquina en niños y adultos en Asia, y no inferior a artemetero/lumefantrina en niños en África, en términos de tasas de curación. Además, los pacientes tratados con dihidroartemisinina/piperquina fueron significativamente menos propensos que los que recibieron artesunato/mefloquina o artemetero/lumefantrina de experimentar una reinfección.

6 En concreto, las tasas de curación a 28 días fueron del 92,7% vs. 94,8% con artemetero/lumefantrina en población pediátrica, mientras que a 63 días fueron del 87,9% vs. 86,6% con artesunato/mefloquina en población global (incluyendo también a pacientes pediátricos). Las tasas de aparasitemia al 2º día conseguidas fueron del 84% al 2º día y del 98% al 3º, mientras que solo manifestaron fiebre el 3% de los pacientes el 1º día. En definitiva, la formulación de dihidroartemisinina/piperaquina ha demostrado no ser inferior a los comparadores, tenidos como referencia de primera línea en el tratamiento de la malaria falciparum no complicada. Además fue generalmente bien tolerada y se asoció con significativamente menos náuseas, vómitos y mareos de artesunato/mefloquina. Aunque se ha descrito algún caso de prolongación del intervalo QT del electrocardiograma en pacientes que recibieron dihidroartemisinina/piperaquina, actualmente no hay datos clínicos que los asocien con arritmias clínicamente significativas. Según un reciente documento (Askling, 2012) del Grupo de Estudio sobre Parasitología Clínica, de la Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas, el tratamiento de elección de la malaria por Plasmodium falciparum no complicada se basa en una terapia oral combinada con artemisinina (TCA) o con la combinación atovacuona / proguanil. Por ello y aunque los datos clínicos disponibles no permiten asegurar que la tasa de curaciones observada en los pacientes residentes en el sudeste asiático y en África (los dos estudios clínicos pivotales) pueda extrapolarse de forma automática a viajeros provenientes de España o de otros países donde la malaria no es endémica (debido a la diversidad étnica), puede considerarse que la combinación dihidroartemisinina/piperaquina es una incorporación interesante, habida cuenta de que el arsenal antimalárico disponible comercialmente es España es escaso y relativamente anticuado (la combinación proguanilo/atovacuona fue registrada en el año 2000, la hidroxicloroquina data del 2001 y la veterana cloroquina, del 1951). BIBLIOGRAFÍA - Askling HH, Bruneel F, Buchard G, Castelli F, Chiodini PL, Grobusch MP, Lopez-Vélez R, Paul M, Petersen E, Popescu C, Ramharter M, Schlagenhauf P. Management of imported malaria in Europe. Malar J. 2012; 11(1): 328. [Epub ahead of print] - Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Bot PLUS WEB. (visitada el 21 de septiembre de 2012). - Díez González LM, Fernández del Pozo de Salamanca MB. Terapéutica de las parasitosis. En: Terapéutica farmacológica de los trastornos infecciosos y parasitarios sistémicos. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos; Madrid, 2011; pp European Medicines Agency. European Public Assessment Report (EPAR). Eurartesim. EMA/531720/2011; EMEA/H/C/ (visitada el 21 de septiembre de 2012). - Karema C, Fanello CI, van Overmeir C, van Geertruyden JP, van Doren W, Ngamije D, D'Alessandro U. Safety and efficacy of dihydroartemisinin/piperaquine (Artekin) for the treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in Rwandan children. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2006; 100(12): Keating GM. Dihydroartemisinin/Piperaquine: a review of its use in the treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria. Drugs. 2012; 72(7): VALORACIÓN DIHIDROARTEMISINA/PIPERAQUINA EURARTESIM (Sigma Tau) Grupo Terapéutico (ATC): P01BF. ANTIPARASITARIOS, INSECTICIDAS Y REPELENTES. Antiprotozoarios. Antipalúdicos: combinaciones de artemisina y derivados. Indicaciones autorizadas: Tratamiento de la malaria por Plasmodium falciparum no complicada en adultos, niños y lactantes de 6 meses en adelante y que pesen 5 kg o más. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.?? Novedad clínica: Mejora la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar: Reducción del riesgo? de emergencia de cepas microbianas resistentes. Novedad molecular: Incorpora variaciones significativas en la estructura molecular y/o en el mecanismo de acción: Mecanismo de acción innovador frente al de los tratamientos previamente disponibles para la? misma o similar indicación terapéutica. FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Medicamento Laboratorio 4 Año 4 Comercializador actual

7 Cloroquina Resochim Kern 1951 Pirimetamina Daraprim Duncan 1953 Proguanilo/Atovacuona Malarone GlaxoSmithKline 2000 Hidroxicloroquina Dolquine Rubio 2001 COSTE ANUAL DIRECTO DEL MEDICAMENTO Fármaco Dosificación Coste total ( ) Dihidroartemisina/Piperquina 4 x 320/40 mg/24 h, tres días 59,99 Proguanilo/Atovacuona 4 x 100/250 mg/24 h, tres días 44,10